Evidências para utilização dos
novos anticoagulantes
Celso Arrais Rodrigues
Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP
Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
– Complicação frequente e potencialmente grave
– Localização
TVP MMII
TEP
TVP MMSS
TV CEREBRAL
INTRA-ABDOMINAIS
TEV é a principal causa de morte no mundo
>500.000 mortes/ano1
300.000
mortes/ano2
Mundo ~3 milhões de mortes por ano
1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
– Complicações potencialmente graves/fatais
SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA
EMBOLIA PULMONAR MACIÇA
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Incidência: 1-3:1.000
AUMENTA COM A IDADE
Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.
Evolução dos anticoagulantes
2002
1990s
1980s
1940s
1930s
Heparina
Antagonistas
Da Vitamin K
LMWH
Inibidores
diretos de
trombina
2004
Inibidor direto
de trombina
Inibidor
Indireto do Xa via oral
2008
Inibidor direto
do Xa
oral
Xa
IIa
ATIII (Xa)
ATIII
(Xa + IIa)
II, VII, IX, X
(Protein C,S)
ATIII
(Xa > IIa)
*dabigatran 2008
IIa
Novos anticoagulantes
Anti-FXa
Anti-Flla (anti-thrombin)
• Rivaroxaban (o)
• Dabigatran (o)
• Apixaban (o)
• Odiparcil (o)
• Edoxaban (o)
• Flovagatran (p)
• Otamixaban (p)
• Pegmusirudin (p)
• LY-517717 (o)
• Peg-hirudin (p)
• DX-9065a (p)
• Desirudin (p)
• Betrixiban (o)
• TK-442 (o)
O:Oral, P:Parenteral
Macrófago
Fibroblasto
FT
TNF-/IL-1
VIIa
VII
VIIa
Macrófago
VIIa
VII
Fibroblasto
VIIa
FT
Macrófago
VIIa
VII
Fibroblasto
VIIa
IIa
FT
INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
II
Xa
X
VIIa
Va
FT
Célula com expressão
de FT
FT
IIa
EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA
VIIIa
II
Xa
X
VIIa
Va
vWF
IIa
vWF
VIII
FT
Célula com expressão
de FT
V
V
FT
Va
Plaqueta
AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
XI
II
Xa
X
VIIa
Va
FT
IIa
IX
IIa
X
II
Célula com expressão
de FT
Xa Va
IXa
VIIIa
FT
VIIa
X
PLAQUETA ATIVADA
XIa
Novos Anticoagulantes
TF VIIa
INICIAÇÃO
IX
X
Legenda
Fator Inativo
PROPAGAÇÃO=
Fase de geração de
trombina
Complexo
Protrombinase
Xa
Rivaroxabana,
Apixabana,
Edoxabana
Fibrinogenio
FORMAÇÃO DO COÁGULO
IXa
Va
II
Fator Ativo
Protrombina
Transformação
Catálise
IIa
Trombina
Fibrina
Dabigatrana
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
Features
Onset
Dosing
Indications
Food effect
Drug interactions
Monitoring
Half-life
Antidote
Warfarin
Slow
Variable
Same
Yes
Yes
Yes
Long
Yes
New Agents
Rapid
Fixed
Same
No
Yes
No
Short
No
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
Features
Onset
Dosing
Indications
Food effect
Drug interactions
Monitoring
Half-life
Antidote
Warfarin
Slow
Variable
Same
Yes
Yes++
Yes
Long
Yes
New Agents
Rapid
Fixed
Same
No
Yes
No
Short
No
Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012
0 a 7 dias
Inicial
Parenteral *
7 dias a 3 meses
Long Term
3 meses
indefinido
Extendida
VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana
* LMWH, Fondaparinux, UFH
Características farmacológicas
dos novos agentes anticoagulantes
Parâmetro
Alvo
Biodisponibilidade oral
Dosagem/Administração
Meia-vida (h)
Cmax (h)
Monitorização rotineira
Dabigatrana
Rivaroxabana
Apixabana
Edoxabana
Trombina
Fator Xa
Fator Xa
Fator Xa
6.5%
80–100%
~66%
50%
Fixa, 2x/dia
Fixa, 1x/dia
Fixa, 2x/dia
Fixa, 1x/dia
8–13
9–11
12–14
5–9 (jovens)
11–13 (idosos)
~6
2–4
1–3
1–2
Não
Não
Não
Não
da coagulação
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al.
Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;
50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:
635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI
Rivaroxaban
Xarelto
TEP agudo sintomatico
Estudo EINSTEIN PE
com ou semTVP
sintomático
Rivaroxabana 15 mg 2x/d
N = 1731
N = 4845
R
Dia 1
Rivaroxabana 20 mg/d
Dia 21
N = 1718
Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias,
Período de
observaçao de
30 dias
Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses
+ AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3)
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Taxa cumulativa de eventos (%)
Tempo para o primeiro evento
3,0
p=0.57 para superioridade
2,5
HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)
2,0
Rivaroxabana
N=2419
1,5
1,0
Enoxaparina/AVK
N=2413
0,5
0,0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Tempo para evento (dias)
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento clinicamente relevante
Taxa cumulativa de eventos (%)
HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23
Enoxaparina/AVK
N=2405
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Rivaroxabana
N=2412
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Tempo para o evento (dias
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento maior
Rivaroxabana
(N=2412)
Sangramento maior*
Fatal
Retroperitoneal
Intracraniano
Órgão crítico
Intracraniano
Retroperitoneal
Intraocular
Pericárdico
Intra-articular
Adrenal
Retal/pulmonar/abdominal
Queda na hemoglobina 2 g/dl
e/ou transfusão 2 unidades
*Some patients had >1 event
Safety population
Enoxaparina/AVK
(N=2405)
n
(%)
n
(%)
26
(1.1)
52
(2.2)
2
0
2
6
1
1
2
0
0
1
1
(<0.1)
(0.1)
(<0.1)
(<0.1)
(1.1)
(0.4)
(0.3)
(<0.1)
(<0.1)
(0.1)
(<0.1)
(<0.1)
3
1
2
26
10
7
2
2
3
0
2
18
(0.7)
26
(1.1)
(<0.1)
(0.2)
(<0.1)
(<0.1)
(<0.1)
HR (95% CI)
p-value
0.49 (0.31–0.80)
p=0.0032
(<0.1)
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento Maior
Taxa cumulativa de eventos (%)
HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
3.0
2.5
Enoxaparina/AVK
N=2405
2.0
1.5
1.0
Rivaroxabana
N=2412
0.5
0.0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Tempo para eventos (dias))
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
População frágil
Rivaroxabana
TEV recorrente
Sangramento maior
Sangramento
clinicamente
relevante
Enoxaparina/AVK
HR
95% CI
n
(%)
n
(%)
14/510
(2,8)
17/477
(3,6)
0,75
(0,37–1,52)
7/508
(1,4)
24/476
(5,0)
0,26
(0,11–0,61)
64/508
(12,6)
80/476
(16,8)
0,72
(0,52–0,99)
*Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
EINSTEIN TVP e EP: Conclusões
TEV Sintomático
(TVP ou EP)
Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanas
Seguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d
Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVK
Segurança : Achados Similares
Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EP
Sem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer
27
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Rivaroxabana: Interações
•Inibidores fortes da CYP3A4 e
•Indutores fortes da CYP3A4
P-gp
●Fenitoina
●Cetoconazol
●Itraconazol
●Voriconazol
●Posaconazol
●Ritonavir
●Rifampicina
●Carbamazepina
●Fenobarbital
Contra indicada em uso associado:
Anti-micóticos azólicos sistêmicos
Pode diminuir a concentração
plasmática da rivaroxabana.
Inibidores de protease
Utilizar com cautela
Rivaroxabana e Laboratório
Potencial utilidade
 Tempo de Protrombina
 Anti fator -Xa
Ambos os testes exigem
calibradores e controles
laboratoriais
Tempo de protrombina : alta
variabilidade inter-ensaio
Baixa sensibilidade para
pequenas concentrações
Lindhoff-Last et al, 2010
Testes de coagulação não
recomendados para a
rivaroxabana
 RNI ( amplifica a
variabilidade de resultados)
 TTPa
Esses testes são afetados pela
rivaroxabana mas não são
adequados para quantificar
grandes intervalos de
concentração de rivaroxabana (
correlação não linear)
Apixaban
Eliquis
• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo
• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.
• 2486 pacientes randomizados
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban
Eliquis
• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo
• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.
• 2486 pacientes randomizados
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban
Eliquis
• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo
• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.
• 2486 pacientes randomizados
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban
Eliquis
• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo
• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.
