Associação entre terapia com
bloqueador H2 e alta incidência de
enterocolite necrosante em recémnascidos de muito baixo peso
Association of H2-Blocker Therapy and Higher
Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very Low
Birth Weight Infants
Ronnie Guillet, MD, PhDa, Barbara J. Stoll, MDb, C. Michael Cotten, MDc, Marie Gantz,
PhDd, Scott McDonald, BSd, W. Kenneth Poole, PhDd,
Dale L. Phelps, MDa, for members of the National Institute of Child Health and Human
Development Neonatal Research Network
Pediatrics 117;e137-e142,2006
Apresentação: Bárbara Oliveira
Cássia Polcheira
Daniele Junqueira
Érika Jordão
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 21 de julho de 2010
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Association of H2-blocker therapy and higher
incidence of necrotizing enterocolitis in very low
birth weight infants.
Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, McDonald
S, Poole WK, Phelps DL; National Institute of
Child Health and Human Development Neonatal
Research Network.
Pediatrics. 2006 Feb;117(2):e137-42
Introdução
• Enterocolite necrosante (ECN) é a desordem neonatal que afeta 1 a
3 em cada1000 nascidos vivos e 1-5% dos neonatos admitidos em
UTIN.
• Fatores de risco: prematuridade, isquemia intestinal, nutrição
enteral, presença de organismos patogênicos no trato
gastrointestinal, antibioticoterapia de largo espectro.
• Em modelos animais de ECN verificou-se crescimento excessivo de
bactérias gram negativas.
• Carrion e Egan em estudo prospectivo duplo cego demonstraram
que a acidificação reduz a colonização bacteriana gástrica e diminui
significativamente a incidência de ECN.
• Os bloqueadores do receptor H2 de histamina são usado em neonatos
em:
- Refluxo gastresofágico (RGE) presumido ou comprovado para minimizar
esofagite
- pacientes em uso de esteróides para reduzir a gastrite
- administração intravenosa em neonatos em dieta oral zero para prevenir
estresse gástrico associado
• Apesar dos bloqueadores de H2 protegerem a mucosa da excessiva
produção ácida, limitada nos neonatais prematuros, eles podem
também agredir a defesa natural do organismo contra o crescimento
exagerado de bactérias gram negativas.
• O presente estudo busca determinar a incidência de ECN e a
associação entre o tratamento com bloqueadores de H2 e essa
condição em lactentes de muito baixo peso ao nascimento.
Metodologia
• ESTUDO POPULACIONAL
– Lactentes com 401-1500g ao nascimento que foram assistidos
no National Institute of Child Health and Human Development
(NICHD) Neonatal Research Network Centers de setembro de
1998 a dezembro de 2001.
• COLETA DE DADOS
– Prontuário médico, enfermeiras treinadas.
– ECN definições:- “ausente/suspeita”: não há presença de ECN ou estágio IA ou IB de
Bell.
-“comprovado, sem cirurgia”: estágio IIA, IIB ou IIIA de Bell.
- “comprovado, cirurgia”: estágio IIIB de Bell.
Metodologia
• Perfuração gastrointestinal espontânea não foi incluída neste
estudo.
• Tratamento com bloqueador de H2: uso de ranitidina, famotidina ou
cimetidina antes de 120 dias de vida, morte ou alta, bem como a
data de início ou término da terapia. Não foram coletados dados
sobre agente específico utilizado, via de administração e dose
utilizada.
• Tratamento com esteróides: uso sistêmico pós-natal para prevenir
ou tratar displasia broncopulmonar, data da primeira dose. Não
foram coletados dados sobre doses utilizadas, duração do
tratamento.
• Esteróides inalatórios e doses de esteróides usados somente para
extubação ou estridor não foram incluídos.
Metodologia
• Outras variáveis: fatores de risco para ECN, se o lactente nasceu
ou não em um dos 19 centros de estudo, idade gestacional do
nascimento determinada pela melhor estimativa obstétrica, peso ao
nascer, gênero, raça da mãe e Apgar do 5º minuto.
• Limitações: não foram analisados detalhes sobre dieta e flúidos
administrados,o uso de fórmula ou leite materno. Dificuldade em
diferenciar de forma inequívoca recém-nascidos com sepse de
início tardio sem ECN daqueles com ECN como motivo para um
curso completo de antibióticos no banco de dados, portanto, os
dados sobre a sepse de início tardio não foram analisados em
função do tratamento bloqueador H2.
