A genética do câncer
Lucas Monteiro Galotti de Souza
Pedro Ribeiro
Rafael Pegoraro
Patologias abordadas
Mutação por Perda de função:
- Recessiva (Retinoblastoma)
- Dominante (Síndrome de Li-Fraumeni)
Mutação por Ganho de função:
(Genes que codificam a telomerase)
Introdução
O câncer é uma doença genética, independentemente de ocorrer de
forma esporádica ou hereditária, pois a carcinogênese sempre inicia com
danos no DNA.
A formação das neoplasias, ou seja, divisão celular sem controle, se
dá pelo desequilíbrio entre a proliferação celular (ciclo celular) e a apoptose
(morte celular programada). Esses eventos são regulados por uma grande
quantidade de genes, que, ao sofrerem mutações, podem ter seus produtos
expressos de maneira alterada, iniciando a formação de um tumor.
Existem, basicamente, duas categorias de genes envolvidos nas
formações neoplásicas: os oncogenes e os genes supressores tumorais
Proto-oncogenes:
São genes que, caso possuem ganho de função ou sejam
hiperexpressos (mutações ativadoras), podem vir a se tornar oncogenes e
desencadear um processo de carcinogênese. Os oncognes possuem um
caráter dominante na célula sendo necessário, portanto, a mutação em
apenas um dos alelos.
Um caso de proto-oncogene são os genes que codificam a telomerase.
Telômero
É uma sequência de DNA não codificante repetitiva (TTAGGG em
humanos) presente no fim da cromatina e cuja função é de proteger o fim
do cromossomo.
Durante a replicação do DNA parte do telômero é perdida na lagging
strand devido à remoção do primer de RNA da ponta, o qual não é
substituído por DNA devido a ausência de um extremidade 3’-OH
(necessária para a síntese de DNA pela DNA polimerase I). Sendo assim,
sempre que a célula passar pela fase S e for se dividir, o telômero diminuirá
e a consequência disso é o limite de Hayflick. Outras consequências do
encurtamento do telômero seria a senescência celular, a apoptose, o
envelhecimento e o acúmulo de danos no genoma codificante da célula (o
que pode resultar em outras muações)
Limite de Hayflick
É o número de vezes que uma célula consegue se dividir antes que o
encurtamento do telômero seja crítico a ponto de impedir novas divisões.
Telomerase
Para regenerar os telômeros e permitir que a multiplicação celular
continue existe a enzima telomerase. Essa enzima é uma ribonucleoproteína
capaz de sintetizar a sequência repetitiva do telômero. A telomerase é uma
trancriptase reversa acoplada a um RNA que servirá de molde para a
sequência repetitiva do telômero. Ela é codificada pelos genes hTERT
(codifica a transcriptase reversa da telomerase), hTERC (codifica o RNA da
telomerase).
Vídeo ilustrativo
A telomerase é encontrada atuando geralmente em células tronco,
células germinativas e em cânceres.
A telomerase ativa é essencial para a imortalidade celular
presente em tumores.
Para que determinada célula se torne um câncer é necessário um
acúmulo de mutações no genoma. Mais de 85% dos cânceres
possuem a telomerase mutada gerando um ganho de função ou uma
hiperexpressao dela, fazendo-a atuar mesmo quando desnecessário,
permitindo, portanto, que a célula supere o limite de Hayflick e gere
um tumor com células que se dividem de forma ilimitada, ou seja,
imortais.
Nos demais cânceres em que a telomerase não está ativa, a
manutenção dos comprimentos dos telômeros é feita pelas vias ALT
(Alternative Lengthening of Telomeres). Essas via ainda são pouco
conhecidas mas com certeza estão relacionadas à múltiplas
recombinações na região do telômero.
Terapia gênica para câncer
com telomerase mutada (gif)
Genes supressores
tumorais
Também conhecidos como antioncogenes, atuam de maneira diferente dos
oncogenes. As proteínas codificadas pelos genes supressores de tumor
estão envolvidas na repressão do crescimento e divisão celular. Portanto,
perda ou mutação nos antioncogenes pode levar ao crescimento
descontrolado devido a remoção dos mecanismos que regulariam a divisão
de maneira inibitória.
Hoje existem dois modelos para explicar a carcinogênese envolvendo genes
supressores tumorais:
- HIPÓTESE DE KNUDSON (hipótese dos dois eventos)
- MODELO DA HAPLOINSUFICIÊNCIA
Hipótese de Knudson (dois
eventos)
É a hipótese formulada pelo geneticista norte americano Alfred G. Knudson
de que o câncer é o resultado de mutações acumuladas ao DNA de uma
célula.
Segunda essa hipótese, essas mutações devem provocar perda de função dos
dois alelos. Elas têm caráter recessivo, uma vez que um único alelo mutado
não é capaz de induzir uma neoplasia.
Hipótese de Knudson (dois
eventos)
Segundo Knudson tumores podem ter dois tipos de origem:
- hereditárias
- esporádica
Em tumores com herança familiar, uma mutação é herdada na linhagem
germinativa e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da
vida.
Hipótese de Knudson (dois
eventos)
Em
tumores esporádicos, as
duas
mutações
são
somáticas e adquiridas ao
longo da vida. Isto explica
como alguns tipos de câncer
podem ser tanto esporádicos
quanto hereditários, como o
câncer de mama e o
retinoblastoma. Esta hipótese
esclarece
também
como
algumas doenças hereditárias
não se manifestam em todos
os indivíduos da família, uma
vez que a segunda mutação
ocorre ao acaso.
