Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIVIRAIS
Inibidores de DNA-polimerase
Inibidores de transcriptase-reversa
Inibidores de proteases
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas – 2012
Classificação dos vírus
Vírus de DNA
herpes vírus
adenovírus
vírus hepatite B
bacteriófagos
Vírus de RNA
glicoproteínas
retrovírus (HIV)
do envelope
influenza vírus
envelope
vírus hepatite A, C e D
vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)
raiva vírus
capsídeo
material
genético
(genoma)
DNA ou RNA
Ciclo de vida de um vírus de DNA
DNA-polimerase viral
Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA
NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS
DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
MECANISMO DE REPLICAÇÃO
CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE
fita de ácido
nucléico em
formação
DNA
polimerase
pirofosfato
eliminado
ácido
nucléico template
idoxuridina
timidina
trifluoruridina
ribavirina
aciclovir
ganciclovir
guanosina
valaciclovir
penciclovir
fanciclovir
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR
1
3
2
1 – timidina quinase (viral)
2 – timidilato quinase (celular)
trifosfato de aciclovir
espécie ativa
* os círculos representam grupamentos fosfato
3 - timidilato quinase (celular)
ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL
Ciclo de vida de vírus de RNA
(especificamente o retrovírus HIV)
Inibidores
da adsorção
Inibidores
da transcriptase reversa
Inibidores
da integrase
Inibidores
de protease
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO
análogos de pirimidinas
análogos de purina
Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
NÃO-NUCLEOSÍDICOS
O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV
www.nature.com
Protease do HIV
Aspartil-protease
Enzima que catalisa a quebra de
ligações peptídicas e que contém
resíduos de ácido aspártico (Asp) no
sítio ativo
Estrutura homodimérica
*a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas
do substrato/inibidor
Protease do HIV
mecanismo catalítico
estado
de transição
3o
6o
2o
7o
1o
4o
5o
8o
*a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio
catalítico da enzima
INIBIDORES DE PROTEASE
hidrolisável
não-hidrolisável
indinavir
IC50 = 0,56 nM
saquinavir (1995)
IC50 < 0,4 nM
amprenavir
IC50 = 12-80 nM
nelfinavir
Ki = 2,0 nM
EC50 = 0,008-0,02 M
INIBIDORES DE PROTEASE
fosamprenavir
Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O
sítio catalítico é mostrado evidenciando a
interação do inibidor com uma molécula de água
(ligação de hidrogênio em tracejado vermelho).
Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001