LEUCÓCITOS
MORFOLOGIA, FUNÇÃO E
ANOMALIAS LEUCOCITÁRIAS
Profa. Dra. Larissa Gorayb F Mota
Hematologia II – 8° Semestre/ Farmácia
GRANULOPOESE
GRANULÓCITOS
GRANULÓCITOS - FUNÇÃO
Células móveis: CS
Parede dos vasos
Partículas estranhas
• ADESÃO: parede de vasos
• DEFORMAÇÃO: atravessam pequenos pertuitos
• QUIMIOTAXIA: encontram partículas estranhas ao meio
CITOESQUELETO: proteínas contráteis formadas de microtúbulos e microfilamentos
Movimentação
Pseudópodos
Material englobado
Fagossoma
enzimas
MPO
(atua na presença de H2O2)
GRANULÓCITOS - FUNÇÃO
• Relação entre enzimas, proteínas contráteis e membrana celular (receptores)
Integridade do aparelho locomotor
Presença de receptores
Substâncias elaboradas
ADESÃO
QUIMIOTAXIA
• Deficiência de proteínas de membrana: adesão imcompleta, falha na quimiotaxia
e fagocitose
ANOMALIAS LEUCOCITÁRIAS
granulócitos
• Alterações na forma e função dos leucócitos
mononucleares
• Células hipofuncionantes: manifestações clínicas
- Anomalias leucocitárias propriamente ditas: alteração de forma
função
(variável)
- Anomalias funcionais dos leucócitos
ANOMALIAS LEUCOCITÁRIAS
PROPRIAMENTE DITAS
ANOMALIA DE PELGER-HÜET
• Hereditária autossômica dominante
• Anomalia na forma do núcleo dos neutrófilos – frequente
- Falta de segmentação com assincronismo de maturação
- Núcleos arredondados em bastão (lentes de óculos)
- Citoplasma c/ coloração e granulações normais
• Forma heterozigótica e homozigótica: sem deficiência funcional
• Leucemias, metástases medulares, mielomas, malária
NEUTRÓFILOS NORMAIS E PH
ANOMALIA DE MAY-HEGGLIN
• Hereditária autossômica dominante
• Alteração no citoplasma de granulócitos e monócitos
- Granulações grandes contendo RNA
- Presença de plaquetas gigantes, deficientes (n° e forma)
HIPERSEGMENTAÇÃO DOS NEUTRÓFILOS
• Constitucional ou devida a def. vitamina B12 e folatos
• Neutrófilos com > número de segmentos (+5/célula)
• Rara
GIGANTISMO DOS NEUTRÓFILOS
• Hereditária autossômica dominante
• Rara e sem repercussão para a função celular
• Neutrófilos normais: 12 µm
Gigantismo: 16 µm
ANOMALIA DE ALDER-REILLY
• Grânulos de linfócitos ou neutrófilos, monócitos
• Granulações lisossomais acumuladas citoplasma
• Comum em mucopolissacaridoses
• Sem alteração de função c/ quadro variável: lesões oculares
ósseas
cardíacas
neurológicas
ANOMALIA DE ALDER-REILLY
ANOMALIAS FUNCIONAIS DOS
LEUCÓCITOS
SÍNDROME DO LEUCÓCITO PREGUIÇOSO
• Alteração na polimerização das proteínas contráteis
• Motilidade dos neutrófilos: lentos e quimiotaxia deficiente
• Rara. Capacidade de morte bacteriana comprometida
SÍNDROME DE
CHÉDIAK-HIGASHI-STEINBRINCK
• Hereditária autossômica recessiva
• Defeito genético na membrana lisossomal: grânulos gigantes
def. quimiotaxia
MPO anormal
↓defesa imunológica
• Quadro clínico grave – homozigótica (incompatível c/ sobrevida)
heterozigóticos (+ brando)
• Albinismo total ou parcial,
manifestações neurológicas
adeno-hepato-esplenomegalia
e
DEFEITO NA GERAÇÃO DE H2O2
• Doença granulomatosa crônica: puramente funcional
- Geração deficiente de H2O2 decorrente da ↓NADPH e NADH
(precursores)
• Deficiência de 6-GPD: indivíduos c/ def. nos eritrócitos podem
ter def. nas células granulocíticas
- Polimerização anormal de tubulina
• Deficiência de MPO: sem quadro clínico severo desde que outros
mecanismos estejam normais
ANOMALIAS DEVIDAS A ALTERAÇÕES
EXTRACELULARES
• Deficiência de fatores quimiotáticos:
Fagócitos (neutrófilos e monócitos) – normalidade intrínseca e produção de
substâncias que atuam na quimiotaxia
Agentes quimiotáticos importantes: natureza proteica
frações do complemento C3 e C5
síntese e taxas
- Defeito na síntese proteica: inibidores ou inativadores das frações do SC
