Associação de ranitidina com infecções, enterocolite
necrosante e desfecho fatal em recém-nascidos
Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal
Outcome in Newborns
Gianluca Terrin, MD, PhD,a Annalisa Passariello, MD, PhD,b,c Mario De Curtis, MD, PhD,d
Francesco Manguso, MD, PhD,e Gennaro Salvia, MD,f Laura Lega, MD,g Francesco Messina,
MD,h Roberto Paludetto, MD,b and Roberto Berni Canani, MD, PhDb
Pediatrics 2012;129;e40-e45
aDepartment of Women’s Health and Territorial Medicine, University La Sapienza, Rome, Italy; bDepartment of Pediatrics,
University Federico II, Naples, Italy; cNeonatology Unit, Monaldi; Hospital, Naples, Italy; dDepartment of Pediatrics, University La
Sapienza, Rome, Italy; eGastroenterology Unit, Cardarelli Hospital, Naples, Italy; fNeonatology Unit, Fatebenefratelli Hospital,
Naples, Italy; gNeonatology Unit, Meyer Pediatric Hospital, Florence, Italy; hNeonatology Unit, V. Betania Evangelic Hospital,
Naples, Italy; and iEuropean Laboratory for the Investigation of Food Induced Diseases, Naples, Italy
Apresentação: André Afonso Coelho,
Marcella Beatriz Guimarães Verolla
Coordenação:Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
Uma Escola da Saúde que nasceu para mudar a história da
Saúde Pública do Distrito Federal.
Brasília, 14 de abril de 2012
www.paulomargotto.com.br
Abra o artigo Integral!
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• Ranitidine is associated with infections, necrotizing
enterocolitis, and fatal outcome in newborns.
• Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega
L, Messina F, Paludetto R, Canani RB.
• Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e40-5. Epub 2011 Dec 12.
• PMID:
– 22157140
– [PubMed - indexed for MEDLINE]
• Related citations
Ddo André Coelho e Dda Marcela Verolla
ESCS!
Introdução
o Infecções são causas comuns de morbidade e mortalidade em
crianças prematuras. O suco gástrico é o maior mecanismo de
defesa não imune contra elas. Tratamentos com inibidores de
produção de secreção ácida leva a uma insuficiência da
eliminação de vários patógenos ingeridos.
o Há evidência de aumento de risco de infecções e enterocolite
necrosante (NEC) em tratamentos com inibidores de bomba
de prótons e bloqueadores de receptor H-2.
o Os inibidores de secreção gástrica não são aprovados pelo
Food and Drug Administration(FDA) dos Estados Unidos para
uso em neonatologia, porém são prescritos baseando-se em
benefícios e segurança que populações mais velhas tem com
seu uso.
Introdução
o Mesmo com esses argumentos contra, o uso dessas drogas
continua a crescer.
o Em UTIs neonatais as indicações mais comuns são para
prevenção ou tratamento de úlceras de estresse e doença do
refluxo gastroesofágico mas a eficácia em pré-termos ainda é
discutida.
o Neste contexto, os autores
conduzem um estudo de segurança para determinar
se houve um aumento do risco de
doenças infecciosas, NEC e mortalidade
em recém-nascidos expostos a tratamento com ranitidina.
Metodologia
População
o A população do estudo consistiu de recém-nascidos (RN) com
peso entre 401 a 1500g e idade gestacional entre 24 e 32
semanas
o Foram observadas crianças em 4 UTIs neonatais: Universidade
Federico II em Nápole, Hospital Fatebenefratelli em Nápole,
Hospital Pediátrico Meyer em Florença, Hospital Evangélico
Betania em Nápole
o O período de pesquisa foi de janeiro de 2006 a junho de 2007.
Metodologia
População
o Os critérios de exclusão foram imunodeficiência,
malformações, evidência de infecções ou de enterocolite
necrosante, condições críticas (pH sanguíneo<6.8 ou hipoxia
com bradicardia persistente por mais de 1 hora), terapia com
ranitidina por menos de 7 dias e internações por menos de 8
semanas.
o Foram avaliadas duas coortes de recém nascidos com muito
baixo peso ao nascer: expostos e não expostos à ranitidina
o Indicação, dosagem e duração de tratamento foram decididos
pelos médicos assistentes, que desconheciam o objetivo do
estudo.
o O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da
Universidade de Nápole
Metodologia
o O principal primário do estudo foi a taxa de infecção dos
expostos e não expostos à ranitidina.
o Como resultados secundários tivemos a ocorrência de
enterocolite necrosante, mortalidade, e tempo de internação.
