DISLIPIDEMIAS
Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho
2011
Declaro
NÃO
APRESENTAR
qualquer conflito
de interesse
Considerações


Na doença arterial coronária o
principal mecanismo patogênico é a
obstrução causada por uma placa
aterosclerótica
Aterosclerose é uma doença crônica,
difusa com complicações focais em
diferentes leitos vasculares
Considerações


A hipercolesterolemia é o maior fator
de risco documentado para o
desenvolvimento da aterogênese
A chave inicial do processo inicial de
aterosclerose
é
a
retenção
subendotelial de apo lipoproteína B
contendo lipoproteína
Considerações

A resposta biológica a está retenção é
caracterizada por:



Macrófagos
cronicamente
mal
adaptados
Resposta inflamatória mediada –
linfócitos T
Está resposta induz a mudanças nas
células musculares lisas
Retenção na íntima de Apo B. Lesão aterosclerótica em humano
Circulation October 16, 2007
Foto micrografia eletrônica da camada íntima do arco aórtico, duas horas após
injeção de bolus de LDL humano em coelhos. Fusão e agregação de partículas e
um emaranhado de filamentos na matriz extracelular da íntima
Circulation October 16, 2007
Base fisiopatológica

Tem base multifatorial tanto genética
como ambiental, sendo difícil separar
os componentes implicados na sua
manifestação
Sinais clínicos

Exame físico


Geralmente a primeira manifestação é
a de
doença
aterosclerótica,
especialmente DAC
Em alguns casos pode ocorrer

arco corneano em adolescente e
adulto jovem
• Em idosos é comum e tem pouca importância


xantelasma
xantomas eruptivos, tendinosos,
tuberosos e túbero-eruptivos
Sinais clínicos

Hipercolesterolemia familiar




Xantomas tuberosos tendíneos
Arco corneal
Xantelasmas
Hipertrigliceridemia


Xantomas eruptivos
Alterações retinianas
Sinais clínicos
Xantelasmas – Fotografia cedida pelo Professor Murilo Bittencourt
Sinais clínicos
Arco corneano – Fotografia cedida pelo Professor Murilo Bittencourt
Sinais clínicos
Xantomas – Fotografia cedida pelo Professor Murilo Bittencourt
Sinais clínicos
Xantomas tuberosos – cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
N. Eng. J. Med., 332:1137, 1995
Evidências clínicas
Current Opinion in Cardiology 2010, 25:484–489
Evidências clínicas
Current Opinion in Cardiology 2010, 25:484–489
Evidências clínicas
Current Opinion in Cardiology 2010, 25:484–489
Avaliação laboratorial

O perfil lipídico é definido pelas
determinações bioquímicas




Colesterol total ou CT
Colesterol ligado à HDL ou HDLcolesterol (HDL-C)
Triglicerídeo ou TG
Colesterol ligado à LDL ou LDLcolesterol (LDL-C)

Após jejum de 12 a 14 horas
Avaliação laboratorial

A determinação do perfil lipídico deve
ser feita em indivíduos com dieta
habitual, estado metabólico e peso
estáveis por pelo menos duas
semanas antes da realização do
exame

Deve-se evitar


Ingestão de álcool – 72 horas
Atividade física vigorosa – 24 horas
Classificação


A
classificação
fenotípica
ou
bioquímica considera os valores do
CT, LDL-C, TG e HDL-C
Compreende quatro tipos principais:




Hipercolesterolemia isolada
Hipertrigliceridemia isolada
Hiperlipidemia mista
HDL baixo
Classificação

Hipercolesterolemia isolada


Elevação isolada do LDL-C (≥ 160
mg/dL)
Hipertrigliceridemia isolada

Elevação isolada dos TG (≥150 mg/dL),

Reflete o aumento do volume de
partículas ricas em TG como VLDL,
IDL e quilomícrons
Classificação

Hiperlipidemia mista

Valores aumentados de ambos



LDL-C (≥ 160 mg/dL)
TG (≥150 mg/dL)
Nos casos com TG ≥ 400 mg/dL,
considerar-se-á hiperlipidemia mista
se o CT for maior ou igual a 200 mg/dL
Classificação

