Imunidade a Parasitas
Protozoários e Helmintos
Características Gerais
•
Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como
parasita, são agentes extremamente diferentes entre si em termos
de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e
mecanismos patogênicos.
•
Os parasitas apresentam um ciclo biológico
completamente distintas entre si no mesmo ciclo.
•
A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (ex:
de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).
com
formas
Trypanosoma cruzi
Características Gerais
•
Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de
sua localização.
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços
intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex:
complemento e anticorpos);
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São
atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos
antimicrobianos da célula fagocítica.
•
Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão
tecidual e da doença.
Localização X Imunidade
Imunidade a Protozoários
(Phlebotomus ou Lutzomya)
Anopheles
•
Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium,
Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).
•
Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula
ou em vesículas especializadas.
•
Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros
intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose.
•
Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e
Linfócitos T Citotóxicos.
•
Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase
extracelular.
Algumas infecções parasitárias
importantes
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Protozoários
Imunidade Inata
•
Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento.
•
Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao
patógeno) pelos TLRs (receptore toll-like).
•
Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e
quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos
locais de infecção) e moléculas co-estimuladoras necessárias para
a ativação da resposta imune adaptativa.
Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana
ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não
metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Protozoários
Imunidade Inata
•
Macrófagos ativados produzem reativos intermediários do oxigênio
(ROI) após fagocitose.
•
O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das
infecções parasitárias.
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Protozoários
Imunidade Inata
•
Ativação do complemento – promove a destruição dos
microrganismos, a fagocitose (ligação covalente de C3b) e
estimulam a infamação (C3a e C5a).
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Protozoários
Imunidade Adquirida
RESPOSTA CELULAR
•
Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 ativam macrófagos.
•
Llinfócitos T citotóxicos em células infectadas.
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Protozoários
Imunidade Adquirida
RESPOSTA HUMORAL
•
Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do
complemento e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC),
com cel NK.
- neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de
malária em hepatócitos.
Papel dos anticorpos nas infecções
parasitárias
Resposta Imune ao Toxoplasma gondii
(Denkers & Gazzinelli, 1998)
O2-, H2O2
(Nathan et al, 1983)
IFN-g
NO
NK
IFN-g
(Langermans
et al. 1992)
Th1
IFNg
APC
pTh
CD4+
IL-2
IFN-g
CD8+
pTh
IFN-g
TNF-a
Importância do Interferon Gamma
Macrófagos infectados
com L. Donovani
e tratados com IFN-g
Macrófagos crescem
L. Donovani em meio
sem IFN-g
Evasão Imune por Protozoários
1-
Reclusão
hospedeiro
anatômica
no
•
Ex Plasmodium dentro de
eritrócitos – quando infectados,
não são reconhecidos por
células NK e TC. Também a
forma
intracelular
hepática
apresenta essa opção.
•
Leishmania spp e Trypanosoma
cruzi dentro de macrófagos –
escape para citoplasma evita
digestão
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
•
Ex.
Em
Plasmodium,
diferentes estágios do ciclo
de
vida
do
parasito
expressam
diferentes
antígenos.
•
Variação antigênica também
no protozoário extracelular
•Giardia
lamblia.
Evasão Imune por
Protozoários
Glossina palpalis
2 - variação antigênica
•
Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína
variante específica (VSG).
•
Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam
diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo.
•
Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o
VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas.
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
•
Um pequeno número de tripanossomas muda espontaneamente
seu gen VSG para um novo tipo.
•
Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por
anticorpos, replicam e continuam a infecção.
•
Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por
meses a anos.
Evasão Imune por Protozoários
2 - variação antigênica
Flutuação de parasitemia
•
Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente
diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos
picos.
Evasão Imune por Protozoários
3. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do
hospedeiro ex. Leishmania inibe a ´produção de IL-12 (indutora de
celulas Th1) e expressão de moléculas MHC II.
4. Mecanismos anti-imunes - Inibição do processo fagocítico e da
liberação de reativos intermediários do oxigênio. ex. Leishmania
Imunidade a Helmintos
•
Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por
Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora).
•
Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE
se ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio
dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que
destroem os parasitas.
•
A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4
e IL-5
•
A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linf. B e a IL-5
estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos.
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Helmintos
•
O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na
infecção por alguns nematódeos gastrointestinais .
•
Dependente de histamina
(Hipersensibilidade Tipo I)
–
similar
a
reações
alérgicas
Algumas infecções por helmintos
importantes
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Helmintos
Fase Aguda:
•
IgE
e
eosinófilos
mediam
inflamação sistêmica – expulsão
do parasito
Exposição crônica:
•
•
DTH, Th1 / ativação de
macrófagos - granulomas.
Th2 / Aumento da produção
de IgE por Linf. B, do número
de mastócitos e eosinófilos
ativados – inflamação
Schistossoma mansoni - granuloma schistossomótico
em fígado, causado pela presença de ovos do parasito
(setas).
Respostas Imunológicas de Vertebrados a
Helmintos
• Reações ADCC características, i.e. Células natural killer (NK) agem
por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do
helminto
E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE
específica.
Possíveis respostas efetoras contra
esquistossômulos
IgE
IgG2a
A IgE e eosinófilos são importantes
mecanismos de defesa contra Schistosoma
Destruição de esquistossômulos
de S. mansoni
Receptores Fc
Quimiocinas
Resposta Th2 é protetora nas infecções
por helmintos que vivem na luz intestinal
Antígenos
Superfície mucosa
Liberação de
mediadores
Citocinas
Apresentação do Ag
Produção IgE
Efeitos farmacológicos
Vasodilatação, perda
de líquidos e células,
aumento da produção
de muco em vias aéreas
e fluido intestinal
Efeitos Clínicos
Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsão de vermes
da luz intestinal
GM-CSF,
TNF-a, IL-8
Ativação de
Liberação dos grânulos
mastócitos
Efeitos
Evasão Imune por Helmintos
1. Tamanho – Inibição da resposta
primária
e
inflamação
dificuldade de eliminar
2.
-
Cobertura com moléculas do
hospedeiro Cestodas e
trematodas adsorvem moléculas
do hospedeiro, ex. Moléculas
eritrocitárias.
ex. Schistosomas – proteínas séricas,
(antígenos de grupo sanguíneo e
MHC class I e II).
Ascaris lumbricoides
schistosoma
fêmea dentro do canal ginecóforo do macho
Evasão Imune por Helmintos
3. Reclusão anatômica - Trichinella
spiralis dentro de miócitos.
4. Immunosupressão – Parasitos podem
secretar agentes anti-inflamatórios
que suprimem o recrutamento e
ativação de leucócitos efetores.
•
Em
altas
nematódeos.
infestações
por
Evasão Imune por Helmintos
5.
Mecanismos anti-imunes – larvas
hepáticas de Schistossoma produzem
enzimas que clivam anticorpos
6. Produção de enzimas pelos parasitas –
Filarias secretam enzimas anti-oxidantes
Wuchereria bancrofti
ex. glutationa peroxidase e superoxido
dismutase – resistência a ADCC e stress
oxidativo.
Filariose
“Percebe-se que os parasitas evoluíram de
maneira a explorar o sistema imune do
hospedeiro, modulando-o e
proporcionando um ambiente favorável
para o estabelecimento da infecção”
Fim