Métodos Estatísticos
•
•
•
•
•
Estudo de caso-controle. Análise com
regressão logística.
Controles pareados com cada caso de ECN com
base na categoria do peso ao nascimento (401–
750, 751–1000, 1001–1250 e 1251–1500 g), raça
(negro,não-negro), e centro de estudo.
O uso de bloqueador H2 no dia anterior ao
diagnóstico de ECN ou depois pelos casos não foi
contado. O uso de bloqueador de H2 pelos
controles foi pareado pela idade gestacional e,
em uma segunda análise, pela idade cronológica.
A regressão logística para a predicção de ECN
com base no uso de bloqueador H2 foi realizada
usando o procedimento de PHREG no SAS 8.02.
Os seguintes parâmetros foram controlados:
gênero, local de nascimento (nos centros de
estudo ou não), esteróides pós-natais e Apgar de
5’ menor que 7.
Tabela 1
(fora do Centro))
Tabelas 3 e 4
Resultados
• Foram analisadas 11936 crianças nascido entre o período de
setembro 1998 a dezembro de 2001. Destes, 11072, sobreviveram
mais de 12 horas de vida.
• Em 10903 recém-nascidos (RN), foi encontrada presença de ECN
em 7,1%, sendo que em metade dos casos , o desfecho foi cirúrgico.
• As variáveis analisadas foram a presença ou ausência de ECN, peso
ao nascer, sexo, raça,nascido no NICHD ou não, uso de corticóide
após nascimento e o Apgar no quinto minuto.
• A presença de ECN foi decrescente de acordo com o peso ao
nascer, com resultados de 11% nos de peso entre 401 e 750g, 9%
nos de peso entre 751 a 1000g e 6% nos de peso entre 1001 e
1250g, 3,9% nos de peso entre 1251 a 1500g (Tabela 1)
Resultados
• A maior prevalência de ECN foi encontrada nos RN negros, com
baixo peso ao nascer e naqueles não nascidos no centro. (p<
0001) (Tabela 1)
• Os resultados da regressão logística encontrados foram similares
quando comparados a idade gestacional pela data da última
menstruação e pela idade cronológica do recém-nascido. Nestes
pacientes observou-se que uso de bloqueador H2 está associado
a um aumento na incidência de ECN. Além disso, houve aumento
de ENC nos pacientes nascidos fora do NICHD, em relação aos
pacientes nascidos neste Centro (Tabelas 3 e 4)
Discussão
• O estudo apresentado corrobora com o que há que há na literatura,
em que baixo peso, local de nascimento e uso de inibidor H2
aumentam o risco de desenvolver ECN.
• Quando se fala em ECN em RN de muito baixo peso, alguns pontos
devem ser considerados:
1. A produção de ácido clorídrico no estômago está intimamente
relacionadas à idade gestacional, idade pós-natal e peso ao nascer
da criança.
2. Foi postulado que a acidez gástrica é fator protetor contra infecções
do trato gastrintestinal (TGI) e do trato respiratório. Sendo assim, o
uso de bloqueadores de H2 é um fator de risco independente para o
desenvolvimento de bacteremia.
3. Além do pH gástrico, idade materna, índice de Apgar, ruptura
prolongada de membranas, tipo de atendimento hospitalar, entre
outros também são fatores de risco para enterocolite necrosante.
-Soll et al relataram que o tratamento com dexametasona
(após 14 dias de vida) e bloqueadores H2 associou-se
com o aumento do risco de bacteremia/sepse e
meningite
-Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito
baixo peso recebendo bloqueadores H2 desenvolveram
sepse versus 9% daqueles RN que não estavam
recebendo bloqueadores H2 (regressão logística
mostrou que o risco de sepse foi INDEPENDENTE do
peso ao nascer, doença respiratória)
Assim a acidez gástrica pode se um mecanismo
protetor contra a colonização respiratória e
gastintestinal com patógenos nosocomiais e
subsequente bacteremia)
-Carrion and Egan relataram que a média do pH
gástrico nos RN <1250g foi 4,0 nas primeiras 4
semans após o nascimento
-Carrion and Egan relataram forte correlação
entre pH gástrico >4 e maior colonização
bacteriana entérica (p<0.001)).
