Regulação Hormonal
Bioquímica para Enfermagem
Prof. Dr. Didier Salmon
MSc. Daniel Lima
Regulação da Atividade Enzimática
Controle transcricional e traducional
- Regula o número de enzimas
- Minutos ou até horas
Modulação da atividade enzimática
Modulação da atividade enzimática
- Controle por modificação
covalente (via fatores de
transcrição) ou ligação a proteína
reguladora (Hexoquinase IV)
- Regulação alostérica
(milisegundos)
- Seqüestro da enzima ou do
substrato em compartimentos
diferentes
Glicoquinase (HQIV)
Não é inibida por glicose-6-fosfato
Maior Km pela glicose: 10 mM
Regulada pela [glicose]plasmática
Regulação por sequestro no núcleo celular
Hepatócito
Estado Alimentado
> 10 mM
Glicose não é desperdiçada quando estiver abundante, síntese de glicogênio e ácidos graxos
Glicoquinase (HQIV)
Não é inibida por glicose-6-fosfato
Maior Km pela glicose: 10 mM
Regulada pela [glicose]plasmática
Regulação por sequestro no núcleo celular
Hepatócito
Jejum
< 10 mM
Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa. Prioridade cérebro e músculo
Modulação da atividade enzimática
- Controle por modificação
covalente
- Mais comum: fosforilação
Ativação/desativação por
Fosforilação/defosforilação
Regulação Endócrina da Glicemia
Regulação Endócrina da Glicemia
Necessidade de uma reserva
de fácil mobilização: glicogênio
Insulina x Glucagon
Homeostase da Glicose
Transportadores de Hexoses
Principais transportadores de
Glicose
Properties of Glucose Transport Proteins
Transporter
Tissue distribution
Special properties
GLUT 1
Most cells.
High capacity, relatively low Km (1-2mM).
GLUT 2
Liver, beta cells, hypothalamus,
basolateral membrane small intestine.
High capacity but low affinity (high Km, 1520mM) part of "the glucose sensor" in ß-cells.
GLUT 3
Neurons, placenta, testis.
Low Km (1mM) and high capacity.
GLUT 4
Skeletal and cardiac muscle, fat.
Activated by insulin. Km 5mM.
GLUT1
• GLUT1 permite a entrada de glicose por difusão facilitada com uma taxa
50.000 vezes maior do que a taxa de difusão na reação não catalisada.
GLUT 1
GLUT4
• Dependente de insulina
Hexoquinase
Músculo
Fígado
Km
Hexoquinase
• Como está a atividade da hexoquinase?
Órgão
Hipoglicemia
(< 3,5 mM)
Normoglicemia
(5 mM)
Hiperglicemia
(10mM)
+
-
+
-
+
+
Músculo
GLUT-4 → Km= 5 mM
Hexoquinase I → Km=0,1 mM
Fígado
GLUT-2 → Km= 15-20 mM
Glicoquinase → Km=10 mM
Hormônios envolvidos na
Homeostase Glicêmica
Insulina
Glucagon
Epinefrina
Insulina
• Secreção de Insulina
Insulina
Pâncreas
GLUT-2
(Km= 15-20 mM)
Regulação da internalização de glicose
por sequestro dos transportadores
Transportador GLUT-4:
tecidos muscular e adiposo
X
Transportador GLUT-2: Tecido
hepático- constitutivamente
exposto
GLUT-4 permanece
sequestrado em vesículas
no citoplasma até que a
Insulina sinalize para sua
exposição
GLUT-4: A taxa de entrada de glicose aumenta > 15 vezes
Receptor de Insulina
• É uma tirosina quinase
• Sunidades a e b, sofre dimerização
– Ligação da Insulina provoca uma
mudança estrutural do receptor
que leva a autofosforilação de
resíduos de tirosina
– Recrutamento de proteínas
adaptadoras, como IRSs
Aproximadamente 150 genes tem sua expressão regulada pela insulina
Cascata de Sinalização da Insulina
• Insulina regula tanto o metabolismo quanto a expressão gênica
Via PI3K/AKT
• Akt = PKB (Proteína Quinase B)
– Alvos celulares: quinases e fosfatases
Metabolismo da Glicose
•
Aumento da síntese e diminuição da degradação de glicogênio (ativação
da glicogênio sintase) – PP1 e GSK3
•
Aumento da glicólise (ativação da PFK-2; ↑ expressão gênica de
hexoquinases, piruvato quinase) – Akt e PI3K
•
Diminuição da gliconeogênese (inativação da glicose-6-fosfatase; ↓
expressão gênica de PEPCK e glicose-6-fosfatase) – PI3K
Ativação da GS e PP1
• A glicogênio sintase mantém-se inativa por meio de fosforilação de
serinas: Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3)
Aumento da Síntese de Glicogênio
Regulação da Síntese do Glicogênio
Glicose 6-P liga-se a um sítio alostérico na glicogênio sintase aumentando o acesso da
fosfoproteína fosfatase
Glucagon
• Hormônio peptídico produzido pelas
células a pancreáticas
• Efeitos opostos aos da Insulina
Regulação Hormonal da Glicólise
Fígado
Regulação Hormonal da Glicólise
Epinefrina
• A epinefrina é produzida pelas glândulas adrenais
