Universidade Federal da Bahia
Respostas Imunes a
Agentes Infecciosos
Características Principais:
•
Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral
ou celular
•
Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima
podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do
agente – Resposta Imune Protetora
•
Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o
objetivo de burlar os mecanismos imunes
•
As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da
ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da
própria resposta imune do hospedeiro
•
O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a
localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os
mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos
antígenos de cada agente
Mecanismos de desenvolvimento de patologias
associadas às infecções
Localização X Imunidade
Mecanismos Gerais de Defesa
Imunidade a Bactérias Extracelulares:
•
Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento,
fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na
membrana de diversos patógenos (LPS)
•
Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a
antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas
bactérias
Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose
•
Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação
intravascular disseminada
•
Superantígenos
•
Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e
miocardites
•
Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self
Imunidade a Bactérias Extracelulares:
Imunidade a Bactérias Intracelulares:
•
A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em
fagocitose e ação de células NK
•
Importante – IL-12 e IFN-g
•
Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente
de IFN-gamma e ação de CD8
•
IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes
que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria
•
Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de
citocinas e receptores na imunidade
•
DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas
•
Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão
Imunidade a Bactérias Intracelulares:
Imunidade a Bactérias Intracelulares:
Imunidade a Bactérias Intracelulares:
Imunidade a Bactérias Intracelulares:
•
Bactérias – Fagocitose
•
Bactérias – Quimiotaxia
•
Bactérias - Resistência
Imunidade a Fungos:
•
Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos
infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos
típicos para agentes intra e extracelulares
•
Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas
lisossomais), e também macrófagos
•
Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células
do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)
•
Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta
como mecanismo de evasão em alguns fungos
•
Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação
de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela
ação de alguns fungos em específico
Tipos de Fungos causadores de infecções
Reconhecimento de estruturas de fungos
e ativação do sistema imune
Sistemática da Resposta Imune a Fungos
Resposta Inata e Adaptativa a Fungos
Resposta Imune ao Pneumocystis carinii
(Pop et al, 2006)
Resposta Imune a Fungos - Interferências
(Shoham & Levitz, 2005)
Resposta Imune a Fungos
(Shoham & Levitz, 2005)
Imunidade a Vírus:
•
Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa
contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais
•
Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta)
os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo
células infectadas
•
Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:
•
Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus
com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula
•
O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida
pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma
•
Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular
intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite
•
Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da
apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes
Imunidade a Vírus:
Imunidade a Vírus:
Imunidade a Vírus:
•
Vírus – Antigenic drift
•
Ação citotóxica
•
Imunidade a Parasitas:
•
A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos,
Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em
termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro
•
Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas
completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos,
composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de
tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)
•
Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para
conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias
de evasão da resposta imunológica
•
Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa
eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá
existir alguma.
•
Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua
localização.
Imunidade a Protozoários:
•
Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma,
Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)
•
Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em
vesículas especializadas
•
Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a
Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados),
algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)
•
Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T
Citotóxicos
•
Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular
•
Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico,
nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas
Imunidade a Protozoários:
Imunidade a Protozoários:
Imunidade a Protozoários:
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Protozoários
1. Imunidade Inata.
• Protozoários extracelulares -fagocitose & ativação do
complemento.
• Imunidade adquirida.
- Protozoários intracelulares – TC (linfócitos T
citotóxicos) em células infectadas.
- Citocinas TH1 ativam macrófagos & TC.
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Protozoários
2. Respostas Inata e Adquirida
• Anticorpo + Complemento, e.g. Lise de
tripanossomas sanguíneos.
• Macrófagos ativados efetivos contras protozoários
intracelulares, , e.g. Leishmania, Toxoplasma,
Trypanosoma cruzi.
• CD8+ - LT Citotóxicos matam parasitos
intracelulares, e.g. Plasmodium hepáticos.
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Protozoários
3. Respostas Imunes
Adquiridas.
• Resposta Humoral.
- Protozoários extracelulares - opsonização,
