DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
INTESTINAIS
Avanços patogênicos e terapêuticos
Maria do Carmo Friche Passos
Ana Flávia Passos Ramos
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Qual o conceito amplo de DII?
• Qualquer processo inflamatório envolvendo o
trato gastrointestinal, seja este agudo, seja
crônico
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Como classificar ?
• DII com causa conhecida
– Infecções
– Parasitoses
– Enterocolite
– Actínica
– Isquemia etc.
• DII com causa não totalmente esclarecida
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Com que freqüência ocorrem as de
causa desconhecida ?
• 80% a 90%
– Retocolite ulcerativa inespecífica ou idiopática
– (RCUI) e doença de Crohn (DC)
• 10% a 20%
– colites linfocítica (colono normal)
– colite colagênica (colono normal)
– bolsite ou pouchitis (inflamação da bolsa ileal
póscolectomia para RCUI)
– doença de Behçet
– enterocolite eosinofílica (colono normal)
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Quando iniciou o conhecimento destas
doenças ?
• RCUI
– desde o século XIX
• DC
– recebeu esse nome por causa da sua descrição,
em 1932, pelos médicos americanos Crohn,
Ginzburg e Oppenheimer
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O que está envolvido na fisiopatogenia
das DII ?
a) fatores genéticos
b) fatores luminais, relacionados a microbiota
intestinal, seus antígenos e produtos
metabólicos, e os antígenos alimentares
c) fatores relacionados à barreira intestinal,
incluindo os aspectos referentes à imunidade
inata e à permeabilidade intestinal
d) fatores relacionados à imunorregulação,
incluindo a imunidade adaptativa ou adquirida.
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O que se sabe sobre os fatores
genéticos ?
• Em 1996, os ingleses identificaram locus de
suscetibilidade para as duas doenças nos
cromossomos 3, 7 e 12
• Os franceses, identificaram um lócus de
susceptibilidade para a DC, no cromossoma 16
(lócus IBD1)
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O que se sabe sobre os fatores
genéticos ?
• A seguir, três grupos independentes
identificaram mutações no gene
NOD2/CARD15 (localizado na região IBD1)
– Presentes em 15% a 30% dos portadores de DC
– Este gene codifica uma proteína presente nas
células apresentadores de antígenos (macrófagos
etc – primeira barreira de defesa)
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Qual o resultado desta mutação ?
• A forma mutante de NOD2 deixa de exercer
seu efeito normal inibitório da cascata
inflamatória
• Resultado
– Produção de citocinas inflamatórias
• fator de necrose tumoral [TNF]
• interleucina-12
• interleucina-18 etc.)
– Amplificação do processo inflamatório.
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Há outros genes responsáveis ?
• Uma região de susceptibilidade denominada
IBD2 foi reconhecida no cromossomo 12 e
parece relacionar-se com a RCUI
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Há participação do sistema HLA ?
• Os estudos envolvendo o sistema HLA (Human
Leukocyte Antigen) têm fornecido resultados
mais consistentes no caso da RCUI que no da
DC.
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O que se sabe de parentes de
portadores de DII ?
• Parentes de primeiro grau de pacientes com
DC, assintomáticos, podem apresentar
aumento da permeabilidade intestinal,
especialmente após uso de AINES
• Deficiência seletiva de mucina em gêmeos
monozigóticos
– um com RCUI, o outro sadio
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O que se sabe de parentes de
portadores de DII ?
• Familiares de pacientes com RCUI ou colangite
esclerosante primária têm freqüência
aumentada de anticorpos séricos do tipo
ANCA (anticorpo contra estruturas
citoplasmáticas do neutrófilo)
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Qual a participação de fatores luminais ?
• Pacientes com DII apresentam alterações
quantitativas e qualitativas da microbiota
intestinal
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Que bactérias estão aumentadas na
DC ?
• Bactérias anaeróbicas Gram-positivas
– Streptococcus intermedius, Peptostrepto coccus
productus, Coprococcus comes, Eubacterium
contortum)
• Bactérias Gramnegativas
– Bacteroides e Fusobacterium
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Que bactérias estão aumentadas na
RCUI ?
• Bactérias cujos produtos metabólicos são
agressivos à mucosa intestinal
– produção de citotoxinas
– produção de hialuronidase etc
– Produção de Sulfato de hidrogênio
• inibição do metabolismo do butirato (fonte energética
do colonócito).
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Quais evidências laboratoriais da
participação de fatores luminais ?
• Ratos com mutação transgênica desenvolvem
DII em ambientes habituais, e não
desenvolvem a doença em ambiente estéril
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Como está a tolerância imunológica de
portadores de DII ?
• Há evidências de perda da tolerância aos
antígenos da própria microbiota intestinal
– O organismo reage exageradamente a esses
antígenos
– Hiperestímulo do sistema imune da mucosa
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Quais os componentes não
imunológicos da barreira intestinal ?
– Acidez gástrica
– Secreções digestivas (ex., bile)
– Motilidade gastrointestinal
– Microbiota intestinal,
– Camada de mucina/fator trefoil
– Etc
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O que é o fator trefoil (FIT) ?
• Produzido pela mesma célula que produz
mucina
• Envolvido na restituição da célula epitelial e
na reparação da mucosa lesada
• Compõe e incrementa a camada protetora
viscosa em conjunto com a mucina
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Quais os componentes imunológicos
da barreira intestinal ?
