Química Medicinal Farmacêutica
Propriedades estruturais
e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Introdução

Ação dos fármacos: interação entre o fármaco e
o sítio de ligação biológico  Fase
farmacodinâmica.
DOSE
ORAL
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
Desintegração da
forma farmacêutica
Dissolução da
substância ativa
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
FASE FARMACODINÂMICA
Interação
fármacoreceptor no
tecido alvo
EFEITO
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Propriedades
estruturais:
influenciam
na
interação entre o fármaco e o sítio de ligação
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Classificação dos fármacos de acordo com o
tipo de interação entre o fármaco e a biofase:

Fármacos estruturalmente inespecíficos;

Fármacos estruturalmente específicos.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Fármacos estruturalmente inespecíficos

Efeito biológico depende única e exclusivamente de
suas propriedades físico-químicas


coeficiente de partição, pKa
Ex: Anestésicos gerais administrados por inalação



Mecanismo de ação (mais aceito): alterações de
biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de
excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios
hidrofóbicos de proteínas do SNC.
Atuam por interações do tipo van der Waals.
> lipossolubilidade, > potência
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela
1:
Correlação entre propriedades físico-químicas e a
atividade
biológica
dos
fármacos
estruturalmente
inespecíficos
Anestésico geral
Coeficiente de partição
óleo:gás
CAM50
Br
C
224
0,7% de 1 atm
90,8
1,15% de 1 atm
F3C
Cl
H
Halotano
F
F2HC
C
O
CF3
H
Isoflurano
CAM50 = Concentração alveolar mínima para provocar imobilidade em 50% dos
pacientes
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Influência da modificação estrutural no mecanismo de ação dos
barbitúricos pentobarbital e tiopental
H3CH2C
CH(CH3)CH2CH2CH3
O
N
H3CH2C
O
O
H
H
O
N
N
H
CH(CH3)CH2CH2CH3
N
H
O
S
Pentobarbital
Tiopental
(estruturalmente específico: anticonvulsivante,
(estruturalmente inespecífico: anestésico geral, maior
interage com os receptores do GABA, aumentando a
lipossolubilidade que o pentobarbital, devido a
condutância de cloreto)
substituição O  S)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Fármacos estruturalmente específicos


Seu efeito farmacológico se deve à interação
específica da micromolécula (fármaco, ligante
endógeno) com determinada biomacromolécula
(receptor ou biorreceptor).
Esta interação é dependente da estrutura do
fármaco (arranjo espacial dos grupamentos
funcionais), que deve ser complementar ao sítio
de ligação localizado na macromolécula.
Interação fármaco-receptor
(micromolécula-biomacromolécula)


Interação clorambucil-DNA
(micromolécula-biomacromolécula)


Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Modelo chave-fechadura:



Chaves = Micromoléculas (ligantes endógenos, fármacos)
Fechadura = Biomacromolécula
Buraco da fechadura = Sítio de ligação
Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-receptor:
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Modelo chave-fechadura:

1 – Chave original: agonista natural → ligante endógeno
ou substrato natural de uma enzima
Resposta biológica
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Modelo chave-fechadura:

2 – Chave modificada: agonista modificado (fármaco
sintético ou natural) → semelhante à chave original,
complementar ao sítio receptor
Resposta biológica similar ao agonista natural
(Fármaco agonista)
Afinidade
Atividade
intrínseca
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Modelo chave-fechadura:

3 – Chave falsa: antagonista (fármaco sintético ou
natural) → propriedades estruturais mínimas para que
tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da
porta
 Se liga ao receptor mas não é capaz de promover
resposta biológica, bloqueando a ação do agonista
endógeno ou modificado (Fármaco antagonista)
Afinidade
Atividade
intrínseca
Propriedades estruturais e ação dos fármacos


a) a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a
capacidade da micromolécula em complexar com o
sítio de ação;
b) a atividade intrínseca resultante da interação
ligante-receptor, isto é, a resposta biológica
observada. Pode ser expressa em termos de eficácia
intrínseca (e).
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 2: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores
benzodiazepínicos
H3C
O
N
O
O
N
H
N
N
O
N
NH2
N
OEt
N
N
Cl
N
N
N
Cl
Cl
diazepam
Substância
6
7
Afinidade do ligante
Ensaio de binding, CI50
(nM)
8
Atividade intrínseca do
ligante
6
45 (menor afinidade)
Agonista
7
7,2
Antagonista
8
0,1 (maior afinidade)
Agonista
CI50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos
receptores.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Agonistas



Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante
endógeno.
Interagem com o receptor e desencadeia a resposta
positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante
endógeno.
e = 1.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Agonista
R (% máx)
100
a
b
50
Log dose
Curva Log dose-resposta para a) Acetilcolina e b) Propionilcolina em porco da Guiné.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 2: Exemplos de estruturas de agonistas de alguns receptores
comuns
Receptor
Ligante endógeno
Agonistas
NH2
Histamina H1 / H2
NH2
NH2
H3C
HN
N
HN
N
histamina
HN
N
CH3
4-metil-histamina
2-metil-histamina
NH2
N
2-(2-piridil)etilamina
-adrenérgico
OH
OH
HO
HO
NHCH(CH3)2
NHCH3
HO
HO
adrenalina
isoprenalina
HO
OH
NHC(CH3)3
HO
terbutalina
OH
HO
N
HOCH2
pirbuterol
NHC(CH3)3
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 3: Compostos agonistas do neurotransmissor acetilcolina usados
em pesquisa
(atividade: fração molar necessária para dar o mesmo grau de potência da
acetilcolina)
Estrutura
Atividade
Pressão sangüínea de
gato
Coração de rã
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 (acetilcolina)
1
1
CH3COOCH2CH2NH+(CH3)2
50
50
CH3COOCH2CH2NH2+CH3
500
500
CH3COOCH2CH2NH3+
2.000
40.000
CH3COOCH2CH2N+(CH2CH3)3
2.000
10.000
CH3COOCH2CH2P+(CH3)3
13
12
CH3COOCH2CH2S+(CH3)2
50
96
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Agonistas parciais




Na ausência do agonista endógeno, os agonistas
parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante
endógeno, porém, em menor intensidade.
0 ≤ e ≤ 1.
Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira
competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a
ação do ligante endógeno.
A maioria dos fármacos pertence a este grupo.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Agonista parcial
R (% máx)
100
80
50
a
c
b
Log conc.
Interação de agonista e agonista parcial
a) Agonista; b) Agonista parcial; c) Conc. fixa do agonista com concentrações
crescentes de agonista parcial
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Antagonistas




Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o
efeito do ligante endógeno.
Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante
endógeno do receptor.
e = 0.
Podem ter ação competitiva
dependo da natureza do receptor.
ou
não-competitiva,
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Antagonista competitivo: Interação com o receptor é
reversível. Quanto maior a concentração do
antagonista, maior será a concentração do agonista
necessária para se obter a resposta máxima.

Antagonista
não-competitivo:
Interação com o
receptor é irreversível. Sua ação independe da
concentração do agonista. Quanto maior a
concentração do antagonista não-competitivo, menor é
a resposta máxima do agonista.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Antagonista competitivo
R (% máx)
100
a
b
c
d
50
Log conc. Histamina
Curva atividade x log concentração de Histamina na presença de Cimetidina em átrio
de porco da Guiné.
a) Controle; b) 2 nM cimetidina; c) 6 nM cimetidina; d) 18 nM cimetidina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Agonista-antagonista


Apresenta efeito agonista em um determinado receptor
e efeito antagonista em outro receptor da mesma classe
(grupo de receptores).
Ex: Receptores opióides m, k, d; receptores H1, H2 e H3
da histamina.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
FORÇAS QUÍMICAS ENVOLVIDAS
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor

As forças envolvidas na interação fármaco-receptor
são:







Forças eletrostáticas,
Forças de van der Waals (dispersão de London),
Forças hidrofóbicas,
Transferência de carga,
Ligações de hidrogênio,
Ligações covalentes.
O grau de afinidade e a especificidade da interação
dependem destas forças.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

1) Forças eletrostáticas

aa básicos: arginina, lisina
aa ácidos: ác. glutâmico, ác. aspártico

pH fisiológico: aminoácidos ionizados



As interações eletrostáticas dependem da constante
dielétrica (e) do meio e da distância entre as cargas.
Meio fisiológico:

