Resolução de calcificações intracranianas em crianças com
toxoplasmose congênita tratada
Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista-R3 de UTI Neonatal
Coordenação: Joseleide G. Castro/Paulo R. Margotto
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul/SES/DF
Maceió, 3 de janeiro de 2013
www.paulomargotto.com.br
 Toxoplasmose congênita ocorre quando uma mulher grávida é
infectada pelo protozoário intracelular e obrigatório Toxoplasma
gondii, durante a gestação e a transmite para o feto. Tal transmissão
congênita ocorre quando uma mulher grávida imunologicamente
normal é infectada pela primeira vez . Transmissão congênita
também pode ocorrer de uma mãe imunocomprometida e
cronicamente infectada.
Infecção do feto causa:
1.Coriorretinite que pode ou não estar presente no nascimento ou se
desenvolver mais tarde na vida ;
2.Pleocitose do flúido cefalorraquidiano no nascimento.
3.Destruição considerável do cérebro é uma marca quando a
infecção é adquirida nos primeiros meses de gestação. Essas lesões
podem calcificar e são detectáveis em exames neuroradiológicos.

Nesse estudo, os autores avaliaram a
apresentação da tomografia
computadorizada (TC) de tais
calcificações no nascimento e ao 1 ano
de idade, após o tratamento.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
PACIENTES:
56 RN com toxoplasmose congênita;
Consentimento obtido de todos os pais;
Realizado em janeiro de 1982 à março de 1994;
Foram seguidos: Diretrizes para experimento em humanos do
Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA e dos
Conselhos de Revisão Institucionais do Michael Reese Hospital e
da Universidade de Chicago.
Estas crianças foram tratadas por 1 ano.
Um recém-nascido (RN) que estava inicialmente envolvido no
estudo recebeu baixa observância documentada com
recomendações terapêuticas após 1 mês de tratamento. Dois
pacientes adicionais não tratados descritos anteriormente na
bibliografia foram identificados em uma pesquisa Medline.

1.
2.
EXAMES DE TC DE CRÂNIO
Foram realizados TC de Crânio em 56 RN no período
neonatal e a aproximadamente 01 ano de idade.
Adicionalmente, os exames de TC de crânio variaram
em técnica, posicionamento do paciente, fatores de
ampliação e parâmetros de imagem;
Os exames de RN foram realizados durante as
avaliações de diagnóstico iniciais, na maioria dos
casos antes do diagnóstico dessa infecção congênita
estar estabelecido. Exames de TC adicionais foram
realizados durante e após aquele período, quando
clinicamente sugeridos;
1.
31 RN tratados com calcificação notadas no período
neonatal também passaram por TC de crânio durante a
terapia, por sugestão clínica. TCs de crânio seguintes
foram realizadas em todos os RN quando eles tinham
aproximadamente 1 ano de idade para avaliar o impacto
do tratamento no resultado neurorradiológico.
2.
Todos os exames de TCs de crânio foram avaliados por um
autor (DVP). Um resumo narrativo e uma folha com dados
de computador foram completados para cada exame. Os
exames foram avaliadas visualmente (método eyeball) e
por comparação das medidas de calcificações.
Realizaram–se medições com uso de escala em cada
exame.
1.
Para determinar objetivamente se há calcificações que de fato
regridem, com base nas melhores medições realizadas, os autores
procuraram por três calcificações comparáveis em cada paciente que
subjetivamente foi considerada ser resolvida ou diminuída em
tamanho entre o nascimento e 1 ano de idade de RN tratados e
determinamos se as medidas de fato ficaram menores. Se os autores
não pudessem identificar calcificações comparáveis que parecessem
subjetivamente diminuir, seriam medidas três calcificações
comparáveis selecionadas aleatoriamente.
2.
O comprimento máximo e a largura máxima de cada uma das três
calcificações foram determinados independentemente por dois
observadores (DVP, RIM), utilizando um compasso de calibre e a escala
impressa em cada exame. Medições dos dois observadores foram
consistentes dentro de 1 mm. A soma dos comprimentos e larguras
medidas nos exames obtidos em cada uma das duas idades foi
dividida pelo número total de comprimentos e larguras medidos. Os
tamanhos da calcificação (em milímetros) nos exames obtidas no
período neonatal e nos exames obtidos em 1 ano de idade foram
comparados.

