Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass Margareth Castro Ozelo IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP Hemofilia • Tratamento de reposição da hemofilia: – fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX) – recombinantes (rFVIII, rFIX) • ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores • ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves Inibidores: Classificação • Título: – Baixo ≤ 5 UB/mL – Alto > 5 UB/mL • Resposta: – Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da reexposição – Alto respondedor > 5 UB/mL • Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal Inibidores: Tratamento das hemorragias • Agentes de bypass – Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta às altas doses de fator – Eficácia independe do título do inibidor • Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA® • Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven® Agentes de bypass • Similaridade: – Induzem e facilitam a geração de trombina • Diferenças: – CPPa ação via intrínseca e extrínseca – rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através via extrínseca Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10 CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado • FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter) – Produto derivado do plasma humano • Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado – Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X. Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9. Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10. CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado • Mecanismo de ação – CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de coagulação. – Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores. • Posologia – 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9. rFVIIa Fator VII ativado recombinante • NovoSeven® (Novo Nordisk) – – – – – Produto recombinante Agente ativo definido Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX Pode ser usado para inibidores ao FIX Eficácia: • • independente do título antes e após cirurgias Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10. rFVIIa Fator VII ativado recombinante • Posologia recomendada – Hemofilia com inibidores • 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs – Hemofilia adquirida • 90 μg/kg cada 2-3 hs – Def. FVII • 15-30 μg/kg cada 4-6 hs – Trombastenia de Glanzmann • 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia Terapia de Reposição Pacientes sem inibidor • Cessar sangramento – Sob demanda • Prevenir sangramento – Profilaxia • Primária (evitar dano articular) • Secundária (retarda dano articular) Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4. Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66 Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007 Terapia de Reposição Pacientes com inibidor • Cessar sangramento – Em demanda com agentes de “bypass” – Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa • Prevenir sangramento – Profilaxia Secundária – Controversa • Cura: erradicação – Imunotolerância (ITI) Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73. Publicações: Profilaxia com CPPa • Hilgartner • Siegmund • DiMichele • Ohga 2003 2005 2006 2007 • Lessinger • Valentino • Jimenez-Yuste 2007 2009 2009 Publicações: Profilaxia com rFVIIa • Brackmann • Cooper • Saxon • Young 2000 2001 2001 2005 • Morfini • Konkle • Jimenez-Yuste • Jimenez-Yuste 2007 2007 2008 2009 Pro-FEIBA Study Estudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com hemofilia A com inibidores • Desenho do estudo - Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título. • • • Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica. Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana vs. Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85 IU/Kg ±15% sob demanda • 3 meses de washout entre os dois períodos Leissinger CA et al., ASH 2010 Pro-FEIBA Study • Resultados preliminares • • 34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos - Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9) 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses) Pré-inclusão N=25 Sob demanda (OD) N=26 Profilaxia (Prophy) N=26 P OD vs. Prophy 13.1 12 (1-29) 5.0 4.5 (0-22) <0.0001 10.8 11 (0-29) 4.2 3 (0-18) <0.0001 Total sangramentos por 6 meses Média Mediana (range) 14.1 10 (3-52) Hemartroses por 6 meses Média Mediana (range) 12.6 10 (0-52) Leissinger CA et al., ASH 2010 Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA® Dados pacientes Uso FEIBA® Resultado da Hemostasia Valentino 34 sHA (3-39 anos) Pico inibidor 8-8000 BU Dose média 78.5 U/Kg (range 50-100) 1x/dia ou 1x/semana Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos) 57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartroses Nenhum evento trombótico DiMichele & Négrier † 14 sHA (3-61 anos) Pico inibidor 26-709 BU Dose média 69 U/Kg (range 15-100) 1x/dia ou 1x/semana ou dias alternados Período médio 19.5 meses (0.25-26 m) 53% redução média dos sangramentos (range 10-85) Nenhum evento trombótico ou evento adverso. Referência † Postlicensure surveillance study Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa • Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa • Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa • Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13 Profilaxia com agentes bypass: recomendações • Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar: – – – – – Indicações Produto Dose Intervalo Duração • Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21 Profilaxia com agentes bypass: definições • Profilaxia primária com agente bypass – Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose – Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica • Continuação da Profilaxia – Em substituição da profilaxia com FVIII – Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI • Durante ITI – Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento • Profilaxia com agente bypass de longa duração – Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada. Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21 Profilaxia com agentes bypass: Considerações • Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor. • Indicações: – – – – – Risco à vida Articulação alvo Preparo cirurgias Preservação da condição articular Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração Profilaxia com agentes bypass: Considerações • Necessidade de Estudos Randomizados – Eficácia na redução dos sangramentos articulares – Doses, intervalos e produtos adequados – Custo e segurança Obrigada!