-Laheij et al relataram em pacientes adultos na
UTI uma associação entre bloqueadores H2 e
maior incidência de pneumonia
- A enterocolite necrosante é uma doença
complexa com múltiplos fatores envolvidos.
Assim, é improvável que uma simples
intervenção possa diminuir de forma marcante a
sua incidência
- No entanto, PARECE PRUDENTE NÃO USAR
BLOQUEADORES H2 nos RN de muito baixo
peso, sem antes termos dados de um ensaio
randomizado e controlado
Discussão
Portanto, o uso de fórmulas infantis acidificadas e a descontinuação
do uso de bloqueadores de H2 são medidas protetoras contra a
ECN. Ademais, não há evidência clínica do benefício do uso
profilático de bloqueador de H2 em RN de muito baixo peso. O nível
do pH gástrico pode ser um fator importante na patogênese da
enterocolite necrosante
Abstract
Referências do artigo, em forma
de links
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Este artigo tem sido citado
por outros artigos
D. Drenckpohl, L. Knaub, C. Schneider, C. McConnell, Huaping Wang, and K.
Macwan
Risk Factors That May Predispose Premature Infants to Increased Incidence of
Necrotizing Enterocolitis
ICAN: Infant, Child, & Adolescent Nutrition, February 1, 2010; 2(1): 37 - 44.
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M Chauhan, G Henderson, and W McGuire
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Comentários de S. Patole
Association of H2-blocker therapy and
higher incidence of necrotizing
enterocolitis: a case of excessive collateral
damage?
Patole S. Pediatrics. 2006 Feb;117(2):5312.Texto Integral
-As conclusões de Guillet et al não são necessariamente
surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associação de
antiácidos com as infecções nosocomiais na Terapia Intensiva de
Adultos, pelo menos há 15 a 20 anos (referências 5 a 12)
-A freqüência de tratamento profilático com com bloqueadores H2
chegando até 72,2% é preocupante, uma vez que não há muita
evidência de alta qualidade para apoiar esta conduta(referência 1418)
-Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao
estresse consequente a ulcerações do trato gastrintestinal
superior, constituem fenômenos incomuns, possivelmente devido a
melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfusão
gástrica nos RN criticamente doentes(referências 5 e 19-22)
-O fato de que o ácido gástrico sozinho não é o
único culpado na gênese das úlceras de estresse foi
demonstrado claramente anos atrás por sua ocorrência
em pacientes com acloridria congênita (referência 23)
-A profilaxia da úlcera de estresse não demonstrou
redução significativa na mortalidade em pacientes
adultos na UTI (referências 24 e 25)
- É importante notar que o tratamento com antiácidos ou
bloqueadores H2 tem sido associado com taxas de
mortalidade significativamente maior nos pacientes
ventilados(referência 26)
-A única desvantagem do estudo de Guillet et al é que
deveria ser controlada a prematuridade que é a principal
causa da enterocolite necrosante, ao invés de controlar
outras variáveis de confusão, como o peso ao nascer,
uso de corticosteróide, restrição do crescimento intrauterino, dieta enteral e CRIB (Índice de gravidade)
-Apesar destas questões os resultados por Guillet et al
deve servir como um lembrete de que tudo, incluindo o
ácido gástrico, está lá para um propósito (referências
10,27 e 28)
Referências para o comentário
de Patole S, em forma de links
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necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 2006;117 (2). Available at:
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CONSULTEM!
:: 7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de
Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante:
considerações clínicas e cirúrgicas
Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Este é um estudo desenvolvido pelo Instituto Nacional de Saúde na
área neonatal demonstrando que os bebês que recebem
bloqueadores H-2 tem alta incidência de ENC (p<0,001).É um
estudo caso controle no estágio de Bell 2 ou mais envolvendo
11.072 RN com peso ao nascer entre 400-1500g e 7,1%
desenvolveram ENC, com quase a metade necessitando de
cirurgia. Com isto, muitas bactérias patogênicas poderão entrar no
trato gastrintestinal (Association of H2-blocker therapy and higher
incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants.
Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, McDonald S, Poole WK,
Phelps DL; National Institute of Child Health and Human
Development Neonatal Research Network. Pediatrics. 2006
Feb;117(2):e137-42)-Texto Integral.
Obrigada!