Metodologia
Coleta de dados
• Pesquisadores que não eram responsáveis pelo manejo clínico
dos pacientes e que desconheciam o objetivo do estudo
colheram dados quanto a : peso ao nascer; Apgar; CRIB
(Critical Risk Index for Babies; ocorrência de infecções ou NEC;
antibioticoterapia; indicações; dosagem e duração de
tratamento com ranitidina; modalidade e duração de
ventilação mecânica; oxigenoterapia; presença e duração de
acesso venoso central; hemorragia intraventricular;
persistência do canal arterial; tempo para atingir a plena
nutrição enteral; resultados de testes microbiológicos,
radiológicos, e laboratoriais; diagnóstico de doença do refluxo
gastroesofágico e doença péptica estresse induzida.
Metodologia
Protocolo de alimentação
o A alimentação enteral foi iniciada no primeiro dia de vida com
10mL/kg por dia, fracionada em 8 a 19 refeições com fórmula
infantil para pré termos
o Se a alimentação fosse bem tolerada nas primeira 24 horas
era aumentada de 10 a 20mL/kg/dia.
o Nutrição enteral era descontinuada em casos de parede
abdominal eritematosa, ausência de ruídos hidroaéreos ou
sangue em evacuações ou em aspirado gástrico. Nesses casos
recebia alimentação parenteral.
ESTASTÍSTICA
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Os autores estimaram um tamanho de 90 pacientes para cada grupo para um poder de
90% (erro tipo I=0.05, bicaudal), considerando a menor diferença em proporção de
doenças infecciosas ser de 20% (especificamente 10% versus 30%).
O teste de Kolmorov-Smirnov foi usado para determinar se as variáveis tinham
distribuição normal.
Para as variáveis contínuas, os grupos foram comparados usando o teste-t e o teste de
Mann-Whitney quando indicado. O quiquadrado e o teste exato de Fisher foram
usados para as variáveis categóricas.
Para variáveis dicotômicas relacionadas, o teste de McNemar foi usado para detectar
diferenças antes e depois do uso de ranitidina.
Foi estimado o risco para sepse, pneumonia e infecção do trato urinário, incluindo o
intervalo de confiança a 95%, em pacientes tratados com ranitidina.
Foi realizada análise multivariada usando a regressão logística binária para avaliar se a
idade gestacional, peso ao nascer, escore de Apgar, CRIB, hemorragia intraventricular,
canal arterial pérvio, acesso vascular central ou ventilação mecânica afetaram a precrição
de ranitidina.
O nível de significância considerado foi de 0.05. A análise estatística foi realizada por
um estatístico cego aos grupo, usando o SPSS-versão 16 para o Windows.
Nota: para melhor entendimento da
Análise Estatística, consultem:
Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial
Autor(es): Paulo R. Margotto
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Poder da amostra: pg 26
Teste de Kolmorov-Smirnov: pg 11
Teste-t: pg 31
Teste de Mann-Withney: pg 72
Quiquadrado e o teste exato de Fisher: pg 43
Teste de McNemar: pg 81
Risco Relativo e Odds Ratio: pg. 49
Regressão Múltipla/Regressão Logística Binária: pg
62
Resultados
• 309 RN de muito baixo peso foram avaliados
• 35 foram excluídos, sendo analisados os dados de
274 pacientes
• 91 receberam ranitidina e 183 representaram o
controle
• As características clínicas e demográficas dos dois
grupos não diferiram significativamente (tabela 1)
Resultados
Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos neonatos envolvidos no estudo
Sem diferenças entre os dois grupos (observem a p - nenhuma foi igual ou
inferior a 0.05)
Resultados
Resultados
A regressão logística binária (constante B de 6.334) mostrou que
a ranitidina prescrita pelos médicos não foi afetada pela:
• Idade gestacional (B 2 0.167, odds ratio [OR] 0.846, 95% IC 0.694 –1.031, P
= .098),
• Peso ao nascer (B 2 0.001, OR 0.999, 95% IC 0.997–1.001, P = .444),
• sexo (B 0.708, OR 2.031, 95% IC 0.972–4.243, P = .060),
• Escore de Apgar (1 minute: B 2 0.147, OR 0.863, 95% IC 0.653–1.141, P =
.301; 5
minute: B 2 0.099, OR 0.905, 95% IC 0.486 – 1.687, P = . 754)
• Escore do CRIB ((B 0.008, OR 1.008, 95% IC 0.869 –1.169, P = . 918 ), IV (B
0. 755, OR 2. 12 7, 9 5% IC 0.635–7.124, P =.221)
• Canal arterial pérvio: (B 20.281, OR 0. 75 5, 95 % IC 0 .3 23–1.764, P =
.516),
• Acesso vascular central (B 0.004, OR 1.004, 95% IC 0.960–1.050, P =.855)
ou
• Ventilação mecânica ( B 20.062, OR 0.940, 95% IC 0.850–1.040, P = .233).