alteração no mecanismo inflamatório
- Alguns exemplos: deficiência de quimiotaxia em diabéticos e artrite reumatóide
drogas antiinflamatórias: fenilbutazona, corticóides
ANOMALIAS DEVIDAS A ALTERAÇÕES
EXTRACELULARES
• Deficiência de opsoninas: substâncias que atuam na fagocitose
por neutrófilos e monócitos
(IgG, IgM, fatores de complemento)
ATIVIDADE OPSONIZANTE
- Defeito na síntese de proteínas: falha na opsonização e fagocitose
> suscetibilidade à infecções
DOENÇAS PROLIFERATIVAS DA
LINHAGEM MIELÓIDE
DOENÇAS PROLIFERATIVAS DA
LINHAGEM MIELÓIDE
• Diferentes enfermidades: proliferação anormal das células
mielóides granulocíticas
• Manifestação evidente no início da doença: ↑ células indiferenciadas,
(leucemia mielóide aguda)
jovens: blastos mielóides
• Proliferação granulocítica evidente: células maduras com raras
(leucemia mielóide crônica)
formas blásticas
• Síndrome mieloproliferativa
•
Síndrome mielodisplásica
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA (LMA)
• Natureza malígna: proliferação anômala dos precursores
granulocíticos da MO
STEM CELL
PARADA OU DIFICULDADE DE MATURAÇÃO
• Qualquer etapa da granulocitogêse: formas indiferenciadas ou
formas diferenciadas
classificação
LMA
LMA - ETIOPATOGENIA
• Hemopatias malígnas: fatores ambientais, herança e fatores individuais
- Fatores ambientais: radiações (γ ou β)
infecções (virais)
condições sócio-econômicas
- Herança genética: doenças constitucionais
- Fatores individuais: tabagismo
stress
↓ resistência física
atividade profissional
LMA - ETIOPATOGENIA
• Doenças proliferativas: descontrole no mecanismo regulador de
crescimento celular
Sequência de ác. nucleicos
c/ informações definidas
GENES
estimuladores ou inibidores
(equilíbrio de função)
• Fatores externos causam lesões cromossômicas:
quebras, translocações, inversões, perdas, alteração de sequência aa
mutação genética
• Locais das alterações: genes de regulação de crescimento celular
ficam com função modificada (oncogenes)
LMA - INCIDÊNCIA
• LMA : indivíduos de todas as idades, raça e sexo
• OMS: final da 2ª década de vida (+50% dos casos)
sexo masculino (60%)
LMA - CLASSIFICAÇÃO
• Aspecto morfológico: células predominantes
• Padrão universal: FAB (grupo franco-americano-britânico)
análise de sg periférico e MO por esfregaço
% MIELOBLASTOS associada a % outros blastos
M1, M2, M3, M4, M5a, M5b, M6 e M7
• Classificação MIC: morfológica, imunológica e citogenética
reavaliação de M1 a M7: biologia da cél. leucêmica
LMA - CLASSIFICAÇÃO MIC
• Citoquímica e imunofenotipagem: origem das leucemias desde
células mais indiferenciadas
• Citogenética: correlação entre os tipos FAB c/ translocação (M2, M3, M5a)
eosinofilia e inversão (M4)
cultivo, coloração, visualização em microscópio
• Imunofenotipagem: presença de marcadores imunológicos de 2 linhagens
ex.: céls. leucêmicas c/ marcadores CD7 e CD13
formas híbridas, leucemias bifenotípicas
Fase precoce no desenvolvimento celular
citometria de fluxo, biologia molecular
DIAGNÓSTICO CLÍNICO E DIFERENCIAL - LMA
• Sintomas: palidez cutâneo-mucosa, febre e hemorragias, hepatomegalia,
esplenomegalia, alterações da pele, sintomas neurológicos,
dores ósseas, sinais de insuficiência respiratória, infiltrados tumorais
células leucêmicas
descontrole proliferação/maturação
• Predileção à tecidos ↑ vascularizados e fç hemoformadora:
CS
hepato e
esplenomegalia
SNC, globo ocular
• Diagnóstico diferencial: esfregaços de sg e MO com ↑ % de blastos
hemograma c/ plaquetopenia, leucocitose
(variável para formas subagudas e crônicas - anemia)
pré-leucemia: anemia s/ alterações leucocitárias
e plaquetárias - acompanhamento