HDL-C baixo

Redução do HDL-C



Homens <40 mg/dL
Mulheres <50 mg/dL
Isolada ou em associação com
aumento de LDL Colesterol ou de TG
Dislipidemia secundária

Doenças






Obesidade ( CT ,  TG  HDL )
Diabetes ( TG,  HDL )
Hipotireoidismo ( CT ,  TG )
Síndrome nefrótica ( CT ,  TG )
Insuficiência renal crônica ( CT )
Hepatopatias colestáticas crônicas
(  CT )
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Dislipidemia secundária
MEDICAMENTO
CT
TG
HDL-C
Diuréticos tiazídicos
Beta bloqueadores
(sem at. simpatomimética intrínseca )
–


–


Anticoncepcionais


–
Corticosteróides
Estradiol
(Transdérmico não altera TG )


–



Ciclosporínas



Inibidores de Protease


–
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estratificação de risco
1. Presença de doença aterosclerótica
significativa ou de seus equivalentes
2. Escore de risco
3. Fatores agravantes
4. Metas terapêuticas e reavaliação do
risco
Doença aterosclerótica

O risco de doença aterosclerótica é
estimado com base na análise
conjunta de características que
aumentam a chance de um indivíduo
desenvolver a doença
Doença aterosclerótica

O mais claro identificador de risco é a
manifestação prévia da própria
doença ou de seus equivalentes

Indivíduos
assim
identificados
possuem risco maior do que 20% em
10 anos de apresentar novos eventos
cardiovasculares
Equivalentes
Doença Arterial Coronária manifesta atual ou prévia
(angina estável, isquemia silenciosa, síndrome coronária
aguda ou cardiomiopatia isquêmica)
Doença Arterial Cerebrovascular (acidente vascular
cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório)
Doença aneurismática ou estenótica de aorta abdominal
ou seus ramos
Doença arterial periférica
Doença Arterial Carotídea (Estenose maior ou igual a 50%)
Diabete melito tipo 1 ou 2
Escore de risco


Pode-se estimar pelo Escore de Risco
de Framingham (ERF)
Risco baixo (probabilidade menor que
10% de infarto ou morte por doença
coronária no período de 10 anos)
Escore de risco

Risco intermediário (probabilidade
entre 10% e 20% de infarto ou morte
por doença coronária no período de
10 anos), maior atenção deverá ser
dada aos fatores agravantes
Escore de risco

Risco alto (probabilidade maior do
que 20% de infarto ou morte por
doença coronária no período de 10
anos)
Escore de Framingham






Idade
Gênero
Colesterol total
Colesterol HDL
Tabagismo
Pressão sistólica

Tratamento
HOMEM
Idade
Pontos
MULHER
Idade
Pontos
20-34
35-39
40-44
-9
-4
0
20-34
35-39
40-44
-7
-3
0
45-49
50-54
55-59
3
6
8
45-49
50-54
55-59
3
6
8
60-64
65-69
70-74
75-79
10
11
12
13
60-64
65-69
70-74
75-79
10
12
14
16
HOMEM
Colesterol Idade
idade
Idade
idade
idade
Total
Mg\dl
40 a 49
50 a 59
60 a 69
70 a 79
20 a 39
< 160
0
0
0
0
0
160 a 199
4
3
2
1
0
200 a 239
7
5
3
1
0
240 a 279
9
6
4
2
1
> 280
11
8
5
3
1
MULHER
Colesterol Idade
idade
Idade
idade
idade
Total
Mg\dl
40 a 49
50 a 59
60 a 69
70 a 79
20 a 39
< 160
0
0
0
0
0
160 a 199
4
3
2
1
1
200 a 239
8
6
4
2
1
240 a 279
11
8
5
3
2
> 280
13
10
7
4
2
HOMEM
Fumo
Idade
idade
Idade
idade
idade
20 a 39
40 a 49
50 a 59
60 a 69
70 a 79
Não
0
0
0
0
0
Sim
8
5
3
1
1
MULHER
Não
0
0
0
0
0
Sim
9
7
4
2
1
HOMEM
HDL Colesterol mg/dl
≥ 60
MULHER
Pontos
-1
HDL Colesterol mg/dl
Pontos
≥ 60
-1
50-59
0
50-59
0
40-49
1
40-49
1
< 40
2
< 40
2
HOMEM
MULHER
PA sistólica
Não tratada
tratada
PA sistólica
Não tratada
Tratada
< 120
0
0
< 120
0
0
120-129
0
1
120-129
1
3
130-139
1
2
130-139
2
4
140-159
1
2
140-159
3
5
≥ 160
2
3
≥ 160
4
6
HOMEM
MULHER
Total
Risco absoluto em 10 anos
Total
Risco absoluto em 10 anos
<0
<1
<9
<1
0
1
9
1
1
1
10
1
2
1
11
1
3
1
12
1
4
1
13
2
5
2
14
2
6
2
15
3
7
3
16
4
8
4
17
5
9
5
18
6
10
6
19
8
11
8
20
11
12
10
21
14
13
12
22
17
14
16
23
22
Fatores agravantes