Resultados
• RN tratados com ranitidina tiveram mais infecções
(OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) (tabela 2 e 3)
– Sepse
– Pneumonia
– ITU
• O tempo médio de infecção após o início do
tratamento com ranitidina foi de 17,9 dias (IC a 95%:
13.0 – 22.8)
• Não houve diferença significativa entre os que
desenvolveram infecção quanto a dosagem da
ranitidina, tanto por via venosa como enteral e não
houve relação com a duração do tratamento
Resultados
Tabela 2.Taxa de pacientes apresentando infecções durante o período de estudo
Tabela 3. Patógenos responsáveis pelas infecções durante o estudo
Resultados
• Enterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6;
IC a 95%: 1.7–25.0) em RN tratados com ranitidina do que
nos controles (1.6%). Não houve associação de enterocolite
necrosante com a dosagem e a duração da ranitidina.
• 12 pacientes foram a óbito durante o estudo, sendo que a
taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam
ranitidina (9.9% vs 1.6%, P =0.003): 6 vezes maior!
• A hospitalização foi significativamente mais longa nos
expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43
versus 36 dias –intervalo interquartil de 22 ( P<0.001)
Discussão
• Estudos anteriores apresentaram resultados
similares, contudo todos eles apresentavam
limitações importantes que foram superadas pelo
presente estudo
• As infecções associadas com o uso de inibidores da
secreção de ácido gástrico podem ocorrer por
diversos mecanismos
Discussão
• A falta da destruição de patógenos pelo ácido
gástrico pode ser considerada um dos aspectos mais
importantes para infecção
• O suco gástrico contem ácido clorídrico e pepsina, os
quais matam bactérias dentro de 15 min quando o
pH do estômago está abaixo de 3
• Com um pH mais elevado (estado conhecido como
“hipocloridria”), ocorre um super crescimento
bacteriano e, consequentemente, as infecções são
mais frequentes
Discussão
• Mudanças quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal
estão relacionadas a enterocolite necrosante e sepse
• Logo, a hipocloridria induzida pela ranitidina pode alterar
significativamente a microbiota intestinal, contribuindo para o
aumento da susceptibilidade a infecções
• Além disso, a ranitidina pode ter um efeito direto sobre o
sistema imune, aumentando o risco de enterocolite
necrosante em RN
• O desenvolvimento da enterocolite necrosante poderia ser o
resultado de seleção de patógenos adquiridos, como a E.coli e
Klebsiella pneumoniae, durante a inibição da acidez gástrica
Discussão
• A ativação do H2R altera a produção de citocinas inflamatórias e
desregula o balanço Th1 – Th2, levando a um controle insuficiente
de infecções
• Nos RN de muito baixo peso, o diagnóstico de doenças relacionadas
ao ácido gástrico é baseado na avaliação de sintomas não
específicos e o tratamento empírico é frequentemente o primeiro
teste diagnóstico.
• Além do mais, não há evidência clara que os bloqueadores H2R
sejam benéficos em muitas condições clínicas típicas do período
neonatal, como a apnéia. Os resultados destes estudos sugerem
que a ranitidina deveria ser administrada somente após avaliação
cuidadosa do risco/benefício
• A mortalidade no grupo exposto a ranitidina foi 6x maior que no
controle
• Isso sugere que devemos ter precaução quando administrarmos
ranitidina para RN de muito baixo peso
• Além disso, a diferença média do tempo de hospitalização entre os
dois grupos foi de 20 dias, resultando em uma redução de custo de
$25.000 por paciente
•
•
O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreção ácida
continua aumentando, apesar de ainda não ter sido liberado para uso em recémnascidos. As drogas que suprimem a secreção gástrica poderiam facilitar o início
de infecções em adultos e crianças. A A evidência da eficácia é fraca em recémnascidos, particularmente nos pré-termos
O que este estudo adiciona: este é o primeiros estudo prospectivo que demonstra
uma associação entre o uso de ranitidina e infecções, enterocolite necrosante e
evolução fatal nos recém-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado
ao usar ranitidina nos recém-nascidos.