Foram realizados testes de significância
(teste t de Student emparelhado) para
verificar essa diminuição de tamanho das
calcificações. Um valor P menor que 0.05
foi considerado estatisticamente
significante.
TRATAMENTO ANTIMICROBIANO E MEDIÇÃO DE NÍVEIS DE
PIRIMETAMINA
1.
Os RN foram tratados com pirimetamina, sulfadiazina e leucovorim
durante o 1ºano de vida. Os RN receberam pirimetamina (1 mg/kg/dia)
por 2 ou 6 meses. Receberam essa dose toda segunda, quarta e sextafeira pelo restante do primeiro ano de vida. Receberam sulfadiazina (50
mg/kg duas vezes por dia) e leucovorim em doses variáveis ajustadas
com base na quantidade de neutrófilos do RN durante o 1° ano de vida.
17 RN ou receberam menos dessas medicações (por exemplo, um RN
recebeu somente espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em
meses alternados pelos primeiros 6 meses e então recebeu ambas
pirimetamina e sulfadiazina pelos 6 meses seguintes) ou receberam
fenobarbital para prevenir convulsões, a qual diminuía os níveis séricos
de pirimetamina.
2.
Como descrito anteriormente, monitorou-se o tratamento
antimicrobiano com pirimetamina. Concentrações de pirimetamina em
amostras de soro foram quantificadas com cromatografia de líquido de
alta pressão.
Descobertas de TC de crânio em recém-nascidos tratados


Foram analisadas de TC de crânio realizadas no período neonatal e a 1
ano de idade em 56 recém-nascidos com toxoplasmose congênita tratada.
Dezesseis RN tratados nunca tiveram calcificações. Quarenta RN tratados
tiveram calcificações (Tabelas 1, 2). Em 30 de 40 (75%) recém-nascidos,
as calcificações ou foram resolvidas ou diminuíram. Calcificações
não aumentaram em tamanho ou número em qualquer um dos recémnascidos tratados. O menor intervalo de realização de exames repetidos
(TC de crânio) foi de 5 semanas. Estes exames foram realizadas por
razões além do protocolo de estudo (por exemplo, para acompanhar
hidrocefalia ou para avaliar uma mudança nos sintomas clínicos).
Exemplos representativos de resolução e diminuição de tamanho das
calcificações estão inclusos nas figuras 1-4.
Resoluções das calcificações
Diminuição e/ou resolução de grandes áreas de calcificações
Resoluções das calcificações
Diminuição e/ou resolução das calcificações (4a, 4b e 4c)
Em 5a e 5b, persistência das calcificações
Achados em pacientes na literatura ou aqueles com exames disponíveis


O tratamento em um paciente adicional não foi feito conforme
recomendações terapêuticas após um mês de tratamento; esse paciente
tinha calcificações que permaneceram estáveis em exames de TC de
crânio em 1 mês e 1 ano de idade (Figura 5-no eslide anterior). Foi notada
estabilidade no tamanho das calcificações do cérebro.
Adicionalmente, notaram-se que calcificações aumentaram em tamanho
em dois pacientes não tratados descritos na literatura (Figura 6). Além
disso, quatro crianças passaram por TCs de crânio seguidas após o
primeiro ano de vida, quando elas não estavam mais sendo tratadas. As
calcificações delas não mudaram durante esse período.
Rx de crânio de uma criança
Da literatura não tratada:
Aumento do tamanho e número de áreas
De calcificações




Terapia antimicrobiana e história natural do tamanho das calcificações
Esquema de tratamento e níveis de pirimetamina de soro foram comparados
em recém-nascidos cujas calcificações chegaram ou não a diminuir ou se
resolver. Vinte e oito (93%) dos 30 RN com calcificação resolvida
receberam 1 mg/kg de pirimetamina diariamente por 2 ou 6 meses e
depois receberam 1mg/kg de pirimetamina toda segunda, quarta e
sexta-feira pelo restante do primeiro ano de vida.
Não houve diferenças discerníveis na resolução ou diminuição de
calcificações entre recém-nascidos que receberam a maior dose de
pirimetamina por 2 meses ou 6 meses (i. e., 13 recém-nascidos receberam 2
meses e 15 recém-nascidos receberam 6 meses ou mais de 1 mg/kg de
pirimetamina todos os dias P > .05).
Alguns RN receberam menos pirimetamina e sulfadiazina porque eles foram
tratados na fase de viabilidade inicial do estudo, durante um período em que
espiramicina foi administrada, e/ou alguns receberam menos pirimetamina
por causa da toxicidade e/ou porque eles receberam fenobarbital. Um RN
recebeu somente espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em meses
alternados nos primeiros 6 meses de tratamento e então recebeu
pirimetamina e sulfadiazina por 2 meses. Um RN recebeu somente
espiramicina ou pirimetamina com sulfadiazina em meses alternados por 6
meses e então recebeu pirimetamina e sulfadiazina pelos próximos 6 meses.


