A grande maioria dos cânceres humanos apresenta indícios de uma taxa
de mutação muito aumentada: diz-se então que as células são
geneticamente instáveis. Esta instabilidade pode tomar várias formas.
Algumas células cancerosas são deficientes quanto à capacidade de
reparar danos locais no DNA ou de corrigir erros de replicação que
afetam nucleotídeos isoladamente. Estas células têm a tendência de
acumular mais mutações pontuais e maior número de pequenas
mudanças em seqüências localizadas de DNA do que as células
normais.
Outras células cancerosas apresentam problemas para manter a
integridade dos cromossomos; consequentemente, apresentam
anomalias grosseiras nos seus cariótipos.
Espera-se que a instabilidade genética promova a formação de câncer
ao aumentar a probabilidade de que ocorra alguma mutação que leve
à malignidade.



Um primeiro problema para a compreensão de um
câncer é descobrir se a aberração é causada por uma
alteração genética (DNA) ou se ela é causada por
uma alteração epigenética (no padrão de expressão
dos genes).
As alterações epigenéticas, que refletem a memória
celular, ocorrem durante o desenvolvimento normal e
são manifestações da estabilidade dos diferentes
estados de diferenciação celular.
A maioria dos cânceres inicia-se por alterações
genéticas.
Todas as Células Guardam Sua
Informação Num Mesmo Código
Químico Linear
•fitas de DNA: duplas cadeias poliméricas de
quatro monômeros: A, T, C e G.
Todas as Células Replicam Sua
Informação Seguindo um Padrão de
Polimerização
• regra da complementaridade: A liga-se
com T e C combina-se com G.
 Sabemos
que cerca de 60 a 75% destes
nucleotídeos são compostos por seqüências
únicas (segmentos cuja organização de
nucleotídeos ocorre apenas uma vez em todo o
genoma) onde encontram-se os GENES.
 Os 25 a 40% restantes da molécula de DNA são
formados pelas seqüências repetitivas de DNA,
as quais podem ser observadas diversas vezes
em todo o genoma.
 Os microssatélites consistem de pequenas
repetições incluindo apenas um a seis
nucleotídeos
É
a observação de que o DNA extraído de
células de determinados tumores apresentam
alterações no número de unidades repetidas
em um ou mais microssatélites quando
comparados aos mesmos microssatélites
existentes em amostras de DNA de um tecido
normal do mesmo individuo

O DNA é uma molécula instável e sofre freqüentes alterações
através de perdas de segmentos, mutações ocorridas durante
o processo de divisão celular, etc. Para corrigir tais alterações
dispomos de algumas proteínas com função de realizar os
reparos necessários para manter a integridade do DNA. Estas
proteínas são produzidas a partir de alguns genes conhecidos
como genes de reparo (mismatch repair genes - MMR) e sua
função é exercida de forma contínua, preservando os tecidos
celulares.
A observação de um grande número de alterações nas
seqüências de microssatélites em um determinado tecido
tumoral demonstra a ausência de uma função normal de
reparo de DNA. Representa, conseqüentemente, uma
evidência indireta de que existe uma deficiência na ação das
proteínas de reparo causada pela presença de mutações.
A este tipo de defeito genético denominamos erros de
replicação (replication errors _ RER +).
MEIO
DIETA
OBESIDADE
EPIGENÉTICOS (MMR -15%)
SOMÁTICOS (MSI – ESPORÁDICO N ADENOMA)
GERMINATIVOS (MSI-HNPCC)
GENÉTICOS (instabilidade cromossômica – 85%)
SOMÁTICOS (P53/APC/KRAS - ESPORÁDICO ADENOMA)
GERMINATIVOS (APC-FAP)