• 2486 pacientes randomizados
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Dabigatran
Pradaxa
• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral
• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)
• 2539 pacientes
P<0.0001
para não inferioridade
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
Dabigatran
Pradaxa
• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral
• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)
• 2539 pacientes
P<0.0001
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA
• 150 mg 12/12h
• 150 mg se CrCl >30 mL / min
• 75 mg se CrCl 15-30 mL / min
Dabigatran: Laboratório
• Monitoração vs. alterações de exames
• TP TTPa
• Sem linearidade
• Não validado para uso
• TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível
• anti-FIIa cromogênico
• Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador
• Ainda não aprovado para uso
Hemoclot Assay for Dabigatran
Dabigatran Calibration Curve
Dabigatran Treated Patients
Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D)
90
250
200
70
150
Hemoclot TT
Hemoclot thrombin clotting time [s]
80
100
60
50
Linear fit (31.44 +0.1437x)
Linear fit (30.85 +0.04948x)
50
40
95% CI
95% CI
30
95% Prediction interval
95% Prediction interval
0
0
1000
2000
3000
4000
Dabigatran concentration [nM]
(Stangier et al. ISTH 2009, Boston)
20
0
50
100
150
200
Dabigatran [ng/mL]
250
300
Follow-up :novos anticoagulantes orais
Adesão *
Evento
Tromboembólico*
* Cada Visita
Paciente
em
Anticoagulação
Medicações
concomitantes*
Sangramento
*
Efeitos
Colaterais*
Exames
Laboratoriais
**
EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013
** Hemoglobina, função
renal e hepática =
anualmente
** ClCr 30-60 ml/min ou
dabigatrana e > 75 anos
ou paciente frágil = 6
meses
** ClCr 15 -20 ml/min = 3
meses
Situações em que a monitorização laboratorial
seria potencialmente útil
• Situações de emergência
• Complicações hemorrágicas
• Indicação de terapêutica trombolítica
• Necessidade de intervenção cirúrgica
• Realização de procedimento invasivo
• Suspeita de overdose
G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in
Retrieved Plasma
(Assay: PT)
140.0
120.0
Time (secs)
100.0
DABIGATRAN
80.0
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
60.0
RIVAROXABAN
40.0
20.0
0.0
0
0.5
1
1.5
Conc. (ug/ml)
2
2.5
3
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in
Retrieved Plasma (Assay: APTT)
180.0
160.0
140.0
Time (secs)
120.0
DABIGATRAN
100.0
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
80.0
RIVAROXABAN
60.0
40.0
20.0
0.0
0
0.5
1
1.5
Conc. (ug/ml)
2
2.5
3
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved
Plasma (Assay: Anti-IIa)
90
80
70
% Inhibition
60
50
DABIGATRAN
MELAGATRAN
40
30
20
10
0
0
0.5
1
1.5
Conc. (ug/ml)
2
2.5
3
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitors in Retrieved
Plasma (Assay: Anti-Xa)
120.0
100.0
% Inhibtion
80.0
OTAMIXABAN
60.0
RIVAROXABAN
40.0
20.0
0.0
0
0.5
1
1.5
Conc. (ug/ml)
2
2.5
3
Novos ACOs: principais problemas
Sem efeito se esquece de tomar
2% descontinua por intolerância gástrica
Sem parâmetros de monitoração
Risco de hemorragia em idosos e IRC
5 mortes do Japão com dabigatran
Interações medicamentosas
Poucos dados sobre substituição de
anticoagulantes
Sem antídoto específico
Novos ACOs: principais problemas
• Excluídos de estudos clínicos
•
•
•
•
Idosos, crianças, gestantes
Pacientes com HIT
TEV não agudo
Câncer e doenças crônicas
• Ainda não seguros em situações frequentes como:
• Comorbidades
• IRC grave
• Insuficiência hepática
• Doenças digestivas, absortivas
• Obesidade extrema
• Interações medicamentosas
Contra-indicações
• IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min.
• Sangramento ativo
• Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child
Pugh B and C.
• Gestação e Lactação
•
•
•
•
•
Cardiovascular disease
Depression
Pain
Epilepsy
Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs
• Ausência de estudos em:
• pacientes pediátricos
• Pacientes com câncer
Xarelto Summary of Product Characteristics
Manejo do sangramento
Manejo dos pacientes com NACO em casos de
sangramento
Sangramento leve
Sangramento moderado a grave
Postergar a próxima
dose ou
Suspender a medicação
Levy JH et al Anesthesiology 2013;
118:00-00
Tratamento sintomático
Compressão mecânica
Intervenção cirúrgica
Reposição de fluidos
Suporte hemodinâmico
Transfusão de hemocomponentes
Carvão ativado se ingestão < 2h
Hemodialise (Dabigatrana)
Sangramento
Grave
Risco de morte
Suporte hemodinâmico e
hemostatico
Considerar PCC e PCCa
(rivaroxaban)
FVIIa
CONCLUSÕES
• Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban,
dabigatran e apixaban
Alternativas com eficácia comprovada no
tratamento de TVP/TEP
• Não superiores ao tratamento padrão
• Possível maior segurança pela estabilidade e
menos interações
• Precisam validação em contextos específicos de
comorbidades
Obrigado!
[email protected]
Participem !
Teremos uma programação científica onde
discutiremos os temas de maior interesse
profissional da área, além de abordarmos nos
Cursos Pré Congresso os temas: Função Pulmonar,
Sono e Infecções Respiratórias.
Veja a programação completa no site da SBPT:
http://sbpt.org.br/asma2013/congresso