Novos Agentes
Anticoagulantes- Como Usar?
VI Board Review
Reijâne Alves de Assis
23 de junho de 2012
Conflitos de interesse: Nada a declarar
Novos anticoagulantes
Relevância do tema
Profilaxia nos procedimentos ortopédicos
Prevenção de fenômenos tromboembólicos na
fibrilação atrial
Tratamento da trombose venosa e tromboembolismo
pulmonar
Síndrome coronariana aguda
Interações com dieta e medicamentos
Reversão no pré operatório/procedimentos
Abordagem nas situações de urgências
Introdução
Warfarina droga utilizada em >2 milhões
nos EUA e >1 milhão UK
EUA >300.000 novos usuários/ano
FA projeção EUA 2050 >2,5 milhões
TEP 70 casos/100.000 habitantes
Pós procedimentos ortopédicos (joelho e
quadril) ausência de profilaxia 40-60% de
eventos trombóticos
Bassand JP. Europace (2012) 14:312-324
Altman R, Vidal HO. Thrombosis Journal (2011) 9:12 (1-8)
Nutescu E et al. J. Thromb Thrombolysis (2011) 31:326-343
AVK 15% dos eventos adversos relacionadas a
medicações
2007 29.000 eventos hemorrágicos/ano admissão hospitalar
FA 86% descritos como alto risco trombótico 55% somente em uso de AVK
Bassand JP. Europace (2012) 14:312-324
Altman R, Vidal HO. Thrombosis Journal (2011) 9:12 (1-8)
Nutescu E et al. J. Thromb Thrombolysis (2011) 31:326-343
Anticoagulante ideal
Favaloro E and Lippi G. Clin Chem Lab Med (2011) 49(5):755-757
Brenner B and Hoffman R. Blood Reviews (2011) 215-221
Características dos novos anticoagulantes
Ansell J. Hematology (2010) ASH-Educational Book 221-226
Douketis JD. Pol Arch Medicine Wewn (2011) 121(3):73-80
2,5 mg 2 x
5 mg 2 x
2 horas antes
de algumas
medicações
Ingerir
com
alimento
melhora a
absorção
Nutescu E et al. J. Thromb Thrombolysis (2011) 31:326-343
Douketis JD. Pol Arch Medicine Wewn (2011) 121(3):73-80
Profilaxia cirurgia ortopédica
Huo MH. Thrombosis and Haemostasis (2011)Jul;106(1):45-57
Dabigatran – profilaxia THR e TKR
RE-NOVATE
RE-MODEL
Huisman M. Eur Orthop Traumatol (2011) 2: 7-14
Huo MH. Thrombosis and Haemostasis (2011)Jul;106(1):45-57
Huisman M. Eur Orthop Traumatol (2011) 2: 7-14
Eventos hemorrágicos – Rivaroxaban
Huisman M. Eur Orthop Traumatol (2011) 2: 7-14
TKR
TKR
Huo MH. Thrombosis and Haemostasis (2011)Jul;106(1):45-57
Huisman M. Eur Orthop Traumatol (2011) 2: 7-14
Eventos hemorrágicos-Apixaban
TKR
10-14 d
TKR
10-14 d
Huo MH. Thrombosis and Haemostasis (2011)Jul;106(1):45-57
Huisman M. Eur Orthop Traumatol (2011) 2: 7-14
Rivaroxaban parece ser superior a dabigatran na
prevenção de eventos trombóticos, as custas de
maior risco hemorrágico
Individualizar o paciente:
Se for paciente com risco hemorrágico – preferir
dabigatran
Se for paciente com risco trombótico – preferir
rivaroxaban
Custos são semelhantes – Canadá optou pela
rivaroxaban /FDA não aprovou Rivaroxaban pela
maior taxa de sangramento
Equivalência
terapêutica semelhante
Loke YK and Kwok CS. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2011) 36:111-124
Trkulja V and Kolandzic R. Croat Med J. (2010) 51:113-123
Fibrilação atrial
O’Dell KM et al, Clinical Therapeutics, 2012 in press
Fibrilação atrial
ESC Working Group on Thrombosis. Journal of the American College of Cardiology (2012) 59:1423-25
22%
AVC s e
TVE
13%
AVCI ou
não esp.
55%
AVC H
IAM: RR = 0.96 (0.73-1.26)
Miller SC et al. American Journal of Cardiology (2012) – in press
sangr.
maiores
51%
HIC
Sangr.
TGI
Miller SC et al. American Journal of Cardiology (2012) – in press
Desvantagens Dabigatran (Rivaroxaban*)
2 dose diárias aderência
é fundamental
Maiores taxas de abandono
dispepsia
Maior taxa de IAM causa?