• É liberada após sinais de estresse/exercício
• Atua em receptores adrenérgicos
Epinefrina
Mecanismo semelhante ao disparado pelo Glucagon*
Diferenças
Glucagon
Adrenalina
+
Fígado
Fosfatase
ativa
Kinase
ativa
+
Insulina
Adrenalina
Insulina
Diferenças
+
Tecido Muscular
Esquelético e Cardíaco
Fosfatase
ativa
PI
ATP
ADP
Kinase
ativa
Relação (direta ou inversa) entre a degradação de glicogênio
e a aceleração da via glicolítica em músculo e fígado
Músculo:
Disparado na
contração muscular
ativa a fosforilase b
kinase (isoforma
muscular) que
apresenta um
domínio calmodulina
AMP resultante da
quebra de ATP quando
a musculatura está
sob contração
vigorosa ativa
alostericamente a
glicogênio fosforilase
Glicogênio Fosforilase
• Regulação Alostérica
– ↑ Glicose plasmática
– Glicogênio fosforilase = sensor da [glicose] no fígado
Controle da Glicogênese Hepática
- Fluxo controlado por GLUT-4 e hexocinase, a glicogênio sintase regula a
homeostase de metabólitos
Regulação a nível transcricional
1) José é um enfermeiro muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de
almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje as 15 horas sem ter feito nenhuma refeição
desde o café da manhã.
Pergunta-se:
a) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de José não se alterou. Que
hormônio foi importante para manter sua glicemia constante?
b) Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao
metabolismo da glicose (glicólise/gliconeogênese)?
c) Este hormônio induz a biossíntese ou degradação do glicogênio hepático? Explique a
cascata de sinalização que leva a tal evento.
2) Como se não bastasse sua intensa lida diária, no dia seguinte José foi surpreendido por um
assaltante no caminho de casa, porém conseguiu escapar do assalto pois usou todas as
suas forças correndo desesperadamente.
a) Os estoques de glicogênio da musculatura esquelética das pernas de José foram bastante
usados nesse episódio. Descreva a via catabólica de degradação do glicogênio.
b) Qual hormônio sinalizou a quebra de glicogênio no tecido muscular?
c) Que via catabólica foi usada na degradação da glicose muscular? Para onde seu produto é
transportado e em que este produto é regenerado?
Diabetes Melittus
Diabetes Mellitus: comum no Brasil (prevalência 7,6 % da população brasileira entre
30 e 69 anos)
Apresentam hiperglicemia
Tipo I: Insulino-dependente ou juvenil. É uma doença auto-imune que provoca a
destruição de células b das ilhotas do pâncreas.
Tipo II: Não insulino-dependente (resistente a insulina, e por secreção deficiente de
insulina).
80% estão acima do peso adequado
Síndrome Metabólica
No diabetes o organismo comporta-se como no jejum prolongado.
Um dos métodos de monitoramento da hiperglicemia é o exame que mede a
Hemoglobina glicosada (HbA1c): em diabetes essa taxa pode ser até 3 X maior.
Hemoglobina Glicada
Diabetes Melittus
•
Os níveis de glicose aumentam na circulação e as células estão carentes de
energia.
•
Ao longo dos anos os níveis altos de glicose (hiperglicemia) danifica os nervos, os
vasos sanguíneos e podem levar a complicações tais como doenças do coração,
infarto, doenças renais, cegueira, problemas nos nervos, infecções intestinais e
amputação.
Tipo I
Tipo II
Gestacional
Chamada de diabetes
juvenil
Chamada de diabetes de
adultos e é a forma mais
comum.
Durante a gravidez
parece que a necessidade
por insulina em algumas
mulheres é aumentada e
elas desenvolvem
diabetes gestacional nos
estágios tardios da
gravidez
Caracteriza-se pela
insuficiência na produção
de insulina pelo pâncreas
porque o sistema imune
atacou e destruiu as
células b do pâncreas
Resistência a insulina.
Uma condição onde as
células musculares,
hepáticas e adiposas não
percebem a insulina.
Teste Oral de Tolerância a Glicose
Após jejum de 12 h ingere-se 75g de glicose dissolvida num copo de água.
A dosagem da glicose está feita antes e a cada 30 min após a ingestão da
solução glicosada, por algumas horas
2
7
/
0
3
/
1
4
Diagnóstico
Glicemia de Jejum
Plasma Glucose Result (mg/dL) Diagnosis
99 or below
Normal
100 to 125
Pre-diabetes
(impaired fasting glucose)
126 or above
Diabetes*
Duas horas após ingestão de solução glicosada
2-Hour Plasma Glucose Result
(mg/dL)
Diagnosis
139 and below
Normal
140 to 199
Pre-diabetes
(impaired glucose
tolerance)
200 and above
Diabetes*