A estimativa do risco de eventos
coronarianos pelo ERF é menos
precisa nos indivíduos de risco
intermediário, na avaliação do risco
cardiovascular de curto prazo e nos
jovens e nas mulheres

Os critérios agravantes levam o
indivíduo à categoria de risco
imediatamente superior
Fatores agravantes
História familiar de doença coronária prematuro (parente de primeiro
grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos)
Síndrome metabólica
Micro ou macroalbuminúria (>30 μg/min)
Hipertrofia ventricular esquerda
Insuficiência renal crônica (creatinina ≥1,5 mg/dL ou clearance de
creatinina < 60 ml/min)
Proteína-C-reativa de alta sensibilidade >3 mg/L (na ausência de
etiologia não aterosclerótica)
Exame complementar com evidência de doença aterosclerótica
subclínica
Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 para idade ou sexo
Espessamento de carótida (IMT) máximo > 1 mm.
Índice tornozelo braquial-ITB < 0,9
Metas e Reavaliação

Todos os pacientes com dislipidemia
isolada
e
aqueles
com
risco
cardiovascular aumentado devem ser
orientados para a instituição de
medidas
não
farmacológicas
relacionadas à mudança do estilo de
vida (MEV)
Metas e Reavaliação
Estrato
Baixo risco
Risco
intermediário
Alto risco
Aterosclerose
manifesta
Medida
terapêutica inicial
MEV
MEV
Reavaliação das
metas
6 meses
3 meses
MEV + tratamento
farmacológico
3 meses
MEV + tratamento
farmacológico
individualizada
Estilo de vida

Terapia nutricional







Colesterol e ácidos graxos saturados
Ácidos graxos insaturados
Ácidos graxos trans
Fibras
Fitosteróis
Proteína da soja
Antioxidantes
Estilo de vida

Intervenção recomendada


Adequar as
energético
calorias
ao
Limitar gordura saturada (
Caloria total) e CT(300mg/d )

Incentivar peixes

Carnes magras

Aves

Leite e derivados desnatados
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
gasto
10%
Estilo de vida

Intervenção recomendada





Diminuir
ácidos
graxos
trans
(gordura hidrogenada)
Incrementar carboidratos complexos
(grãos)
Incentivar verduras, legumes , frutas
Moderar consumo de sal ( 6 gramas
ao dia)
Limitar álcool em mulheres a uma
dose/dia
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
CALORIAS TOTAIS DIÁRIAS (CALT) ADEQUADAS
PARA MANTER O PESO IDEAL
NUTRIENTES
INGESTÃO RECOMENDADA
Carboidratos*
50 a 60% das CALT
Proteínas
15% das CALT
Gordura totais
25 a 35% das CALT
Colesterol
200 mg/dia
Gorduras monoinsaturadas
Até 20% das CALT
Gorduras poli-insaturadas
Até 10% das CALT
Gorduras saturadas**
<7% das LCAT
Fibras
20-30g/dia***
Opções para  LDL
Fitosteróis (2g/dia)
*Preferencialmente carboidratos complexos (grãos)
**Ingestão baixa de ácidos graxos “trans” gordura hidrogenada
*** 6g de fibras solúveis
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Fitosteróis

