2013/2014
Licenciatura em Biologia Humana
Biologia do Desenvolvimento
Um modelo de
metaplasia do esófago
Docente: Paulo de Oliveira
Discentes: Daniela Marques nº30355
Jessica Pincante nº30639
Refluxo gastroesofágico e
desenvolvimento de metaplasia
O refluxo gastroesofágico descreve o refluxo crónico de ácido gástrico
ou fluído biliar para o esófago, resultando em metaplasias,
nomeadamente Esófago de Barrett.
O esófago de Barret é caracterizado por uma metaplasia em que o
epitélio do esófago é substituído por um outro tipo de epitélio,
morfologicamente semelhante ao epitélio normal do intestino.
O esófago de Barrett trata-se de uma condição pré maligna
associada ao aumento do risco de cancro do esófago, em especial,
o adenocarcinoma do esófago.
• Caracteriza-se por uma
anomalia no fecho do
esfíncter inferior do
Esófago, permitindo a
passagem dos ácidos
para o esófago.
• Associado a hábitos
alimentares,
obesidade, hérnia
discal, tabagismo e por
vezes álcool.
• Só 3-5% dos casos com
EB evoluem para
adenocarcinoma, no
entanto este último
tem uma incidência de
cerca de 90%. Na
maioria dos casos é
fatal.
Alterações/Anomalias Genéticas
Anomalias
genómicas:
do esófago de barrett, incluem a
perda de informação genética
(especialmente perda de 9p21, 5q,
13q, 17p e 18q)
para a doença progressiva, há um
desequilíbrio mais extenso, incluindo o
ganho ou perda de informação
genética (especialmente ganhar 2p, 8q
e 20q; e perda de 18q que resulta na
transformação de SMAD4)
Também foram
identificados vários
miRNAs que são
desregulados no Esófago
de Barrett em progressão
para adenocarcinoma do
esófago, nomeadamente
miR-196, -194, -200, -141
e -21.
Alterações/Anomalias Genéticas
Todas estas anomalias genéticas causam
desregulamentações consecutivas , por exemplo, nos genes
supressores de tumor (p53, perda de 17p), nos receptores
do factor de crescimento (TGF-α, factor de crescimento
transformador) e/ou nos factores regulatórios do ciclo
celular (ciclina D1).
Marcadores de diagnóstico e
prognóstico
NF-kB
AFAP1AS1
TP53 e
CDKN2A
NF-kB
Proliferação
celular
A sua inibição leva
ao desenvolvimento
de adenocarcinoma
do esófago associado
ao esófago de barrett
Sobrevivência
celular
NF-kB
Invasão
celular
Apoptose
Angiogénese
AFAP1-AS1
Alterações na metilação estão associados ao esófago de
Barrett e ao adenocarcinoma do esófago, destancando-se
a hipometilação de DNA não codificante e expressão
exagerada do AFAP1-AS1.
A hipometilação está associada à expressão
exagerada de AFAP1-AS1, que resulta em efeitos
pró cancerígenos nas células do esófago.
AFAP1-AS1
Proliferação
celular
resulta em
efeitos
cancerígenos nas
células do
esófago
Apoptose
AFAP1AS1
Invasão
celular
Migração
celular
TP53 e CDKN2A
Alterações que
desregulam o
crescimento celular
Activação de
oncogenes e inibição
de genes supressores
de tumor
Resultam em
alterações
morfológicas do tecido
do esófago
A instabilidade genómica está relacionada com as classificações mais
graves de esófago de barrett, sendo que pode também ter um
elevado risco de progressão para adenocarcinoma do esófago.
TP53 e CDKN2A
Dentro destas alterações genéticas, mutações adjacentes aos genes
supressores de tumor TP53 e CDKN2A têm sido associadas com um
elevado risco de progressão de esófago de Barrett para adenocarcinoma
do esófago.
Assim, quanto maior a quantidade de
alterações adjacentes a estes genes, maior é o
risco de progressão de Esófago de Barrett para
Adenocarcinoma do Esófago.
Potenciação ou Inibição entre
Marcadores
Proteína do
retinoblastoma, ciclinas
e quinases dependente
de ciclinas (CDKs)
Apoptose
Factores de
Crescimento
Fase G2
Fase G1
Fase S
R
Regulada por fatores externos,
principalmente de interações entre a
proteína do retinoblastoma (Rb), ciclinas e
quinases dependentes de ciclinas (CDKs)
Rb ( gene supressor
tumoral, com papel no
controle do ciclo celular e
da apoptose)
Dois receptores de
TGF-β1, do tipo 1 e 2
Células
normais
Proteínas SMAD2 e SMAD3
Ligação com SMAD4
Estímulos
inibitórios de
proliferação
Estímulos
proliferativos
Células de
adenocarcinoma
Sinalização intracelular
Formação do complexo
SMAD2,3,4
p53
Β-catenina
Bax
COX-2
Apoptose
EGF
Gastrina +
receptor de CCK2R
(colecistoquina)
CC2R
MAPK
Modos de
Tratamento/Prevenção
Existem estudos de novos métodos preventivos e de tratamento
de Adenocarcinoma do esófago a partir de Esófago de Barrett,
mas nem todos parecem ser conclusivos. Ainda assim, existem
dois métodos que parecem ser os mais eficazes e apelativos.
Técnicas Ablativas
Prevenção com
Drogas AntiInflamatórias Não
Esteróides e Estatinas
Técnicas Ablativas
Técnicas
Fotoquímicas
Técnicas Térmicas
Coagulação de árgon
no plasma
Crioterapia
Laser
Terapia
fotodinâmica
Electrocoagulação
multipolar (MPEC)
Radiofrequência
ablativa (RFA)
Técnicas
Mecânicas
Endoscopia de Recessão
da Mucosa (EMR)
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias
Não Esteróides e Estatinas
DAINEs
(presença de
inibidores de
COX-2)
SPG20
TLR4
ELMO1
DOCK2
Produzem
supressões de
proliferação
celular
Induzem uma
paragem no ciclo
celular de células
de
adenocarcinoma
do esófago
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias
Não Esteróides e Estatinas
Anti
proliferação
celular
Efeitos
apoptóticos
Estatinas
Produzem
efeitos
semelhantes
aos das
DAINEs
Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias
Não Esteróides e Estatinas
DAINEs
ESTATINAS
AMBAS
• verificou-se uma
redução de 41% da
incidência de
adenocarcinomas
do esófago, em
pacientes com
Esófago de Barrett
• verificou-se que
estas reduziram o
risco de
incidência de
Adenocarcinomas
do Esófago em
43%, em
indivíduos com
Esófago de
Barrett
• em combinação,
mostraram um
decréscimo de
74% na incidência
de
Adenocarcinomas
do Esófago, em
pacientes com
Esófago de
Barrett
Referências
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