Os genes da família ras (H-ras, N-ras, K-ras) codificam
proteínas que ativam a transdução de sinal através da
membrana celular. Na mutação essa função é
transformada resultando em aumento da sinalização
mitogênica.
O p53, gene supressor, tem seu loco no cromossomo
17p e seu produto regula o ciclo celular através da
supressão do crescimento (6-10). Ele atua no ponto
específicos (checkpoint) da fase G1 do ciclo celular,
impedindo que células com DNA danificado entrem
em divisão.
Modelo molecular para evolução dos cânceres colo-retais sequência adenoma-carcinoma. Fonte: Robbins.
 Carcinoma
colorretal Hereditário Não
Poliposo(HNPCC), ou síndrome de Lynch,
representa 5% a 10% de todos os casos.
 O riscode cancer colorretal nas famílias
com HNPCC éde 70% a 90%
 Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados
com câncer com idade mediana de 45 anos
 Teste genético para a HNPCC está
disponível e medidas preventivas podem
ser tomadas
 Polipose
Adenomatosa Familiar (PAF)
representa 1% dos casos.
 Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou
milhares de pólipos colônicos, inicialmente
benígnos, mas há chance próximaa 100%
de que se tornarão malignos se não tratados
 Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos
 Mutaçãono gene APC causa a PAF: teste
genético disponível
 Screening anual para pólipos é
recomendado
 Há uma forma atenuada, com menos pólipos
em formação
POLIPOSE FAMILIAR
HNPCC (LYNCH I E II)
FENOTIPO – POLIPOS
?
APC (CROMOSSOMO 5)
MSI
INSTABILIDADE CROMISÔMICA OU
PERDA DA HETEROZIGOSE
MUTAÇÃO/HIPERMETILAÇÃO MMR
MLH1 - MSH2 - MSH6
GENÉTICO
EPIGENÉTICO
TODO COLON
COLON PROXIMAL
100% - JOVENS – 35 ANOS
80% - 45 – 45 ANOS
SEM OUTROS TUMORES
ENDOMÉTRIO-OVÁRIO-MAMA
Caracterização do Microsatélite:
 São
pequenos fragmentos de DNA, que se repetem
várias vezes ao longo do genoma; mantendo
estabilidade genômica
A
perda da estabilidade genômica é uma chave nas
primeiras fases da tumorigênise, criando um
ambiente adequado para alteração de genes e da
proliferação celular (oncogenes e supressores
tumorais)
MMR E MSI em CCR:








Reconhecimento do erro, separação e pareamento ao par
correto
Garantem a fidelidade do processo de transmissão
Proteínas/genes de reparo em humanos: hMLH1, hMHS2,
hMSH6, hMLH3, PMS1 e PMS2
Mutações nestes genes em HNPCC
Aumento da longitude de um microsatélite
Inserção ou perda de nucleotídeos
Erros de replicação: DNApolimerase “engane-se” ao
copiar a fita de DNA
MSI está associado ao MMR-Mismatch repair
IHQ para diagnóstico de HNPCC
BOA CORRELAÇÃO COM MSI
SCREENING IHQ – MUTAÇÃO GENES MMR PCR



Anticorpos marcadores das proteínas dos genes de
reparo, anti-MLH1 e anti-MSH2
Identificação de casos POSITIVOS
Após a identificação: PCR e aconselhamento genético
dos familiares de risco
MSH-2
MLH-1
GRUPO 1
GRUPO 2
GRUPO 3
70%
15%
10%
COLON E
COLON D
COLON D E RETO
ADENOMA
CARCINOMA
SERRILHADO (MICRO)
OUTROS (RCUI)
SERRILHADO (MICRO)
OUTROS (RCUI)
ANEUPLOIDIA
DIPLOIDE
DIPLOIDE
NÃO TEM MSI
MSI-H (MMR)
MSI-L (MMR)
INSTABILIDADE
CROMOSSÔMICA
CIMP-H
CIMP-L
P53/APC/KRAS
BRAF - EGFR
KRAS - EGFR
GENÉTICO
EPIGENÉTICO
EPIGENÉTICO
BOM PROGNÓSTICO
BOM PROGNÓSTICO
PIOR PROGNÓSTICO
CETUXIMAB
KRAS 45%
BRAF
TRK
C-MYC
PROLIFERAÇÃO
•A
presença do EGFR por imunohistoquímica não
parece ser preditiva de resposta para o
cetuximab.
•A presença de K-ras mutado no tumor está
associado a resistência aos agentes alvo de EGFR.
•A eficácia do Cetuxima relaciona-se aos
pacientes com K-ras do tipo selvagem (não
mutado, wild-type)
- Fatores clínicos e biológicos distintos.
- Melhor prognóstico.
- Resposta reduzida aos regimes baseados em 5FU.
Bertagnolli MM et al. J Clin Oncol, 2009.
NÚMERO DE LINFONODOS
MENOS DE 12 - QUIMIO
AUMENTAR TEMPO DE FIXAÇÃO (36 H)
FAT CLEAREANCE
MICROMETASTASES
MENORES QUE 2MM SÃO IRRELEVANTES
DEPÓSITOS TUMORAIS
IRREGULARES X REDONDOS
EXTENSÃO DO T X LINFONODOS
O cancer colorretal pode ser
prevenido através de
screening regular e remoção
de pólipos colônicos
 Diagnóstico precoce
aumenta a chance de
sucesso do tratamento
 Screening: início aos 50 anos
para população geral
 Pessoas com história
familiar de câncer colorretal,
sintomas ou história pessoal
de doença inflamatória dos
cólons deve iniciar antes dos
50 anos