Retinoblastoma
“O retinoblastoma é um tumor maligno que
se desenvolve na retina.
Assim como ocorre na catarata e no
glaucoma congênitos, o sinal
característico do retinoblastoma é a
leucocoria, ou seja, um reflexo branco
semelhante ao do olho do gato, quando
um feixe de luz artificial ou de um flash
incide através da pupila.”
Retinoblastoma
Knudson, em seus estudos sobre retinoblastoma, observou que a idade de início
desse tipo de câncer seguia cinética de segunda ordem, o que implicava que dois
eventos genéticos independentes eram necessários. Ele verificou que o
retinoblastoma hereditário ocorria em idade mais jovem do que a doença
esporádica. Além disso, as crianças com retinoblastoma hereditário
freqüentemente desenvolviam tumor em ambos os olhos, o que sugere uma
predisposição subjacente.
Retinoblastoma
Um dos genes supressores de tumor é o do retinoblastoma (Rb) que codifica
para uma proteína que regula outras proteínas que por sua vez estão
envolvidas com a transcrição do DNA. A perda da proteína Rb (pRb) por
deleção ou mutação resultaria numa constante síntese de mRNA levando a
um crescimento descontrolado e , portanto, perda na capacidade
supressora.
Câncer de mama
Trata-se de um outro tipo de câncer onde ocorre mutação num gene de
supressão tumoral, onde o tumor pode ser tanto de origem esporádica
quanto hereditária.
“Com receio de câncer, Angelina Jolie faz cirurgia para retirar os seios” - Portal
G1
Modelo da
Haploinsuficiência
Mutações dominantes por perda de função (haploinsuficiência) envolvem a
mutação de apenas um alelo, que independe da funcionalidade de seu
alelo par. Pelo fato de uma mutação em apenas um dos alelos provocar
uma deficiência celular, a mutação apresenta uma maior frequêcia de
casos de hereditariedade ao invés da influência ambiental. Dois tipos
comuns de haploinsuficiência são a mutação em genes protetores
(gatekeepers), ou seja , genes que regulam o ciclo celular e a mutação em
genes de manutenção (caretakers), que reparam o DNA quando ele
apresenta erros.
Haploinsuficiência do gene
TP53 (Gatekeeper)
Dentre as mutações desses genes , a do gene TP53 é a mais frequente. Tratase de um gene cuja proteína codificada, p53, inibe o ciclo celular na fase
G1 quando algum erro no genoma é percebido, podendo inclusive provocar
a apoptose. Dentre os erros que promovem a atividade desse gene estão
falta de nucleotídeos, hipóxia, mudanças no pH, proliferação anormal,
danos no DNA e choque térmico.
A mutação em um dos alelos do gene TP53 resulta na ineficiência da proteína
p53. Dessa forma, outras modificações no DNA durante o ciclo celular
serão propagadas às células flhas, podendo desencadear uma neoplasia.
As diversas neoplasias que podem ser originadas pela inativação da p53
estão inseridas na sitomatologia denominada de Síndrome de Li-Fraumeni.
Haploinsuficiência do gene
TP53 (Gatekeeper)
Essa mutação pode ocorrer por diversas formas, incluindo agentes químicos,
radiações ou agentes virais. Geralmente ocorrem deleções no TP53 por
efeito de radiação e agentes químicos. Quanto aos agentes virais, um
exemplo comum é o HPV (human papillomavirus), o qual codifica a
proteína E6, que se liga à proteína p53 e inativa-a. Esse vírus codifica
também a proteína E7, que se liga a uma outra proteína reguladora de ciclo
celular, a pRb, provocando a perpetuação da divisão celular com o erro.
Haploinsuficiência do gene
TP53 (Gatekeeper)
A síndrome de Li-Fraumeni inclui câncer de mama, osteosarcomas, câncer
cerebral, leucemias, carcinoma adrenocortical, entre outros. Sua incidência
ocorre principalmente em pessoas mais jovens, sobretudo na infânci e na
adolescência. Além disso, uma família com esse tipo de mutação pode
transmitir o gene supressor, mas os descendentes adquirirem doenças
diferentes das de seus genitores, já que o gene TP53 está relacionado a
mais de um tipo de neoplasia.
Heredograma de uma
família com mutação
no gene TP53: o gene
supressor tumoral é
herdado, mas as
doenças adquiridas
são distintas.
Haploinsuficiência do gene
TP53 (Gatekeeper)
Além de deixar de desenvolver sua função, estudos demonstraram que
algumas mutações no gene TP53 de ratos “knock-in” podem transformá-lo
em um oncogene, ou seja, um gene que desenvolve funções que auxiliam
o de senvolvimento do câncer.
Exemplo de câncer desenvolvido por mutação no gene TP53. A imagem mostra um carcinoma (câncer
originado em um tecido epitelial) formado no epitélio do infundíbulo da tuba uterina. As setas evidenciam a
ocorrência de uma metastase (migração das células tumorais para outros tecidos).
Referências
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804997000622
http://www.nature.com/onc/journal/v21/n5/full/1205122a.html
http://www.nature.com/onc/journal/v21/n4/full/1205058a.html
http://www.sciencemag.org/content/315/5820/1850
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0014482765902119
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/O/Oncogenes.html
http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm
http://www.elsevierimages.com/image/33471.htm
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/li-fraumeni-syndrome