ABSTRACT
ONSULTEM TAMBÉM
CONSULTEM TAMBÉM
1.
Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta
incidência de enterocolite necrosante em recémnascidos de muito baixo peso
Autor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara
Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika Jordão,
Paulo R. Margotto
OR:1.71 (IC a 95%: 1,34-2,19) – p<0,0001
Postula-se que a acidez gástrica é fator protetor contra infecções do trato
gastrintestinal (TGI) e do trato respiratório. Sendo assim, o uso de bloqueadores
de H2 é um fator de risco independente para o desenvolvimento de bacteremia.
• Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito baixo
peso recebendo bloqueadores H2 desenvolveram sepse
versus 9% daqueles RN que não estavam recebendo
bloqueadores H2 (regressão logística mostrou que o risco de
sepse foi INDEPENDENTE do peso ao nascer, doença
respiratória)
• Assim a acidez gástrica pode se um mecanismo protetor
contra a colonização respiratória e gastintestinal com
patógenos nosocomiais e subsequente bacteremia)
Referências em forma de links do artigo
Association of H2-Blocker Therapy and Higher
Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very Low
Birth Weight Infants
Ronnie Guillet et al
Clicar aqui!
Texto integral Free Article Pediatrics. 2006 Feb;117(2):e137-42
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Comentários de S. Patole sobre o
artigo de Ronnie Guillet
• Association of H2-blocker therapy and higher
incidence of necrotizing enterocolitis: a case
of excessive collateral damage?
• Patole S. Pediatrics. 2006 Feb;117(2):531Texto Integral Free Article
Clicar aqui!
•
-As conclusões de Guillet et al não são necessariamente
surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associação de
antiácidos com as infecções nosocomiais na Terapia Intensiva de Adultos,
pelo menos há 15 a 20 anos (referências 5 a 12)
•
-A freqüência de tratamento profilático com com bloqueadores H2
chegando até 72,2% é preocupante, uma vez que não há muita evidência
de alta qualidade para apoiar esta conduta(referência 14-18)
-Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao
estresse consequente a ulcerações do trato gastrintestinal
superior, constituem fenômenos incomuns, possivelmente devido a
melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfusão gástrica
nos RN criticamente doentes(referências 5 e 19-22)
•
-O fato de que o ácido gástrico sozinho não é o
único culpado na gênese das úlceras de estresse foi
demonstrado claramente anos atrás por sua ocorrência em
pacientes com acloridria congênita (referência 23)
• -A profilaxia da úlcera de estresse não demonstrou redução
significativa na mortalidade em pacientes adultos na UTI
(referências 24 e 25)
• - É importante notar que o tratamento com antiácidos ou
bloqueadores H2 tem sido associado com taxas de
mortalidade significativamente maior nos pacientes
ventilados(referência 26)
•
-A única desvantagem do estudo de Guillet et al é que
deveria ser controlada a prematuridade que é a principal
causa da enterocolite necrosante, ao invés de controlar outras
variáveis de confusão, como o peso ao nascer, uso de
corticosteróide, restrição do crescimento intra-uterino, dieta
enteral e CRIB (Índice de gravidade)
• -Apesar destas questões os resultados por Guillet et al deve
servir como um lembrete de que tudo, incluindo o ácido
gástrico, está lá para um propósito (referências 10,27 e 28)
Referências para o comentário de
Patole S, em forma de links
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7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio
de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite
necrosante: considerações clínicas e cirúrgicas
Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R.
Margotto
Infecções hospitalares na UTI Neonatal:
epidemiologia para o novo milênio
Autor(es): Alison J. Carey, Lisa Saiman. Apresentação:
Humberto Senna, Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto
O uso de bloqueadores H2 (reduz a diapedese
dos neutrófilos)
Artigo concluído na Pousada do Rio Quente, o maior Parque Aquático da
América do Sul (Centro-Oeste do Brasil). Tudo isto no Brasil!
Parque das Fontes!
Praia do Cerrado!
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OBRIGADO!
Ddo André Coelho, Dda Marcela Verolla e Dr. Paulo R. Margotto
ESCS!