A ingestão de 2 a 3 gramas por dia
reduz o LDL colesterol entre 6 a 15%


Ingestão normal 150 a 350 mg/dia
1,6g equivale a ingestão de 340
tomates ou 168 cenouras
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Fitosteróis


Alimento auxiliar
colesterol
na
redução
do
São acrescentados a margarinas e
iogurtes
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Fitosteróis

Creme Vegetal Becel Pro-Activ


Iogurte Desnatado Becel Pro-Activ


20 g de creme vegetal - 1,6 g de
fitosteróis
340 g de iogurte - 1,6 g de fitosteróis
Bebida Láctea Becel Pro-Activ

400 mg - 1,6g de fitosteróis
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Orientação dietética geral

Laticínios



Leite e iogurte desnatados, queijos
magros
Evitar manteiga, nata e creme de leite
Carboidratos


Preferir carboidratos complexos
Aumentar
solúveis
o
consumo
• Aveia, maça
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
de
fibras
Estilo de vida

Orientação dietética geral

Gorduras


Evitar gordura animal (ácidos graxos
saturados)
Restringir
hidrogenada
gordura
vegetal
• Entre as margarinas preferir as cremosas

Restringir
colesterol
alimentos
• Gema de ovo, fígado, miolo
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
ricos
em
Estilo de vida

Orientação dietética geral

Gorduras

Usar óleo monoinsaturados
• Canola, oliva


Evitar óleo de coco e dendê
Legumes verduras e frutas


Ricos em antioxidantes
Incentivar o consumo
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Orientação dietética geral

Carnes

Carnes magras

Retirar a gordura antes de cozinhar

Preparações com pouca gordura
• Grelhados

Incentivar o consumo de peixe

Evitar embutidos
• Alternativa presunto e salsicha de aves
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Orientação dietética geral

Produtos de panificação


Cuidar com o conteúdo de gordura
hidrogenada
Álcool

Aumenta o HDL

Não incentivar o consumo

Efeito benéfico do suco de uva
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Exercício



Mínimo: 30 minutos
moderado 5 d/sem
de exercício
Ideal : diariamente
Intervenção recomendada

Pacientes cardiopatas, pneumopatas,
ortopédicos e neurológicos devem ter
avaliação médica prévia
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Exercício

Atividade física recomendada
• Atividade aeróbica a 40 a
frequência cardíaca máxima
60%
da
• Benefícios adicionais com atividade 
60% 30 min 3-5 d/sem
• Treinamento de resistência com 8 a 10
exercícios diferentes com 10 a 15
repetições em 2 d/sem
• Exercícios de flexibilidade
• Incrementar atividade física diária
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Influência


Perda de peso (5Kg)

 LDL- C de 5 a 8%

 TG 15%
Exercício regular

 TG 24%

Não altera o Colesterol e LDL- C

 HDL-C 8%
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Influência

Dieta




 Gordura saturada ( LDL- C de 8% a
10%)
 Colesterol - 200mg/dia - (LDL- C de
3% a 5%)
 Fibras solúveis 5 a 10g/dia (LDL- C
de 3% a 5%)
Fitosteróis 2g/dia ( LDL- C 6% a 15%)
Material cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Estilo de vida

Terapia nutricional

Consumo de álcool

Atividade física

Cessação do tabagismo
Meta terapêutica com
Hipolipemiantes
Risco em 10 anos
Meta terapêutica (mg/dl)
LDL Colesterol
N HDL Colesterol
Baixo risco - < 10%
< 160
< 190
Risco intermediário - 10 a 20%
< 130
<160
Alto risco ou diabéticos - > 20%
< 100
< 70
< 130
< 100
Aterosclerose significativa
< 70
< 100
HDL colesterol
Triglicerídeos
Homens
≥40
< 150
Mulheres
≥50
< 150
Diabéticos
≥50
< 150
Tratamento medicamentoso