• Produção de IgA secretora
• Imunidade inata (exs., neutrófilos, células
apresentadoras de antígenos – macrófagos,
células dendríticas, células epiteliais etc.),
• Imunidade adquirida ou adaptativa (exs.,
linfócitos T e B).
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O que há de desequilíbrio entre
imunidade natural e adquirida ?
• Pacientes com doença de Crohn têm redução
significativa da atuação do sistema imune
inato
• O sistema imune adaptativo ou adquirido é
hiperestimulado,
– amplificação do processo inflamatório.
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Como os antígenos intestinais são
apresentados normalmente ao sistema
imune ?
• Em condições normais, a apresentação
antigênica pelas células apresentadoras de
antígenos é encaminhada, preferencialmente,
para a atividade imunossupressora (cel T
supressoras)
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E nos portadores de DII ?
• Ocorre na direção dos linfócitos T auxiliadores
(helper, CD4 positivos)
– Amplifica e cronifica o processo inflamatório com
a participação de citocinas
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Enfim
• Nas DII ocorre, predisposição genética,
prejuízo dos mecanismos de defesa da
mucosa, modificação da microbiota, e, por
diversos motivos, um desequilíbrio no sistema
imune, com predominância na produção de
citocinas inflamatórias, sobre a produção de
citocinas antiinflamatórias
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Qual o objetivo atual dos estudos
clínicos sobre tratamento (terapia
biológica) ?
• Bloquear seletivamente os mediadores
inflamatórios
• Incrementar a imunidade inata
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O que tem sido testado para melhorar
a defesa (efeito barreira) ?
• Administração de fatores de crescimento
– fator epidérmico de crescimento
– Fator trefoil
– TGF-β (também ação antiinflamatória)
– hormônio de crescimento
– fator de crescimento do queratinócito etc
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Qual o efeito de prebióticos e
probióticos ?
• Modificam a microbiota intestinal
• Normalizam o conteúdo de Bifidobacteria e
Lactobacilli
– Reduzem o contingente antigênico imposto às
células imunológicas da lâmina própria intestinal
• Estimulam a secreção de mucina e de TGF-β,
incrementando a capacidade de defesa
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Há outras ações dos pré e probióticos ?
• Ações imunomoduladoras
– redução de citocinas próinflamatórias (exs., IL-1,
IL-8, TNF etc.)
– aumento de citocinas antiinflamatórias (ex., IL-10),
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Qual o objetivo do uso de fatores
estimuladores ?
• O fator estimulador de colônias de
granulócitos e macrófagos (GM-CSF,
sargramostim)
– Uma forma de melhorar a imunidade inata do
organismo
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Como agir na imunidade adquirida ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bloquear a IL-12 (anti-IL-12 ou ABT-874)
Bloquear a IL-2 (anti-IL-2, daclizumabe e basiliximabe)
Bloquear o interferon-γ (anti-IFN-γ, fontolizumabe ou HuZAF)
Bloquear clones de células T CD4 positivas (anti-CD3,visilizumabe
ou HuM291)
Bloquear a IL-6 (atlizumabe)
Bloquear moléculas de adesão como a integrina a4 (natalizumabe)
Bloquear a integrina a4b7 (MLN-02, LDP-02)
Bloquear a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM 1, alicaforsen
ou ISIS 2302) e, finalmente,
Bloquer o fator de necrose tumoral (TNF-α) através do infliximabe
(75% humano), certolizumabe (CDP-870, 95% humano),
adalimumabe (100% humano) e certolizumabe (CDP-870).
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Que outras opções têm sido estudadas ?
• Administração de citocinas antiinflamatórias
como a IL-10.
• Recentemente, a capacidade de secretar IL-10
e fator trefoil foi incorporada ao probiótico
Lactococcus lactis, por engenharia genética
– Somando atividade como antiinflamatório,
imunomodulador e reparador
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Qual a substância mais usada no Brasil ?
• O infliximabe (anti-TNF), com resultados
favoráveis tanto na doença de Crohn quanto
na RCUI.
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Quais os índices de melhora com o uso
de corticóide ?
• Melhora dos índices clínicos de atividade da
doença em cerca de 80% a 90% dos casos
• Melhora endoscópica é da ordem de apenas
30%
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Qual a melhora endoscópica com a
terapia biológica ?
• O valor sobe para 70%.
35
Que índices têm sido obtidos com
terapia nutricional ?
• Índices semelhantes de melhora
endoscópica/histológica (70% a 75%)
36
Quais são os índices para avaliação
terapêutica na DC ?
•
•
•
•
Índice de Best
CDAI, Crohn’s disease activity index
Índice de Harvey & Bradshaw
Outros
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Qual a desvantagem do uso desses
índices ?
• Não levam em conta as condições macro nem
microscópica da mucosa intestinal
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Qual deve ser a tendência futura para
acompanhamento ?
• Provavelmente, esses métodos
clínicos/laboratoriais darão lugar a exames
endoscópicos, ultra-sonográficos, de cápsula
endoscópica, colonoscopia virtual etc.,
– Com o tempo, deverão ter seus custos mais
reduzidos, possibilitando abordagem mais
rotineira
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Qual deve ser a tendência futura para
o tratamento ?
• Associações de terapias biológicas (ex.,
sargramostim + anti-TNF-α) talvez sejam
utilizadas a fim de se obter melhor efeito
terapêutico.
– Tudo indica que os corticóides tradicionais estão
com seus dias contados.
40
FIM
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