Número de pacientes que recebeu pirimetamina de acordo com o
protocolo do estudo e não recebeu fenobarbital foi comparado com os
números de pacientes cujas calcificações no cérebro diminui ou não. Mas,
dos pacientes cujas calcificações não diminuíram ,receberam
menos medicação: 10 de 30 pacientes (33%), cujas calcificações
diminuíram em comparação com sete dos 10 (70%) pacientes cujas
calcificações não diminuíram, receberam 1 mg / kg ou menos
pirimetamina por dia durante 2 ou 6 meses ou fenobarbital. Esta
diferença foi significativa (P < 0,05).
Recebimento de menos medicação do que o especificado no protocolo
pareceu influenciar resoluções de calcificações, mas as diferenças de
farmacocinética não. Níveis séricos de pirimetamina estavam disponíveis
para 29 das 30 crianças cujas calcificações diminuídas ou resolvidas
(Tabela 1,3) e em nove dos 10 bebês cujas calcificações mantiveram-se
estável (Tabelas 2,3). Na base de dados de teses, parece que o pico e os
níveis mínimos do pirimetamina foram semelhantes em crianças com
calcificação estáveis ou diminuídas (Tabela 3).

Certo número de investigadores descreveu
calcificação como uma das manifestações do
sistema nervoso central de toxoplasmose
congênita. Embora os dados publicados sobre
a história natural de calcificações sejam
limitados os autores encontraram apenas um
artigo em que duas crianças não tratadas foram
relatadas que calcificação cerebral aumentou .
 Resolução
e ou diminuição da calcificação foi
uma descoberta surpreendente que ocorreu
em um número substancial de tais crianças
tratadas neste estudo nacional colaborativo.


Certo número de observações sugere, mas não prova que o tratamento
antimicrobiano pode contribuir para a diminuição e / ou resolução de
calcificações intracranianas. Estas observações incluem os dados muito
limitados com sequenciais exames neurológicos de crianças não tratadas ou
minimamente tratados com toxoplasmose congênita para as quais as
calcificações aumentaram ou se mantiveram estáveis durante o primeiro ano
de vida do paciente.
Tratamento era relativamente mais limitado em sete das 10 crianças
cujas calcificações permaneceram estáveis: espiramicina foi
substituído por pirimetamina e sulfadiazina de tratamento ou
tratamento concomitante com fenobarbital, ou medicamentos foram
retidos devido a sua toxicidade. No entanto, não houve diferença
aparente na diminuição ou resolução de calcificação entre crianças
tratadas durante 2 versus 6 meses com a dose mais elevada de
pirimetamina. A ausência de diferença nos níveis séricos de
pirimetamina entre doentes com e sem diminuição das calcificações
sugere que as diferenças na farmacocinética da pirimetamina sozinho
não explicam os resultados das calcificações. Isto pode não ser
preciso, no entanto, devido ao tamanho relativamente pequeno da
amostra para o grupo cujo calcificações não diminuiu.



