IDENTIFICAÇÃO DE NOVA DELEÇÃO EM NEDD4 EM INDIVÍDUOS COM TRANSTORNOS DO ESPECTRO DO
AUTISMO
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Autores
Instituição
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Ana Luiza Bossolani Martins , Patrícia Pereira do Nascimento , Dante Bruno Avanso Rosan , Monize
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Lazar Magalhães , Maria Rita dos Santos e Passos Bueno , Agnes Cristina Fett Conte
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UFMS - Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (Av. Pedro Pedrossian, 725, Bairro Universitário,
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Paranaíba, Mato Grosso do Sul), IBILCE-UNESP - Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas
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(Rua Cristóvão Colombo, 2265, Jardim Nazareth, São José do Rio Preto, São Paulo),
USP 4
Universidade de São Paulo (Rua do Matão, 277, Cidade Universitária, São Paulo, São Paulo), FAMERP Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Av. Brigadeiro Faria Lima, - 5416, Vila São Pedro, São
José do Rio Preto, São Pa)
Resumo
OBJETIVOS
Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) têm despertado muito interesse científico, em função da gravidade e
prevalência alta na população. A etiologia é variável e complexa. Há relatos de casos com cromossomopatias,
mutações e variações no número de cópias (CNVs), envolvendo genes sinápticos. O gene NEDD4 (Neural precursor
cell expresseddevelopmentally down-regulated) codifica uma ubiquitina ligase do tipo E3 associada com interação
molecular neuronal. NEDD4 tem muitas funções celulares importantes, como indicado pelo alto grau de conservação
evolutiva. Atua na regulação da ação viral, da sinalização de IGF-1, na função das células T e sinalização de PTEN,
com provável papel na etiologia do câncer. Mas não há relatos de alterações neste gene associadas ao autismo.
Este estudo investigou mutações e CNVs no gene sináptico NEDD4 em indivíduos com TEA idiopático.
MÉTODOS
Foram estudados 300 indivíduos com cariótipo e avaliação molecular do gene FMR1 normais, não dismórficos, com
TEA idiopático. A escolha do gene NEDD4 foi feita com base na literatura científica e da inter-relação direta e indireta
existente entre genes sinapticos. O screening de mutações e CNVs foi realizado por Multiplex Ligation dependent
Probe Amplification (MLPA), com o desenho de sondas in house pelo programa MEL tingeny 1.0. Os achados foram
validados por sequenciamento Sanger, com análise pelo programa Sequencher®.
RESULTADOS
Cinco casos (1,7%) mostraram deleção de uma sonda no exon 2 do gene NEDD4, cujo sequenciamento identificou
como falta de uma trinca (GAG) na posição genômica (56155207 – 56155210), com base na sequência referência
NM_001284338.1 (UCSC Genome Browser). A consulta ao banco de dados de indivíduos normais 1000 Genomes Deep Catalog of Human Genetic Variation não revelou achado semelhante. No NHLBI Exome Sequencing Project
(ESP) Exome Variant Server esta deleção aparece descrita como c.1616–1618del p.(Pro539del), com frequência de
0,4% na população normal, com base nos bancos consultados.
CONCLUSÃO
A deleção em NEDD4 caracterizada como c.1616 – 1618del p.(Pro539del) nos autistas é observada em uma
frequência cerca de quatro vezes maior do que a relatada para população normal americana e africana. Esse indel
leva a perda de um aminoácido, uma prolina, que pode causar alterações na conformação e estrutura da proteína e
alteração na conformação neuronal. Assim, pode ser proposto o envolvimento desta alteração no fenótipo autístico, o
que merece ser investigado em estudos futuros.
Palavras-chaves: NEDD4, indel, Transtornos do Espectro do Autismo
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