Os
hipolipemiantes
devem
ser
empregados sempre que não houver
efeito satisfatório das MEV ou
impossibilidade de aguardar os
efeitos da MEV por prioridade clínica
A escolha da classe terapêutica está
condicionada ao tipo de dislipidemia
presente
Cardiol Clin 29 (2011) 87–103
Medicamentos para
Colesterolemia

Na hipercolesterolemia isolada, os
medicamentos recomendados são as
estatinas,
que
podem
ser
administradas em associação à
ezetimiba,
colestiramina
e
eventualmente a fibratos ou ácido
nicotínico
Medicamentos para
Colesterolemia

Estatinas ou inibidores da HMG-CoA
redutase

Sua inibição reduz o conteúdo
intracelular de colesterol e, como
consequência, há aumento do número
de receptores de LDL nos hepatócitos
que então removem mais VLDL, IDL e
LDL da circulação para repor o
colesterol intracelular
Medicamentos para
Colesterolemia

Reduzem o LDL-C de 15% a 55% em
adultos

Reduzem os TG de 7% a 28%

Elevam o HDL-C de 2% a 10%
Medicamentos para
Colesterolemia
–6%
20
mg
Estatina 10 mg
0
10
20
–6%
30
40
–6%
40
mg
80
mg
50
Titulação
em três
etapas
60
% DE REDUÇÃO DO LDL-C
Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11–E16.
Medicamentos para
Colesterolemia
Farmaco
Sinvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Doses
20 a 80 mg
10 a 80 mg
20 a 40 mg
20 a 80 mg
10 a 80 mg
10 a 40 mg
Δ LDL-C
- 27% a 42%
- 21% a 41%
- 20% a 33%
- 15% a 37%
- 37% a 55%
- 43% a 55%
Medicamentos para
Colesterolemia

Ezetimiba


É um inibidor de absorção do
colesterol que atua na borda em
escova das células intestinais inibindo
a ação da proteína transportadora do
colesterol
Usada isoladamente, reduz cerca de
20 % o LDL-C
Medicamentos para
Colesterolemia

Tem sido mais frequentemente
empregada em associação com as
estatinas, em função da potenciação
da redução do colesterol intracelular


Redução da síntese pela estatina
Redução da absorção intestinal pela
ezetimiba
Medicamentos para
Colesterolemia

É empregada na dose única de 10 mg
ao dia

Pode ser administrada a qualquer hora
do dia, com ou sem alimentação, não
interferindo na absorção de gorduras
e vitaminas lipossolúveis
Medicamentos para
Colesterolemia

Resinas de Troca


São fármacos que reduzem a absorção
intestinal
de
sais
biliares
e,
consequentemente, de colesterol
Com a redução da absorção, reduz-se
o colesterol intracelular no hepatócito
e, por este motivo, aumenta-se o
número de receptores de LDL e a
síntese de colesterol
Medicamentos para
Colesterolemia

Reduz em média 20% dos valores
basais de LDL-C



É potencializado pelo uso de estatinas
Pode promover pequena elevação do
HDL-C
Pode ser utilizada em crianças, sendo
a única liberada para mulheres no
período reprodutivo sem método
anticoncepcional efetivo
Medicamentos para
Colesterolemia


A colestiramina é apresentada em
envelopes de 4 g
A posologia inicial é de 4 g ao dia,
podendo-se atingir no máximo 24
g/dia
Medicamentos para
Colesterolemia

Os efeitos colaterais mais graves
como hepatite, miosite e rabdomiólise
são observados raramente
Medicamentos para
Colesterolemia

É recomendado a dosagem dos níveis
basais de creatinofosfoquinase (CK) e
de transaminases (especialmente de
ALT) e a repetição na primeira
reavaliação ou a cada aumento de
dose
Medicamentos para
Trigliceridemia