H2O: e = 80 (elevada). Solvata os íons, estabilizando os
grupos polarizáveis ou carregados, e diminui a força de
atração dos grupos carregados.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Tipos de forças eletrostáticas:

a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol

b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol

c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações iônicas
H
F
+
NH3
O
H
+
Rec
H
fármaco ionizado
solvatado
F = fármaco
Rec = receptor
-
COO
H
receptor ionizado
solvatado
O
H
H
F
+
NH3
-
O OC
interação iônica
Rec
+
O
H
H
O
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo Arg120 do sítio
ativo da PGHS, via interação iônica (COO- do flurbiprofeno e guanidina
ionizado da arginina)
Interação iônica reforçada por uma ligação de hidrogênio: ~ 10 kcal/mol
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo
R2
R1
O
R
O
R1
+
NH3
O
R2
O
R1
R2
interações dipolo-dipolo
d
O
-
+

R1 d
R2
C
R1
-
R1
interações íon-dipolo
O
O
R
O
R2
R2
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resíduo Fe-Heme do sítio
ativo da tromboxana sintase, via interação íon-dipolo
Conversão da PGH2 em TXA2 (tromboxana A2)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase
(dipolo-dipolo)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

2) Forças de van der Waals (forças de dispersão de
London)



Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos
momentâneos se aproximam, resultando em uma
flutuação local transiente (10-6 s) de densidade
eletrônica entre grupos apolares adjacentes.
Pode ocorrer em ligações C-H ou C-C de cadeias
apolares.
E = 0,5 a 1 kcal/mol.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbonohidrogênio (van der Waals)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbonocarbono (van der Waals)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

3) Interações hidrofóbicas



Interações apolares entre cadeias, promovendo a
saída de água de solvatação entre estas.
Ocorre um ganho entrópico, levando a um sistema
mais desorganizado.
E = 1 a 4 kcal/mol.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a
bolsa lipofílica de seu receptor
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

4) Transferência de carga

E = 1-7 kcal/mol
d+
I
d-
NH2
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

5) Ligação de hidrogênio

Ocorre entre heteroátomos eletronegativos (O, N) e
átomos de hidrogênio ligados a átomos ou grupos
elétron-retiradores (H-O, H-N, H-CF2).

É um tipo de interação dipolo-dipolo.

E = ~ 5 kcal/mol

É a mais importante interação
existente nos sistemas biológicos.
não-covalente
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

6) Ligação covalente


Se deve à formação de ligações
o sítio de ligação.
 entre o fármaco e
Os complexos fármaco-receptor são raramente
desfeitos, levando, na maioria dos casos, à inibição
enzimática irreversível ou inativação do receptor.

E = 50 a 150 kcal/mol

São pouco comuns.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Ex:
carbamatos
e
organofosforados
(anticolinesterásicos), antitumorais, antibióticos lactâmicos.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Inibição pseudoirreversível
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Antibióticos -lactâmicos:
H
R
C
N
O
H
H
H
S
CH3
N
O
CH3
COOH
R
C
N
O
O
H
H
S
CH3
N
CH3
H
COOH
XH
X
transpeptidase
transpeptidase
Propriedades estruturais e ação dos fármacos



Fatores estereoquímicos envolvidos na
interação fármaco-receptor
O biorreceptor apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio
de ligação específico para um determinado ligante.
Fatores importantes na interação fármaco-biorreceptor: o volume,
as conformações e a configuração (absoluta e relativa) das
moléculas (arranjo espacial) e as distâncias interatômicas entre
os grupos funcionais presentes.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

1) Volume do ligante
NH2
N
Tacrina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

2) Conformação


A conformação se refere ao arranjo espacial das
moléculas, variável, devido à rotação das ligações
sigma.
Confôrmeros: São representações moleculares que
se encontram em equilíbrio tão rápido que sob
condições comuns, não podem ser isoladas. Pode ser
convertida de uma para outro mediante rotação e
deformação de ligações, mas não ruptura.
H3C
H3C
CH3
+
N

O

O
CH3
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
4-Fenilpiperidina (petidina)
N
O
N
O
conformação axial
(interage com o receptor
desta forma, a
energeticamente
desfavorável)
O
O
conformação equatorial
(energeticamente favorável)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

3) Configuração

Configuração absoluta

Relativo à quiralidade das moléculas (isomeria R, S)

Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem
a maioria das macromoléculas receptoras e alvos
terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das
vezes, apresentam diferentes atividades biológicas.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis,
que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas,
exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades
biológicas).
•
IUPAC: eutômero = enantiômero terapêuticamente útil;
distômero = enantiômero que apresenta menor afinidade.
CH3
CH3
H2N
C
H
H
C
NH2
HO
C
H
H
C
OH
OH
OH
1S,2R-(+)-norefedrina
HO
OH
1R,2S-(-)-norefedrina
(100 vezes mais ativa in
vitro e in vivo como
agonista -adrenérgico)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Piutti, 1886: R- e S-Asparagina: diferentes propriedades organolépticas 
diferentes modos de interação com o receptor das papilas gustativas
(+)-asparagina: sabor doce
(-)-asparagina: sem sabor
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
*
Usada na forma racêmica (R+S)  má formação de fetos. Efeito devido ao
isômero S.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 4: Variações das atividades de estereoisômeros (enantiômeros):
Primeiro
estereoisômero
Segundo
estereoisômero
Exemplo
Ativo
Atividade e potência do
mesmo tipo
Os isômeros R- e S- do
antimalárico cloroquina possuem
atividades iguais
Ativo
Atividade do mesmo tipo,
porém mais fraca
O isômero Z do dietilestilbestrol,
um estrogênio, tem somente 7%
da atividade do isômero E
Ativo
Atividade diferente
A S-cetamina é um anestésico e
a R-cetamina possui pouca ação
anestésica,
mas
é
um
psicotrópico
Ativo
Nenhuma atividade
A S--metildopa é um fármaco
anti-hipertensivo,
porém
o
isômero R- é inativo
Ativo
Ativo, porém com efeitos
colaterais diferentes
A talidomida, o isômero S-, é um
sedativo
e
possui
efeitos
colaterais
teratogênicos.
O
isômero R- também é um
sedativo, mas não tem atividade
teratogênica
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Diferenças de propriedades farmacocinéticas entre enantiômeros:
H3C
H3C
CH
HO
O
CH
HO
C
C
O
(-)-norgestrel
(absorção duas
vezes mais rápida)
HOOCCH2O
Ph
(+)-norgestrel
HOOCCH2O
Ph
CH3
CH3
Cl
Cl
Cl
O
S-indacrinona
T1/2 = 2-5 h
Cl
O
R-indacrinona
T1/2 = 10-12 h
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Teoria dos três pontos (Easson e Stedman):
Possível explicação para potências diferentes para isômeros
Mais ativo
Menos ativo
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Mais ativo
Menos ativo
Atividade
comparada a
S-(+)epinefrina
Interação fármaco-receptor da R-(-)-epinefrina, S-(+)-epinefrina e Nmetildopamina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
*
R-Propanolol: menor atividade que o isômero S, efeito colateral indesejado de
inibição da conversão do hormônio da tireóide tiroxina à tri-iodotiroxina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Diastereoisômeros: apresentam mais que um centro quiral e não
são imagens especulares. Podem apresentar diferentes atividades
biológicas.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
*
**
*
*
*
*
* *
*
* *
*
*
Exempos de fármacos quirais com dois ou mais
centros assimétricos.

Propriedades estruturais e ação dos fármacos



Configuração relativa
Relativo à posição dos grupos em derivados olefínicos ou
cíclicos.
Posição dos grupamentos farmacofóricos de um ligante
cíclico ou olefínico: isomeria cis-trans ou Z-E.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Mais ativo

Isômeros geométricos da triprolidina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
CH3
OH
OH
H
H
H
HO
HO
Estradiol
Hexestrol
OH
HO
trans-dietilestilbestrol
HO
OH
cis-dietilestilbestrol
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Primeiro
estereoisômero
Segundo
estereoisômero
Exemplo
Ativo
Atividade e potência do
mesmo tipo
Os isômeros R- e S- do
antimalárico cloroquina possuem
atividades iguais
Ativo
Atividade do mesmo tipo,
porém mais fraca
O isômero Z do dietilestilbestrol,
um estrogênio, tem somente 7%
da atividade do isômero E
Ativo
Atividade diferente
A S-cetamina é um anestésico e
a R-cetamina possui pouca ação
um
é
mas
anestésica,
psicotrópico
Ativo
Nenhuma atividade
A S--metildopa é um fármaco
o
porém
anti-hipertensivo,
isômero R- é inativo
Ativo
Ativo, porém com efeitos
colaterais diferentes
A talidomida, o isômero S-, é um
efeitos
possui
e
sedativo
O
teratogênicos.
colaterais
isômero R- também é um
sedativo, mas não tem atividade
teratogênica
Propriedades estruturais e ação dos fármacos

4) Distâncias interatômicas
Ex: antibacterianos sulfonamidas e PABA.
Química Medicinal Farmacêutica
E por hoje é só...
Boa semana!!!