ativação do complemento &
Antibody
Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).
- Protozoários intracelulares - neutralização e.g.
Impedimento da entrada de esporozoítos de malária
em hepatócitos.
Resposta Imune ao Toxoplasma gondii
(Denkers & Gazzinelli, 1998)
O2-, H2O2
T. gondii
(Nathan et al, 1983)
IFN-g
NO
NK
IFN-g
(Langermans
et al. 1992)
Th1
IFNg
APC
pTh
CD4+
IL-2
IFN-g
CD8+
pTh
IFN-g
TNF-a
Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi
(Gazzinelli et al, 2004)
Interferon Gamma
e Toxoplasma gondii
Interferon Gamma
e Trypanossoma cruzi
Evasão Imune de Protozoários
1. Reclusão anatômica no hospedeiro.
• Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta
Imune
• E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando
infectados, não são reconhecidos por células NK e
TC. Também a forma intracelular hepática
apresenta essa opção.
• Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de
macrófagos.
Estratégias de Evasão Imune em
Protozoários
3. Variação antigênica.
•
Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de
vida do parasito expressam diferentes antígenos
•
Variação antigênica também no protozoário
extracelular Giardia lamblia.
Estratégias de evasão imune em
protozoários
3. Variação antigênica.
•
Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície
que cobre todo o parasita - VSG.
•
Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos
•
Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem
mudanças constantes nesses VSG.
•
O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG
atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma
diferente
Estratégias de evasão imune
em protozoários
3. Variação antigênica
• Parasitos expressando novos VSG escapam
da detecção por anticorpos, replicam e
continuam a infecção
•
Permite a sobrevivência do parasito dentro do
hospedeiro – por meses a anos
•
Mais de 2000 genes envolvidos.
Estratégias de evasão imune em
protozoários
3. Variação antigênica
•
Flutuação de parasitemia
•
Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se
geneticamente diferente da anterior, e é diferente da
encontrada nos próximos picos.
Estratégias de evasão imune
por protozoários.
•
4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana
e.g. Entamoeba histolytica.
•
5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune
do hospedeiro e.g. Plasmodium.
•
6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do
processo fagocítico e da liberação de reativos
intermediários do oxigênio.
• Parasitas de sucesso – Estratégias de sobrevivência em
hospedeiros vertebradoe e invertebrados
Imunidade a Helmintos:
•
Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do
Tipo Th2
•
Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem
a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe,
secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas
•
Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B
induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
•
A grande maioria extracelular e muitos grandes para a
fagocitose.
•
Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro
desenvolve inflamação e hipersensibilidade
•
Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no
intestino e pulmões.
•
Dependente de histamina – similar a reações alérgicas
(Hipersensibilidade Tipo I)
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
•
Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação
sistêmica – expulsão do parasito
•
Exposição crônica:
–
–
DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.
Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do
número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação
Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
•
Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE).
•
Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células
natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o
parasito agem por intermédio de anticorpos específicos
ligados na membrana do helminto
–
E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE
específica.
Possíveis respostas efetoras contra
esquistossômulos
IgE
IgG2a
A IgE e eosinófilos são importantes
mecanismos de defesa contra Schistosoma
Destruição de esquistossômulos
de S. mansoni
Receptores Fc
Quimiocinas
Resposta Th2 é protetora nas infecções
por helmintos que vivem na luz intestinal
Antígenos
Superfície mucosa
Efeitos farmacológicos
Vasodilatação, perda de
líquidos e células, aumento
da produção de muco em
vias aéreas e fluido
intestinal
Liberação de
mediadores
Citocinas
Apresentação do Ag
Produção IgE
Efeitos Clínicos
Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsão de vermes da
luz intestinal
GM-CSF,
TNF-a, IL-8
Ativação de
Liberação dos grânulos
mastócitos
Efeitos
Evasão da imunidade por Helmintos
– Estratégias no hospedeiro
vertebrado
1. Tamanho – dificuldade de eliminar
2. Inibição da resposta primária e inflamação.
Muitos não são eliminados.
Estratégias de evasão imune
em helmintos

2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas
e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g.
Moléculas eritrocitárias.

Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com
moléculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de
grupo sanguíneo & MHC class I & II).

O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.
Estratégias de evasão imune em
helmintos
•
3. Mimecrismo molecular. O parasito pode
mimetizar estruturas e funções do hospedeiro.
E.g. schistosoma possuem E-selectina,
responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a
para a invasão do hospedeiro.
•
4. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis
dentro de miócitos.
Estratégias de evasão imune em
helmintos
•
6. Immunosupressão – manipulação da resposta
imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção
pode se passar por assintomática.
•
Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que
suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos
efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de
quimiocinas.
E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis –
inibe recrutamento de neutrófilos
•
Estratégias de evasão imune em
helmintos
•
7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de
Schistossoma produzem enzimas que clivam
anticorpos
•
8. Migraçaõ e.g. Dirofilaria- se movimenta no
intestino evitando reações inflamatórias locais.
Estratégias de evasão imune em
helmintos
•
9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias
secretam enzimas anti-oxidantes
•
e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase
– resistência a ADCC & stress oxidativo