No tratamento da hipertrigliceridemia
isolada são prioritariamente indicados
os fibratos e, em segundo lugar, o
ácido nicotínico ou a associação de
ambos
O ácido graxo ômega-3 pode ser
utilizado
isoladamente
ou
em
associação com outros fármacos
Medicamentos para
Trigliceridemia

Na hiperlipidemia mista, o nível de
triglicérides orienta a escolha


Acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar
o tratamento com um fibrato,
adicionando se necessário ácido
nicotínico e/ou ômega-3
Abaixo de 500 mg/dL, deve-se iniciar
o tratamento com uma estatina
isoladamente
ou
associada
à
ezetimiba, priorizando-se a meta de
LDL-C ou Não-HDL-C
Medicamentos para
Trigliceridemia

Fibratos

São fármacos derivados do ácido
fíbrico que agem estimulando os
receptores nucleares denominados
“receptores
alfa
ativados
de
proliferação
dos
peroxissomas”
(PPAR-α)
Medicamentos para
Trigliceridemia

Fibratos

Esse estímulo leva a aumento da
produção e ação da lipase lipoprotéica
(LPL), responsável pela hidrólise
intravascular dos TG, e redução da
Apo CIII, responsável pela inibição da
LPL
Medicamentos para
Trigliceridemia

Fibratos

Reduzem os níveis de triglicérides de
30 a 60%



A redução será mais pronunciada
quanto maior o valor basal da
trigliceridemia
Aumentam o HDL-C de 7 a 11%
Sua ação sobre o LDL-C é variável,
podendo diminuí-lo, não modificá-lo
ou até aumentá-lo
Medicamentos para
Trigliceridemia
Medicamento Dose mg/dia
Δ HDL-C
Δ Triglicérides
Bezafibrato
400 a 600
+ 5 a 30%
- 15 a 55%
Ciprofibrato
100
+ 5 a 30%
- 15 a 45%
Etofibrato
500
+ 5 a 20%
- 10 a 30%
Fenofibrato
250
+ 5 a 30%
- 10 a 30%
Genfibrozil
600 a 1200
+ 5 a 30%
- 20 a 60%
Medicamentos para
Trigliceridemia

Ácido nicotínico


O ácido nicotínico reduz a ação da
lipase tecidual nos adipócitos, levando
à menor liberação de ácidos graxos
livres para a corrente sanguínea
Como consequência, reduz-se a
síntese de TG pelos hepatócitos
Medicamentos para
Trigliceridemia

Reduz o LDL-C em 5% a 25%

Aumenta o HDL-C em 15 a 35%

Diminui os triglicérides em 20 a 50%
Medicamentos para
Trigliceridemia

Como
os
efeitos
adversos
relacionados ao ocorrem com maior
frequência no início do tratamento,
recomenda-se




Dose inicial 500 mg ao dia
Aumento para 750 mg ao dia
Depois para 1000 mg ao dia
Com intervalos de quatro semanas a
cada titulação de dose, buscando-se
atingir 1 a 2 g diárias
Medicamentos para
Trigliceridemia

Ácidos graxos ômega-3

Os ácidos graxos ômega-3 são
derivados
do
óleo
de
peixes
provenientes de águas frias e
profundas, que reduzem a síntese
hepática dos TG
Medicamentos para
Trigliceridemia

Ácidos graxos ômega-3

Os
mais
importantes
são
eicosapentaenoico
(EPA)
e
docosahexaenóico (DHA)



o
o
Em altas doses (4 a 10 g ao dia)
reduzem os triglicérides
Aumentam discretamente o HDL-C
Podem aumentar o LDL-C
Referências

Livro Texto


Diretrizes


1. Tratado de Cardiologia SOCESP - 2ª edição - 2009
1. IV Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção da
Aterosclerose - Arq. Bras. Cardiol. volume 88,
suplemento I, Abril/2007
Artigos consultados





1. Circulation October 16, 2007
2. Current Opinion in Cardiology 2010, 25:484–489
3. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11–E16
4. N. Eng. J. Med., 332:1137, 1995 (imagem)
5. Cardiol Clin 29 (2011) 87–103