Associação de calcificações na ganglia basal e calcificações
periventriculares, com ou sem calcificações corticais, é visto
frequentemente em crianças com toxoplasmose congênita . Tais
calcificações ocorrem também em outras infecções congênitas . O
principal diagnóstico diferencial alternativo é a infecção por
citomegalovírus congênita, em que calcificações periventriculares são
caracteristicamente presente, embora calcificações também ocorram
em outras áreas do cérebro.
Descobertas em autópsias com avaliação de tecidos realizadas nas
décadas de 1930 e 1940 revelaram que ocorreram calcificações em
áreas de necrose. Essas áreas de calcificação eram muito mais amplas
do que o que foi detectado com as imagens. As lesões necróticas
pareciam ser conseqüência, predominantemente, de necroses
perivasculares e células inflamatórias e possivelmente também
relacionadas a enfartos de vasos secundariamente trombosados.
Independente da falta de compreensão do(s) mecanismo(s) por meio
do(s) qual(is) essa notável diminuição ou desaparecimento das
calcificações ocorre, ela está condizente com a melhora nos resultados
cognitivos e motores das crianças tratadas nas décadas de 1980 e
1990. Esses resultados são consideravelmente melhores que os
resultados obtidos em crianças que não foram tratadas ou que foram
tratadas por apenas 1 mês nos estudos . Desaparecimento ou
diminuição das calcificações ocorreram em 30 de 40 (75%) crianças
tratadas nesta serie. Isso poderia contribuir para diminuir a ocorrência
de convulsões, déficits motores focais, e melhorar as funções cognitivas
observadas comparadas às observações de estudos anteriores.
 Diminuição
ou resolução das
calcificações intracranianas foi um
achado inexplicável e marcante nas
crianças com toxoplasmose congênita
tratada, corresponde com melhor
neurodesenvolvimento
 C om 1 ano de idade, 75% das
calcificações diminuíram ou
resolveram e em 25% permaneceram
estáveis nas crianças tratadas
ABSTRACT
Neurossonografia Neonatal (Capítulo VII): Infecções/Macrocrania
Autor(es): Paulo R. Margotto
Os aspectos do ultrassom (US) na toxoplasmose congênita
incluem calcificações intracranianas, hidrocefalia,
microcefalia, atrofia cerebral e hidrocefalia. As calcificações
intracranianas na toxoplasmose são multifocais e se
apresentam em muitas áreas do cérebro, como ganglia
basal,área periventricular, substância branca, córtex
cerebral (figura 7-9), diferente da infecção pelo
citomegalovirus, que tem uma predileção para as
calcificações periventriculares. As lesões da toxoplasmose
no cérebro começam com uma vasculite, subsequentemente
seguida por necrose e infiltração celular no córtex,
meninges, substância branca, gânglia basal e tronco
cerebral. A necrose é seguida por calcificação (figura 7-10)
Caso Clínico: Asfixia perinatal (calcificações cerebrais)
Autor(es): Marcell Paiva Lôbo, Paulo R. Margotto
CALCIFICAÇÕES CEREBRAIS PODEM OCORRER NOS
RECÉM-NASCIDOS GRAVEMENTE ASFÍXICOS!




Recém nascido a termo (37+4) - AIG, parto vaginal,
bolsa rota de 9 horas, com período expulsivo
prolongado, realizado manobra de Kristeller, líquido
amniótico claro, ausência de batimentos cardíacos.
Apgar 1, 3 e 4. Peso: 2810g
Encaminhado a UTI Neonatal (leito de espera) em VM,
grave, hipocorado (++/+4), anictérico, pupilas médio
fixas, comatoso, hipertonia de membros. Em berço
aquecido.
Realizado fenobarbital, dobutamina e volume
Apresentava pupilas mióticas, pouco reativas e
movimentos de hipertonia em membros quando
manipulado.
#Parecer neurologia no 28º dia de vida após
diminuição de fenobarbital: Apresentando
postura
atípica,
tônus
globalmente
aumentado,
movimentos
mioclônicos
rápidos,
migratórios
comprometendo
membros principalmente dos MMSS e pólo
cefálico. Nistagmo látero-lateral, postura
atípica dos olhos porem variável. reflexos
miotáticos exacerbados de baixa amplitude.
Reflexos superficiais presentes. Reflexos de
preensão plantar ausentes e dedos em
postura atípica. Preensão palmar lenta e
flexora.
Margotto PR
6/3/2012
Hiperecogenicidade talâmica
Margotto PR
27/3/2012
Calcificações periventriculares
e talâmicas
Margotto PR
TC
30/3/2012
(30º dia de vida): Hipodensidade cerebral difusa, acometendo a substância branca e cinzenta,
associado a calcificações nos núcleos da base e moderada dilatação ventricular supratentorial.
Edema encefálico importante envolvendo território de Artéria Cerebral Média e Anterior.
Aumento importante de ventrículos laterais.
Margotto PR
Ansari MQ et al, 1990
(calcificações
Cerebrais:quase 40%)
Resumidamente, em seres humanos, as concentrações
de cálcio são
estritamente mantidos em compartimentos
diferentes. A concentração habitual de Ca⁺⁺
no intracelular é mantida a 10⁻⁷, enquanto que no
extracelular é mantida a 10⁻³. Este gradiente é
10000 vezes maior em toda membrana plasmática, e
é regulada por bombas de Ca⁺⁺ energiadependente localizadas na membrana plasmática,
mitocôndria e retículo endoplasmático.
Lesão hipóxico-isquêmica causa queda repentina
desse gradiente, levando cálcio para o intracelular,
sobrecarregando a célula.
Fisiopatologia (Calcificações)
As mitocôndrias captam ativamente qualquer excesso de cálcio a
partir do citosol. Em isquemia completa, o cálcio inibe e desnatura
proteínas na mitocôndria, e provoca sua necrose. O aumento de
depósito de cálcio na mitocôndria, como o fosfato de cálcio, é
considerado um indicador precoce mais confiável de morte celular
irreversível em um tecido isquêmico.
O aumento do Ca++ nuclear é o mecanismo central da
morte celular programada, seguindo a hipoxia
tecidual cerebral no recém-nascido. É o início da
tragédia.
(Delivoria-Papadppoulos)
Função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou
convulsões neonatais
Autor(es): I. Valencia, et al. Apresentação: Cássio Lemos
Jovem, Thiago Santos Lima Almendra, Paulo R. Margotto
•
•
•
•
O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar
lesão da maquinaria genética do neurônio e do
envoltório nuclear, ativando fatores que participam
da transcrição de genes pró-apoptóticos, com:
Aumento do Bax/Bcl-2
Ativação da Cascata das Caspases
Fragmentação do DNA
Morte Neuronal por Apoptose.
Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismos
Autor(es): Maria Delivoria-Papadopoulos (EUA). Realizado por
Paulo R. Margotto
 O aumento do Ca++ intracelular está
associado com o aumento da geração de
radicais livres de oxigênio. O aumento do
Ca++ intranuclear pode ativar várias vias
enzimáticas, como a fosfolipase A2 e o
metabolismo do ácido aracdônico pela
ciclooxigenase e lipoxigenase, conversão da
xantina dehidrogenase a xantina oxidase
pelas proteases e ativação da óxido nítrico
sintetase.
É o início da tragédia!
Toxoplasmose congênita
Autor(es): Liu Campello Porto (Livro: Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, 2013,
Paulo R. Margotto