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - LMA
• Quando a anemia é presente: macrocítica/megaloblástica
• Diagnóstico diferencial entre LMA-M6 e an. Megaloblástica
DOSAGEM DE VITAMINA B12 E FOLATOS
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL - LMA
• Hemograma e mielograma (colorações citoquímicas: peroxidase, sudan black)
• Diagnóstico difícil: biópsia óssea (condições do tec. medular)
fibrose, infiltração leucêmica, edema, necrose
mau prognóstico
• Radiografias e ultrassom: infiltrações localizadas
• Exames de líquor, fezes, urina; culturas, reações sorológicas
• Dosagens bioquímicas
• Fundo de olho; coagulograma
•
citoquímicos; imunofenotipagem
CLASSIFICAÇÃO FAB DAS LMA
BLASTOS - LMA
TRATAMENTO
• Medidas de Suporte: melhora das condições gerais, ↓ riscos
transfusões He/plaquetas;
desinfecção (ATBterapia); ↓ingestão verduras cruas;
↓ hiperuricemia (alopurinol)
• Tratamento Específico: Uso de quimioterápicos em combinação
drogas quimioterápicas: daunomicina (DRM),
citarabine (Ara-C), tioguanina (6TG) V.O: Protocolo DAT
VP 16 (epipodofilotoxina) – M4 ou M5
-
Tratamento de indução da remissão
-
Tratamento pós-indução
TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO (Qt) - FASES
• Indução da remissão: Remissão total ou completa (RC) da LMA
RC: ausência de blastos no sg e 5% na MO
qdo há remissão com blastos >5%: RP - parcial
- RC: esquemas de Qt em porcentagem variável
idade do paciente, grau de infitração leucêmica, condições físicas
mais atingida após 1ª indução
• Tratamento pós-indução: Manutenção da RC c/ terapêutica < agressiva
Consolidação e manutenção da RC
Qt: PÓS-INDUÇÃO
• Consolidação da RC: 2-6 ciclos de Qt adicionais, semelhantes
aos da indução c/ intervalos (2 semanas)
• Manutenção da RC: doses < mesmas drogas antileucêmicas
ciclos mensais (2-3 anos) – INSTITUÍDA OU NÃO
• Intensificação tardia: mesma terapêutica da consolidação c/
intervalos de 4 semanas, fase tardia
prevenção da recidiva (céls leucêmicas residuais)
- Controle da Qt: mielograma semanal e biópsia MO - 2 semanas após
RC
início da indução
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA RESISTENTE OU
RECIDIVADA
• LMA resistentes à Qt clássica: alcançam RC c/ drogas de 2ª linha
chances < qdo falha de protocolo
• LMA pouco diferenciada: blastos indiferenciados c/ positividade p/ CD34
CD13 e CD33 positivos
- Agentes diferenciadores: vit. D3, ác. retinóico, Ara-C ↓ doses (subcut.)
- Fatores de crescimento: G-CSF, GM-CSF (granulócitos e monócitos)
- Imunomodulação c/ Interleucina 2: ativa linfócitos NK – lise das céls resid.
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA (TMO)
• Pacientes jovens <30 anos c/ doador compatível (HLA)
• Singênico: irmão gêmeo
• Alogênico: irmão ou outro doador compatível (HLA não idêntico)
• Autólogo: próprio paciente c/ material de fase de RC
• FASE CRÍTICA: Mielodepressão e Imunossupressão
medidas de suporte: transfusões, fat. crescimento,
Interleucinas
TMO – CUIDADOS
• Qdo transplante autólogo: material medular submetido à Qt
• Decisão p/ TMO: idade, disponibilidade de doador, tipo de LMA
> 60 anos: recidiva frequente (TMO qdo RC)
• Falhas: esterilização por Qt, reação enxerto vs hospedeiro,
lesão do estroma medular por Qt agressivas
PROGNÓSTICO E EVOLUÇÃO
• Qt intensivas: RC em até 85% (c/ fatores influenciadores)
• Bom prognóstico: pouca idade, sexo feminino, < céls blásticas,
plaquetas (nl), tipos: M1, M2 ou M3, ausência
alterações cromossômicas, ausência de infiltração
SNC, resposta rápida aos Qt (c/ < ciclos), ausência
de hepato-esplenomegalia e de infecções
• Uso de TMO alogênico: ↑ possibilidade de tratamento p/ > pessoas
• Uso de TMO autólogo: pacientes idosos recebem TMO