Ausência de antidotos *
Não há como controlar :
paciente realmente esta
usando? Toxico? *
Cuidado com clearance
renal
Maiores taxas de
hemorragias *
Instabilidade da droga
quando aberta
Conhecer as interações com
outras medicações é
fundamental *
Ponte em procedimentos é
necessário? *
Custo *
Desvantagens da Warfarina
Necessário controle para que INR 2-3 atingido somente
em 55-60% dos pacientes
Janela terapêutica estreita
Inicio de ação é lento 3-6 dias pra atingir nível terapêtico
Muitas interações drogas e dieta
Polimorfismos gênicos
Preparo de cirurgias (ponte) trabalhosa
Meia vida longa
Necessário laboratórios adequados para controles confiáveis
(point of care)
Idade é fator de risco de isolado maior risco de
hemorragias
Altman R, Vidal HO. Thrombosis Journal (2011) 9:12 (1-8)
Vantagens Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban
Dose fixa
Não necessita de controles laboratoriais
Poucas interações drogas
Sem interferência de dieta
Vantagens Warfarin
Efetividade já bem estabelecida
Adequada eficácia/segurança (> 50 anos de
convivência)
Pode ser rapidamente revertida em situações de
urgência
Pouquíssimos efeitos adversos
Altman R, Vidal HO. Thrombosis Journal (2011) 9:12 (1-8)
Tratamento e prevenção de TEV agudo/TEP
Penaloza A et al. Curr Opin Crit Care (2012) 18:000-000
Tratamento de TEV
aguda (TEP- 21%) /
TEP +TVP- 9,5%
N:2564
∆ T: 6 meses
TTR: 60%
* Maior indice de
descontinuação –
dabigatran – dispepsia
(9.0 x 6.8%)
Não inferioridade
Tratamento do TEV
Rivatoxaban 15mg 2 x dia fase aguda
3 sem 20mg 1 xdia
N: 3449
X
Avaliaçao eventos em
Heparina + AVK
3, 6 e 12 meses
Pacientes com cancer:
Rivaroxaban: 6,6% x
AVK: 5,22%
Não inferioridade
NEJM (2010)363:2499-510
Eventos cardiovasculares
RE-COVER Study
Dabigatran 150mg 2x d
x
AVK
Iniciados 5-10 dias
Heparina
NEJM (2009)361:2342-52
EINSTEIN-DVT Study
TVP : 2,4 % vs 2,1%
(HR: 1.10 CI:0.65 -1.84)
Sangramento maior:
1,6% vs 1,9%
Sangramento menor:
3,6% vs 8,8%
<5% pctes câncer
Recorrência: 2,1% x
3,0% (HR: 0.68 CI: 0.44–
1.04; p<0.001))
Sangram. maior e menor:
8,1% x 8,1% (HR: 0,97
CI:0.76-1.22; p=0.03)
Todas causas de
mortalidade: 2.2% x 2.9%
(HR 0.67, CI: 0.44 – 1.02)
0.7% x 0.8%
(HR 0.79, CI: 0.36 – 1.71)
Ansell J. Hematology: 221. Education Program ASH 2010
EINSTEIN-PE Study
Rivatoxaban 15mg 2 x dia
3 sem 20mg 1 xdia
X
Heparina + AVK
NEJM (2012) 366:1287-1297
EINSTEIN - Extension
Rivaroxaban 20mg/dia
x
Placebo
NEJM (2012) 366:1287-1297
Tratamento de TEP
fase aguda
com ou sem TVP
N: 4832
Avaliação eventos em
3, 6 e 12 meses
Recorrência de TEV
sintomático
Cancer : 4,7 x 4,5%
Descontinuidade: 10,7 x
12,3%
Não inferioridade potencial para melhor
risco/beneficio
Recorrência: 2,1% x
1,8%
(HR: 1.12 CI:0.75-1.68)
Sangramento maior:
1,1% x 2,2%
(HR: 0.49 CI:0.31-0.79; p=0.003)
6-12 meses pós tto
fase aguda → manter
anticoagulaçao por
mais 6-12 meses
TVE recorrente:
1,3% vs 7,1%
(HR:0.18 CI 0.09-0.39;
p<0.001)
N: 602 (Rivaroxaban)
N: 594 (placebo)
Sangramento maior:
0,7% X 0% (p=0.11)
Todos os sangramentos:
6-1,2%
(HR: 5.19 CI 2.3-11.7; p<0.001)
RRR: 82%
Ansell J. Hematology: 221. Education Program ASH 2010
Síndrome Coronariana Aguda
HR:0.53 (0.33-0.84)
Tx sangram
TGI e epistaxe
Não houve
diferença eficácia
HR:0.99 (0.69-.1.42)
2-4 x mais
sangramento
Tx de
sangramento
significativa
ESC Working Group on Thrombosis. Journal of the American College of Cardiology (2012) 59:1423-25
Pasugrel e Ticagrelor reducão eventos isquemicos (ticagrelor menor
mortalidade)
risco de sangramento (30%) comparado 3-4 x anti Xa
Cuidados no uso dos novos anticoagulantes
Não usar em conjunto com quinidina
Reduzir dose quando usar verapamil e
amiodarona (150mg/d)
EA: Dispepsia -Ac tartárico
Protetor gástrico (IBP) retarda a
absorção, evitar uso com AAS e
outros AINES
Principal causa de descontinuação
92-95% ligada às proteínas plasmáticas
(albumina) – não dialisável
Não usar junto com Azolicos, inibidores de protease (Ritonavir)
Usar com cautela em conjunto com: Barbituricos, fenitoina,
carbamazepina, Erva de St John’s, rifampicina
Uso com AINES , estatina, opióide: aumenta risco hemorrágico
Alterações Laboratoriais
Dabigatran
Alarga TTPa
Altos níveis pode deixar
TTPA incoagulável
TTPa normal exclui
ACO significativa
Pouco impacto sobre INR
TT pode ser uma forma de
mensurar o uso deste novo
ACO **
ECT – Ecarin clotting time **
Mostram um certa
linearidade na curva
dose-resposta
ACT (Activated clotting
time)
Rivaroxaban
Prolonga INR
Alarga TTPa somente em
baixas concentrações
Tromboelastografia não é
util
Anti Xa – indica atividade
mas não tem linearidade
Veneno vibora de Russel
(dRV-VT) – pode ser usado
pois tem relação linear com
efeito da droga
Teste de geração de
trombina
Little JW. (Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012; in press
O’Dell KM et al, Clinical Therapeutics, 2012 in press
Transição AVK para Dabigatran ou Rivaroxaban
INR deve estar abaixo de 2,0 -2,3 iniciar
Ganetsky M et al. J. Med Toxicol. (2011) 7:281-287
Schulman S and Crowther MA. Blood (2012) 119: 3016-3023
Nutescu E et al. J Thromb Thrombolysis (2011) 31: 326-343
Nutescu E et al. J Thromb Thrombolysis (2011) 31: 326-343
Novos anticoagulantes orais
Douketis JD. Pol Arch Med Wewn. 2011;121 (3): 73-80
Schulman S et al. Blood , 2012; 119: 3016-3023
Rivaroxaban
Golembiewski J. Journal of PeriAnesthesia Nursing, Vol 27, No 2 (April), 2012: pp 123-126
Reversão em casos de sangramento ou
cirurgias de urgência
Ausência de antídoto
específico
Sem teste laboratorial
adequado para
monitorar nível
Toxicidade x
adesão
Pode ser possível com:
CCP ativado – FEIBA
Fator VII recombinante
PFC – não é efetivo
Antifibrinolítico
Desmopressina –
estudos mostraram
efetividade em reverter
efeitos da hirudina
Diálise: Dabigatran,
mas não Rivaroxaban
Plasmaferese - ??
Dabigatran
Usar carvão ativado e lavagem gástrica
Diálise – 35% da droga circula ligada às proteínas
plasmáticas
Uso de Fator rVIIa
CPP em altas doses (alguns trabalhos citam CPP
ativado)
Dabigatran x complexo protrombínico ativado
Schulman S et al. Blood , 2012; 119: 3016-3023
Rivaroxaban x complexo protrombínico ativado
Schulman S et al. Blood , 2012; 119: 3016-3023
Kaatz S et al. Am. J. Hematol (2012) 87:S141-145
Dzik WS. Transfusion (2012) 52:45S-55S
Kaatz S et al. Am. J. Hematol (2012) 87:S141-145
Perspectivas
Tecarfarin novo AVK
Não é metabolizado pelo CYP 450 e sim por esterases reduz inúmeras interações com drogas e polimorfismos
gênicos
Expectativa TTR seja maior redução dos controles
laboratoriais
Estudo fase IIa 60 pacientes com FA (TTR warfarin
59% 71% (p=0.0009)
EMBRACE AC: 612 FA TTR: Tercafarin 74 vs 73,2%
Warfarin) falha em demonstrar superioridade
Ansell J. Hematology: 221. Education Program ASH 2010
Pacientes que tem seus níveis de anticoagulação
estáveis
Não aderentes perde-se a oportunidade de
reeducação do paciente não são necessárias
consultas médicas e o medico não tem como comprovar
falha de compliance
Dupla antiagregação ou maior risco hemorrágico
Renais e hepatopatas crônicos
Portadores de válvula mecânica ainda não há
estudos comprovando a eficácia nestas situações
INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO
Ansell J. Hematology: 221. Education Program ASH 2010
OBRIGADA!
[email protected]
[email protected]