As calcificações podem ser únicas ou múltiplas e, surpreendentemente, desaparecerem
com tratamento no primeiro ano de vida. Não apresentam distribuição característica.
Predominam em região occipito-parietal e temporal.
MANEJO CLÍNICO DA CRIANÇA SUSPEITA
O acompanhamento clínico deve ser mensal até que se confirme o caso de
toxoplasmose. Os testes sorológicos serão realizados ao nascimento, 1, 3 5, 8 e 12 meses.
Os casos serão classificados como descartados, suspeitos ou confirmados.
Casos descartados: paciente assintomático e ausência de anticorpos IgM e negativação
dos anticorpos IgG antes dos 12 meses de vida.
Casos suspeitos: paciente assintomático ou sintomático e ausência de anticorpos IgM e
valores de IgG ascendentes.
Casos confirmados: crianças com ou sem sintomas e presença (não obrigatória) de IgM
e anticorpos IgG ascendentes e positivos acima de 12 meses de vida.
O tratamento com esquema tríplice iniciado ao nascer é continuado, inicialmente até os
2 meses de vida. Caso a criança permaneça assintomática aos 2 meses, tenha todos os
exames complementares realizados ao nascimento sem alterações e resultados de IgG
descendentes e IgM negativo, a medicação será suspensa. O acompanhamento clínico é
mantido mensalmente e os testes sorológicos são repetidos aos 3, 5, 8 e 12 meses ou até
a negativação.
Nos casos confirmados, mantem-se o tratamento até um ano de vida, acompanhamento
por toda a vida, com intervalo mensal no primeiro ano de vida e bimestral no segundo
ano e semestral, posteriormente. Devem, ainda, ser realizadas provas de funções renal
e hepática e tomografia computadorizada de crânio. A fundoscopia será realizada a
cada 3 meses até a fase pré-escolar, quando passará a ser semestral por toda a vida
pelo risco de recidiva das lesões de coriorretinite. O tratamento é acompanhado com
hemograma completo e contagem de plaquetas quinzenalmente, pois a pirimetamina
pode causar neutropenia. Deve-se, também, administrar o ácido folínico durante o
tratamento e uma semana após o término do mesmo.
Os casos graves que cursam com deficiência visual ou retardo mental são
acompanhados, também por equipe multidisciplinar contando com neuropediatras,
terapeutas ocupacionais e psicopedagogos.
Dra. Marília Bahia
Staffs e Médicos Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB