2004
Consenso &
Estratégias
Para a Saúde da Mulher
na Pós-Menopausa
12m
Consenso &
Estratégias
Para a Saúde da Mulher
na Pós-Menopausa
Organização
Sociedade Portuguesa de Ginecologia
Sociedade Portuguesa de Menopausa
Coordenação
Daniel Pereira da Silva, João Luís Silva Carvalho,
Mário de Sousa e António M. Bacelar Antunes
Participantes
Amália Martins, Amélia Roque, Ana Matos, Ana Rosa Costa,
António C. Lanhoso, Bacelar Antunes, Carla Leitão, Cristina Horgan,
Daniel Fernandes, Daniel Pereira da Silva, Delfim Graça Guerreiro,
Elisabete Castelo Branco, Etelvina Cruz, Fátima Romão, Fernanda
Águas, Fernanda Geraldes, Fernando Cirurgião, Fernando Manuel
F e rnandes, Francisco Nogueira Martins, Henrique Fartura, Isabel
Casal, Isabel Marques, Isabel Matos, Isabel Reis, Isabel Santos,
Joaquim Neves, José Anibal Pinto da Silva, José C. Moutinho, José
Manuel Correia, Manuela Soares, Margarida Coiteiro Marq u e s ,
Maria Fernanda Tavares, Maria Gil Sampaio, Maria Luisa S. Vieira de
Sousa, Maria Te resa Loure i ro, Marília Paizinho, Ondina Campos,
Paula Botelho Moniz, Pedro Tiago Silva, Rosália Cubal, Sérgio
Esperança, Sotero Gomes, Teresa Paula e Zulmira Alves.
Prefácio
Este consenso foi levado a efeito por um vasto grupo de ginecologistas,
experientes nesta área e oriundos de todos os hospitais do país, que a
convite conjunto da Sociedade Portuguesa de Ginecologia e da
Sociedade Portuguesa de Menopausa, desenvolveram, com grande
entusiasmo, um trabalho exaustivo e iminentemente prático.
Os temas em debate, foram objecto de acesa discussão, com uma
profundidade e fundamentação prática e científica que importa salientar.
As linhas de consenso a que foi possível chegar, não são o único
ângulo possível de visão, de tão vasta e, por vezes, tão controversa
matéria. São apenas linhas de orientação, na medida em que cada
caso clínico se reveste de particularidades que não podemos
menosprezar. Os resultados dos estudos publicados e documentos
de consenso como este, são apenas referências, elementos de apoio
à nossa decisão.
Um dos contributos deste documento, que cremos da maior
i m p o rtância, está na análise rigorosa que faz aos estudos de maior
impacto mediático, que se publicaram nos últimos anos sobre as
terapêuticas hormonais para a mulher na pós-menopausa.
Estamos certos que este consenso será muito útil na nossa prática
clínica. Ele esclarece conceitos, sistematiza e organiza as várias fases
p o rque passa o nosso processo de avaliação e decisão. Como
p o d e remos verificar a THS não é panaceia, mas pode e deve ser
usada com critério, assim como outras terapêuticas e atitudes tão
úteis à mulher no climatério.
Como é do conhecimento geral, o número de mulheres em pósmenopausa é crescente e cada mulher vive pro g ressivamente mais
tempo nessa fase da sua vida, sofrendo assim as consequências
precoces e tardias da sua situação fisiológica. Não é legítimo que não
estejamos aptos a ofere c e r-lhes o melhor. Este é apenas um
contributo para que esse objectivo seja diariamente alcançado por
todos nós.
Daniel Pereira da Silva
Presidente da Sociedade Portuguesa
de Ginecologia
Mário de Sousa
Presidente da Sociedade Portuguesa
de Menopausa
Índice
Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
1º CAPÍTULO
Conceitos e Definições . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Climatério . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Pré-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Perimenopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Pós-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Terapêutica Hormonal de Substituição . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Modo de acção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Tipo de progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
Efeitos no sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
Efeitos no metabolismo glucídico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Efeitos na mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Contra-indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
Estrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
Modo de acção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
Tipo de estrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
Dosagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
Indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
Contra-indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
Modalidades Terapêuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Estrogénios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Progestativos isolados (cíclicos ou contínuos) . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Estroprogestativos cíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Orais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Transdérmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Estroprogestativos contínuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Via oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Via transdérmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Via mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
2º CAPÍTULO
THS - Ponderação de benefícios e riscos . . . . . . . . . . . . . . . .36
Benefícios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
Síndrome vasomotora, perturbações psíquicas e do sono . . . . . .36
Perturbações genitourinárias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
Cancro do cólon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
Riscos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40
Cancro da mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40
Acidentes tromboembólicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42
Doença cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44
Acidente vascular cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46
Doença de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
Cancro do ovário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
3º CAPÍTULO
THS - Indicações gerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
Outras vantagens da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
Indicações das diversas modalidades de THS . . . . . . . . . . . .53
Estrogénios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53
Progestativos isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53
Estroprogestativos cíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53
Estroprogestativos contínuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Estrogénios locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Outras opções terapêuticas do climatério . . . . . . . . . . . . . . .55
Fitoestrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
Raloxifeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56
Bisfosfonatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56
Outras opções terapêuticas
para a síndrome vasomotora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
Outras opções terapêuticas
para a osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58
Vias de administração da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Transdérmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60
Vaginal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
THS - Quando começar
e por quanto tempo continuar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
THS - Como iniciar? Como vigiar? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
Avaliação prévia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
História clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
Exames complementares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63
Laboratoriais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63
Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63
Mamografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63
Densitometria óssea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63
Outros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64
Quando enviar ao ginecologista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65
ANEXOS
Grandes Estudos Clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
As populações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
WHI - Women's Health Initiative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
Hers I e II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
Million Women Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
Tabela 1
História Clínica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
Exame Físico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
Tabela 2
Factores de risco para osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
Tabela 3
Avaliação de risco em geral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
Factores pessoais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
Factores relacionados com o estilo de vida . . . . . . . . . . . . . . . .73
Factores relacionados com a história ginecológica . . . . . . . . . .73
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
I
—
Resumo
Resumo
THS – Indicações
Tratamento de sintomatologia vasomotora
• Afrontamentos, suores nocturnos
Tratamento de sintomatologia génito-urinária
• Atrofia urogenital
Tratamento de sintomatologia neuro-vegetativa
• Insónia, irritabilidade, alterações do humor
Menopausa precoce
Prevenção da osteoporose
Indicação reforçada, em mulheres com menos de 55 anos com sintomatologia vasomotora
Indicações das diversas modalidades de THS
Estrogénios isolados
(Climara®, Dermestril®, Estrofen®, Estradot® e Zumenon®)
Histerectomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente
(Ca do endométrio, Ca endometrióide do ovário, etc)
Progestativos isolados cíclicos ou contínuos
(Duphaston®, Lutenyl®, Primolut-Nor®, Provera®, Mirena®*,
Surgestone® e Utrogestan®)
Perimenopausa - em mulheres com irregularidades menstruais após
avaliação do endométrio (cíclico -“prova da progesterona”).
(os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito
sobre a síndrome vasomotora)
* DIU com libertação contínua de levonorgestrel
Consenso & Estratégias
Resumo
Estroprogestativos cíclicos
(Climen®, Dilena®; Estalis Sequi® Femoston 2/10®, Premarin Plus®,
Premelle Cycle®, Nuvelle® e Trisequens®).
I rregularidades menstruais (após avaliação do endométrio) e
perturbações vasomotoras da perimenopausa
(considerar como 1ª linha o uso de progestativos cíclicos ou de
contracepção hormonal, se necessária e desde que não existam
contra--indicações)
Menopausa precoce
Desejo da mulher “em manter a menstruação”
(na THS os progestativos devem ser utilizados o menor número de
dias possível e por isso deve dar-se preferência aos esquemas cíclicos)
Estroprogestativos contínuos
(Activelle®, Estalis®, Femoston 1/5® Climodien®, Kliogest®,
Mirena®* + estrogénio isolado, Prémelle®)
Vontade da mulher de não ter hemorragias (poderá ter spotting)
Antecedentes de epilepsia
Endometriose
(nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenas
na fase inicial)
Necessidade de contracepção (Mirena®)
Tibolona
(Livial®)
Iguais aos estroprogestativos contínuos.
Alterações de líbido e humor.
Tensão mamária/mastodínia, aumento da densidade mamográfica nos
antecedentes ou sob outras modalidades de THS.
Patologia benigna da mama e/ou do útero
* Implica a administração simultânea de um estrogénio oral ou transdémico.
Consenso & Estratégias
Resumo
Estrogénios locais
(Ovestin®, Pausigin® e Colpotrophine®)
Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia génito-urinária.
Quando começar e por quanto tempo continuar a
THS?
Começar o mais precocemente possível, após início dos sintomas,
individualizando a terapêutica após o diagnóstico estar estabelecido.
Duração variável e individualizada, embora o horizonte temporal de
5 anos se revele em geral muito favorável à mulher, na perspectiva
benefício/risco.
Como iniciar? Como vigiar?
Avaliação prévia
História clínica
Particular atenção aos perfis de risco para DCV, Osteoporose e Cancro
da mama.
Exames Complementares
Laboratoriais
Gerais com perfil lipídico.
Ecografia ginecológica - preferencialmente transvaginal
Facultativo em mulheres assintomáticas.
Obrigatório em mulheres sintomáticas.
Mamografia
Deve ser requisitada caso a mulher não possua um exame prévio
realizado há menos de 1 ano;
Reavaliação anual ou até dois anos, conforme a mulher tenha queixas
e haja ou não aumento da densidade mamária na mamografia.
Consenso & Estratégias
Resumo
Densitometria óssea
Facultativo para a THS e obrigatório para avaliar tratamento para a
osteoporose.
Recomenda-se nas seguintes condições:
• Presença de pelo menos 1 factor de risco major ou 2 minor.
• Monitorização terapêutica específica da osteoporose: após 2
anos de tratamento, para avaliar a sua eficácia.
Outros exames
Exames laboratoriais de acordo com patologia associada.
Quando enviar ao ginecologista
E s c l a recimento de dúvidas quanto ao risco e ou contra-indicações
da THS.
Na presença de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difícil
controlo.
Esclarecimento de sintomas suspeitos de patologia ginecológica
e mamária.
Estratégias terapêuticas recomendadas
Síndrome do climatério
Calores, afrontamentos, suores nocturnos, alterações do humor e sono.
THS
Estrogénios isolados em mulheres histerectomizadas.
Estroprogestativo cíclico ou contínuo/Tibolona em mulher
com útero.
Outras opções terapêuticas para a síndrome do climatério
Quando a THS está contra-indicada várias opções são possíveis:
Consenso && Estratégias
Resumo
Sintomas vasomotores
Antidepressivos - fluoxetina (Digassin®, Fluoxetina genéricos,
Nodepe®, Prozac®, Psipax®, Salipax® e Tuneluz®), venlafaxina
(Efexor®) e paroxetina (Paroxetina genéricos, Paxetil® e Seroxat®)
Veralipride (Agreal®)
Clonixina (Clonix®)
Tramadol (Paxilfar®, Tramadol Ciclum®, Tramadol Irex®,
Tramal Retard® e Travex SR®)
Fitoestrogénios
Osteoporose
Exercício físico - marcha 30 minutos, 3 vezes/semana.
Dieta adequada em cálcio - 1,5 gr/dia.
THS
P revenção da osteoporose em qualquer localização, na pósmenopausa imediata, com riscos mínimos até 5 anos para a
associação estro p rogestativa e mais longa para os estro g é n i o s
isolados.
Raloxifeno
(Evista® e Optruma®)
P revenção e tratamento da osteoporose em mulher sem
sintomatologia vasomotora, particularmente eficaz para o osso
trabecular (coluna).
Indicação reforçada em mulher com risco aumentado de cancro da
mama.
Bisfosfonatos
(Actonel®, Adronat® e Fosamax®)
Tratamento da osteoporose trabecular (coluna) e cortical (anca)
Tratamento da osteoporose associada à corticoterapia.
Outros Opções Terapêuticas para a Osteoporose
Calcitonina - (Calogen®, Calsyn®, Miacalcic®, Osseocalcina®, Salcat®
e Tonocaltin®) - indicada para a dor decorrente da fractura.
Teriparatida - (Forsteo®) - indicado para a osteoporose severa.
Consenso & Estratégias
1º
—
Conceitos e Definições
Conceitos
e Definições
Menopausa
Data da última menstruação em consequência de falência ovárica
definitiva. O diagnóstico clínico ocorre após um ano de amenorreia.
Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos. Se ocorrer antes dos 40
anos é considerada Menopausa Precoce.
Climatério
—
20
É o período da vida da Mulher em que ocorre um declínio progressivo
da função ovárica. Com frequência está associado a um conjunto de
sinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, calores, afrontamentos, transpiração nocturna, alterações do humor e do sono, entre outros) que no seu conjunto caracterizam o “síndroma do climatério“.
Compreende três fases (pré, peri e pós-menopausa) cuja individualização não é linear.
Pré-menopausa
Em sentido geral inclui toda a idade fértil até a menopausa, em
sentido estrito é todo o período de tempo decorrido entre o
início do declínio da função ovárica e a menopausa.
Perimenopausa
Período de tempo que engloba a pré-menopausa até um ano
após a menopausa.
Pós-menopausa
É o período que se inicia com a última menstruação.
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Tratamento Hormonal
de Substituição (THS)
Os sinais e sintomas do climatério estão directamente relacionados
com a diminuição da produção hormonal do ovário.
Não houve consenso quanto ao termo que englobe as opções terapêuticas destinadas ao tratamento das consequências da carência
hormonal referida. Optou-se pelo conceito “Tratamento Hormonal de
Substituição (THS)", apenas por ser o mais utilizado na literatura médica. Entende-se que o objectivo da THS não é fazer substituição hormonal, mas sim obter um novo equilíbrio, que procure evitar as consequências da privação das hormonas endógenas.
Neste sentido a THS pode ser efectuada com progestativos isolados,
estrogénios isolados, estroprogestativos cíclicos ou contínuos e mais
raramente androgénios.
—
21
Progestativos
Só após os estudos publicados em 1975, que associaram o uso de estrogénios isolados ao cancro do endométrio, começou a administrar-se regularmente progestativos na mulher com útero.
Os progestativos actuam no endométrio diminuindo os receptores de
estrogénios e a actividade mitótica, e aumentando o estroma.
Os progestativos diminuem a regulação dos receptores dos estrogénios, interferindo com as acções genómicas dos estrogénios.
Modo de acção dos progestativos
Os seus efeitos são modulados pelo receptor intracelular localizado no
núcleo das células alvo (receptores de progesterona).
Os progestativos presentemente disponíveis para prescrição interagem ainda com outros receptores esteróides (receptores de androgénios, de mineralocorticóides, de glucocorticóides e de estrogénios).
De acordo com o seu perfil selectivo, estas moléculas exercem outros
efeitos além da esperada actividade progestativa.
Os progestativos sintéticos usados na prática clínica são derivados da
pro g e s t e rona e hidro x i p ro g e s t e rona (17-OH pro g e s t e rona e 19-norprogesterona derivados) e da testosterona (19-nort e s t o s t e rona derivados)
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Tipo de progestativos
—
PROGESTATIVO
EXEMPLO
Progesterona
Progesterona natural
Retroprogesterona
Didrogesterona
Derivados da progesterona
Medrogestona
1 7α-Hidroxipro g e s t e rona (pregnanos)
Acetato de medroxiprogesterona
Acetato de ciproterona
Acetato de megestrol*
Acetato de clormadinona*
17α-Hidroxiprogesterona (norpregnanos)
Acetato de nomegestrol
Caproato de gestoronona*
19–Norpro g e s t e rona (norpregnanos)
Promegestona
Trimegestona*
Demegestona*
Nesterona*
19–Nortestosterona (estranos)
Noretisterona
Noretindrona
Acetato de noretisterona
Linestrenol
Noretinodrel*
19–Nortestosterona (gonanos)
Norgestrel
Levonorgestrel
Desogestrel
Gestodeno
Norgestimato
Dienogest
Derivados da 17α espirolactona
Drospirenona
22
* não disponíveis em Portugal
Os progestativos, de acordo com a sua estrutura e com o esteróide
donde são derivados, têm uma afinidade diferente aos receptores
existentes, pelo que exercem actividades consideradas benéficas
e têm alguns efeitos secundários, que podem ser positivos em
algumas doentes ou constituir efeito indesejado.
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Potenciais efeitos secundários dos progestativos
PSICOLÓGICOS
METABÓLICOS
FÍSICOS
Ansiedade
Alterações lipídicas adversas
Acne
Irritabilidade
Aumento da insulina resistência
Pele oleosa
Agressão
Aumento da resistência vascular Dores/caimbras
abdominais/distensão
Inquietação
Ataques de pânico
Retenção de fluidos
Depressão
Fraqueza
Baixa concentração
Dores de cabeça
Esquecimento
Tonturas
Letargia
Dor mamária
Labilidade
emocional
Cancro mama?
Actividades Biológicas da Progesterona Natural
e dos Progestativos Sintéticos (disponíveis no mercado português)
Progestativo
Progesterona
Dihidrogestona
Medrogestona
17α Hidroxi (derivados)
Ac. Medroxiprogesterona
Ac. Ciproterona
19-Norprogesterona (derivados)
Ac. Nomegestrol
Promegestona
19-Nortestosterona (derivados)
Noretisterona
Levonogestrel
Dienogest
Drospirenona
+
+
++
+
+
+
+
+
-
-
+/+/+/-
+
-
+
+/-
++
++
+
+
+
+
-
+/-
++
+
+
-
+++
+++
+
+
+
+
-
-
+/-
-
-
++
+++
++
+
+
+
+
+
++
++
+/-
+
+/-
++
+
-
+
+
-
+
- sem actividade, +/- fraca actividade, + actividade padrão
Consenso & Estratégias
—
23
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Na análise dos progestativos devemos considerar a sua farmacocinética e a sua ligação aos mais diversos receptores esteróides,
das quais decorrem as suas acções:
Derivados da Pro g e s t e rona - P ro g e s t e rona (U t ro g e s t a n ®),
D i d ro g e s t e ro n a (Duphaston®, progestativo do Femoston®) - Didrogesterona parece ser um progestativo altamente selectivo devido à
sua re t rostrutura. Liga-se quase exclusivamente aos receptores da
progesterona.
Dada a sua grande selectividade, os efeitos não são mediados apenas
pelos receptores da progesterona, pelo que os efeitos colaterais são
mínimos ou mesmo ausentes.
Derivados da 17-hidro x i p ro g e s t e ro n a - Acetato de Me-
—
24
droxiprogesterona (Provera®, progestativo do Dilena® e do Premelle®).
A sua biodisponibilidade é quase de 100%. A medro x i p rogesterona
não se liga à SHBG, estando no soro ligada à albumina em 88%. Tem
um efeito androgénico leve e também exerce actividade glucocorticóide quando usada em altas doses.
Acetato de Cipro t e rona (A n d ro c u r ®, progestativo do Climen®) - A
biodisponibilidade é de quase 100%. Não se liga à SHBG mas sim em
93% à albumina. Tem uma potente acção anti-androgénica.
Derivados19-norprogesterona - têm efeitos progestativos e não
possuem qualquer actividade androgénica, estrogénica ou
glucocorticóide - Medrogestona (progestativo do Premarin Plus®). O
ac. de nomegestrol (Lutenyl®) e o ac. de Promegestone (Surgestone®)
têm um ligeiro efeito anti-androgénico, mas que é 20 vezes menor que
o ac. de ciproterona.
Derivados 19-nortestosterona – têm alguma actividade androgénica
mas um fraco efeito estrogénico. Noretisterona - É também conhecida
como nore t i n d rona e usado frequentemente como acetato de
nore t i s t e rona (Primolut-Nor®, progestativo do Activelle®, Kliogest® e
Trisequens®). A biodisponibilidade é cerca de 64%, 36% circula ligada à
SHBG, 61% à albumina e 3% livre na circulação; L e v o n o rg e s t rel - É
rapidamente absorvido quando tomado oralmente. A biodisponibilidade
é praticamente de 100%. O levonorgestral causa uma baixa nas SHBG de
50%. É o progestativo do Mirena® e Nuvelle®.
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Dienogest ( p rogestativo do Climodien ®) - É considerado um
progestativo híbrido e tem um perfil farmacológico e farmacodinâmico
único, combinando as propriedades típicas dos derivados 19nortestosterona, com os derivados da pro g e s t e rona. O composto é
rapidamente absorvido na sua toma oral. A biodisponibilidade é de
90%. Não tem ligações à SHBG e CBG.
D ro s p i re n o n a ( p rogestativo do A n g e l i q®*) - É um derivado da
17α e s p i rolactona. Tem um perfil anti-androgénico (cerca de 30%
da actividade do acetato de cipro t e rona) e é o único com efeito
anti-mineralocorticóide.
Efeitos dos progestativos no sistema cardiovascular
Lipoproteínas
Os progestativos com propriedades androgénicas (medro x ipro g e s t e rona, nore t i s t e rona e levonorgestrel) têm mostrado um
efeito oposto à elevação das HDL provocado pelos estrogénios.
Os derivados da progesterona natural e os da 19 norprogesterona
não têm este efeito sobre as HDL.
Tensão arterial
Não há qualquer efeito deletério significativo nos níveis tensionais,
quer diastólicos, quer sistólicos.
Vasos sanguíneos
Os estudos apontam no sentido de que, os progestativos com
efeito androgénico, eliminam em 50% a resposta vasodilatadora,
mediada pela acetilcolina, e provocada pelos estrogénios a nível
das artérias coronárias.
Aterosclerose
Os progestativos não contrariam significativamente os efeitos
induzidos pelos estrogénios na placa ateromatosa, embora as
moléculas com actividade androgénica inibam a actividade antiinflamatória induzida pelos estrogénios.
* Brevemente disponível no mercado
Consenso & Estratégias
—
25
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Efeitos no metabolismo glucídico
A intolerância à glicose e o hiperinsulinismo são riscos bem conhecidos.
A insulina é um potente estímulo ao crescimento das células
endoteliais e também regula a actividade dos receptores LDL, logo a
redução nos níveis de insulina em jejum parece ser factor importante.
Os progestativos com actividade androgénica, por via oral, causam
uma deterioração na tolerância à glicose, com um aumento dos níveis
de insulina.
Efeitos na mama
—
26
Os estudos prospectivos têm sido contraditórios e com tipos de
p rogestativos muito diferentes. A associação acetato de med ro x i p ro g e s t e ro n a / e s t rogénios equinoconjugados tem sido a mais
estudada e está associada ao aumento do RR de cancro da mama
após 5 anos de uso. Como não há estudos com o mesmo rigor e
dimensão com outros progestativos, estima-se que podem ter o
mesmo impacto sobre a mama.
A didrogesterona e o dienogest têm propriedades anti-proliferativas e
pró-apoptose, e consequentemente um efeito protector in vitro.
Indicações
Os progestativos são utilizados no tratamento das alterações do ciclo
menstrual na perimenopausa.
O uso dos progestativos durante o tratamento hormonal da pósmenopausa é somente para contrariar os efeitos proliferativos dos
estrogénios a nível do endométrio.
Contra-indicações absolutas
- Meningioma
- Doença hepática aguda
- Tromboembolismo em fase aguda
Contra-indicações relativas
- Porfiria
- Enxaqueca
- Doença cardiovascular estabelecida
• HTA não controlada
• Doença coronária
- Antecedentes de tromboembolismo
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Conclusões
1. Os benefícios dos progestativos no tratamento hormonal do
climatério, limitam-se à protecção endometrial, para a qual são
eficazes e indispensáveis na mulher com útero.
2. Continuam a ser necessários mais estudos sobre os potenciais riscos
e efeitos acessórios da sua utilização, nomeadamente a nível
cardiovascular e mama.
3. A progesterona e os seus derivados naturais não possuem efeitos
androgénicos.
4. Alguns progestativos com uma maior potência androgénica podem
atenuar os efeitos benéficos dos estrogénios a nível do perfil
lipídico, assim como sobre os vasos. Não devemos dar preferência
a estas moléculas em mulheres com risco cardiovascular.
Estrogénios
Os estrogénios são hormonas endógenas com numerosas acções
fisiológicas.
O mais potente estrogénio nos humanos é o 17ß Estradiol, seguido
pela estrona e estriol.
O estradiol é o estrogénio predominante na mulher em idade fértil e
é produzido principalmente pelos ovários.
O nível mínimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal é
cerca de 40 pg/ml, 250 pg/ml no meio do ciclo e 100 pg/ml na fase
lútea. Durante a menopausa o estradiol desce para níveis inferiores a
20pg/ml.
A estrona é o estrogénio predominante da pós-menopausa e resulta
da aromatização no tecido adiposo da androstenediona, sobretudo de
origem adrenal.
Depois da menopausa os níveis de estrona permanecem superiores a
40 pg/ml. A relação estradiol e estrona é revertida, sendo então menor que 1.
A constatação de que os principais sinais e sintomas do climatério
resultam do pro g ressivo declínio na produção de estrogénios
gonadais, levou à sua utilização como agente terapêutico.
A resposta ao declínio do nível de estrogénios é variável de pessoa
para pessoa e de órgão para órgão, o que nos obriga a considerar a
susceptilidade individual aos tratamentos.
Consenso & Estratégias
—
27
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Modo de acção
O estradiol e estrona circulam parcialmente ligados à SHBG e nestas
circunstâncias são biologicamente inactivos.
Os estrogénios não ligados às proteínas entram passivamente nas
células, onde se ligam aos receptores nucleares específicos, exercendo
a sua função específica em cada órgão.
Os estrogénios actuam biologicamente através de pelo menos 2
receptores: α e β.
Estes re c e p t o res distribuem-se de forma diferente nos diversos
sistemas orgânicos:
•
α e β – S.N.C. e ovário
•
α – mama, fígado e útero
•
β – vasos sanguíneos, osso, pulmão e tracto urogenital.
A diferente distribuição dos re c e p t o res de estrogénio nos tecidos,
pode explicar a sua variedade de acções.
—
28
O fígado é o principal órgão de conjugação dos estrogénios, com vista
à sua subsequente excreção pelo rim.
Tipo de estrogénios
Os estrogénios utilizados no climatério são:
1. Naturais (encontrados na natureza com ou sem manipulação química):
• Estradiol micronizado -17β estradiol
(Climara®, Dermestril®, Estraderm® Estradot®, Estronar®,
Estrofem®, Vagifem® e Zumenon®; estrogénio do Activelle®,
Dilena®, Estalis®, Estracomb®, Femoston®, Kliogest® e Trisequens®)
• Valerianato de estradiol
(estrogénio do Climen®, Climodien® e do Nuvelle®)
• Estrogénios equinoconjugados
(estrogénio do Premarin Plus®, e Premelle®)
• Estriol (Ovestin®, Pausigin®), promestieno (Colpotrophine®
e estrogénio do Trophoseptine®)
2. Sintéticos (não utilizados em Portugal)
• Etinilestradiol
Consenso & Estratégias
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
O 17β estradiol é o princípio activo natural.
O valerianato de estradiol actua como um pró-fármaco do estrogénio
natural. Sofre uma rápida clivagem em 17β estradiol e ácido valérico
no tubo digestivo e durante a metabolização a nível hepático. O ácido
valérico sofre uma metabolização muito rápida e o estradiol é sujeito
às mesmas alterações metabólicas já descritas.
Os estrogénios equinoconjugados são compostos essencialmente por
conjugados de estrona e equilina embora contenham ainda
numerosos compostos com actividade estrogénica.
O estriol é apenas utilizado na forma tópica, visto tratar-se de um
metabolito com fraca actividade sistémica.
Dosagem
Niveis séricos aproximados de Estrona e Estradiol, após várias doses
de diferentes fórmulas de estrogénios.
Fórmula
Dose(mg)
Estrona (pg/ml) Estradiol (pg/ml)
Valerianato de Estradiol
1
2
160
300
50
60
Estradiol micronizado
1
2
150
250
40
60
Estrogénios Equino Conjugados
0.3
0.625
1.25
75
150
200
20
40
60
1.25
2.5
120
170
35
65
0.05
0.10
50
50
25
60
Creme vaginal de estrogénios
conjugados
Estradiol transdérmico
Estradiol implante
25
60
A dose deve ser personalizada, procurando ser eficaz no controlo da
sintomatologia com a dose mais baixa possível. Doses de 0,3 mg de
e s t rogénios equinoconjugados ou 1mg per os de estradiol ou 25
microgramas por via transdérmica de 17β estradiol, parecem ser uma
boa alternativa, quer para os sintomas vasomotores, quer para a
prevenção da perda da massa óssea.
Consenso & Estratégias
—
29
Tratamento Hormonal de Substituição (THS)
Indicações
As indicações para o uso de estrogénios no tratamento do climatério são:
• Tratamento de sintomas vasomotores
• Tratamento da atrofia urogenital
• Prevenção da osteoporose
Contra-indicações absolutas
• Hemorragia genital não esclarecida
• Tumores hormonodependentes
• Doença hepática aguda
• Tromboembolismo agudo
—
30
Nota: administração de estrogénios isolados em mulheres com útero
aumenta significativamente o risco de carcinoma do endométrio.
Contra-indicações relativas
• Miomas
• Porfiria
• Endometriose
• Enxaqueca
• Trombofilia
• Antecedentes de tromboembolismo
• Doença cardiovascular estabelecida
• Insuficiência hepática
Conclusões
1. Os benefícios dos estrogénios na THS estão bem documentados,
revelando-se a terapêutica mais eficaz no tratamento da síndrome
vasomotora e atrofia urogenital.
2. Os diversos tipos de estrogénios equivalem-se na eficácia terapêutica.
3. A dose deve ser personalizada e a mínima eficaz.
Consenso & Estratégias
Modalidades Terapêuticas
Modalidades Terapêuticas
Estrogénios isolados
Administração de um estrogénio de forma ininterrupta. São a opção
de primeira linha no tratamento da mulher histerectomizada.
Orais - Estrofem® e Zumenon®
Transdérmicos - Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®
e Estronar®.
Progestativos isolados cíclicos ou contínuos
Administração de um progestativo cíclico, de modo a provocar uma
h e m o rragia de privação (prova da progesterona) ou contínuo para
induzir uma amenorreia (podem ocorrer perdas irregulares). São opção
f requente na perimenopausa – em mulheres com irregularidades
menstruais após estudo do endométrio. Podem ter alguma eficácia no
controlo da síndrome vasomotora. (Duphaston®, Lutenyl®,
Primolut-Nor®, Provera®, Mirena®*, Surgestone®, Utrogestan®).
Estroprogestativos cíclicos
Combinação de um estrogénio durante 21/28 dias, com um progestativo
nos últimos dez a catorze dias. A mulher tem habitualmente uma
hemorragia de privação, semelhante à menstruação
Orais - Climen®, Dilena®, Femoston 2/10®, Nuvelle®, Premarin Plus®,
Premelle Cycle® e Trisequens®).
Transdérmicos - Estalis Sequi® e Estracomb®.
* DIU com libertação contínua de levonorgestrel
Consenso & Estratégias
—
31
Modalidades Terapêuticas
Estroprogestativos contínuos
Associação diária de um estrogénio e um progestativo, que é
administrada sem pausas. Por norma, a mulher não irá desenvolver
hemorragia de privação, podendo surgir episódios hemorrágicos
(s p o t t i n g) por disrupção. Para evitar os efeitos sistémicos dos
progestativos pode-se optar pela aplicação de um DIU com libertação
intra-uterina de um progestativo.
Orais - Activelle®, Climodien®, Femoston 1/5®, Kliogest® e Premelle 5®.
Transdérmicos - Estalis®.
Mistos* - Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®, Estronar®,
Estrofem® ou Zumenon® associado a Mirena®.
—
32
Tibolona
(Livial®)
É um STEAR: Regulador Selectivo da Actividade Tecidular Estrogénica.
Actua como um estro p rogestativo contínuo, por interferência no
metabolismo tecidular, por bloqueio selectivo de algumas enzimas, o
que faz com que tenha uma acção estrogénica, progestagénia ou
a n d rogénia consoante o tecido em causa. Tem, assim, uma acção
agonista dos estrogénios no osso, cére b ro e vagina; antagonista na
mama e no endométrio; mista no sistema cardiovascular e levemente
androgénica no SNC.
* Associação de um estrogénio oral ou transdérmico a DIU libertador de
levonorgestrel
Consenso & Estratégias
2º
—
THS - Ponderação de benefícios e riscos
THS - Ponderação
de benefícios e riscos
Síndrome vasomotora, perturbações psíquicas
e do sono
A terapêutica hormonal de substituição (THS) foi comercializada nos EUA
em 1942, tendo como indicação o tratamento do síndrome climatérico,
que afecta 80% das mulheres dos países ocidentais, do qual fazem part e
os afrontamentos e os suores nocturnos, a que frequentemente se
associam alterações psicológicas.
—
36
Durante estes 60 anos de utilização por milhões de mulheres, foram
publicados inúmeros estudos observacionais e alguns randomizados,
que comprovaram a eficácia da terapêutica neste grupo de sintomas.
Relativamente às alterações psicológicas e da sexualidade, nem todas as
publicações se revelaram consensuais.
No estudo Women’s Health Initiative (W H I) foi feita uma avaliação da
qualidade de vida, concluindo-se que, após um ano, o uso de estrogénios e progestativos melhorou, embora de forma não significativa,
as alterações do sono, o bem-estar físico e as dores corporais, efeitos
estes que não se mantiveram ao fim de três anos de tratamento. Não
houve resultados positivos a nível da saúde em geral, da vitalidade, do
bem-estar mental, dos sintomas depressivos ou satisfação sexual. É de
realçar que este ensaio e outros publicados nos últimos anos não tinham
como objectivo principal avaliar estes parâmetros, até porque a
população incluída pertencia a uma faixa etária avançada, com alguns
anos decorridos após a menopausa e a maioria sem sintomatologia.
O alívio da sintomatologia vasomotora constitui a principal indicação da
terapêutica hormonal, os efeitos são obtidos passadas 2 a 4 semanas e
são independentes do tipo de terapêutica utilizada, bem como da via de
administração. Na maior parte das mulheres a sintomatologia cede
espontaneamente passados 1 a 2 anos, mas em 20% dos casos pode
persistir mais de 4 anos levando à necessidade de tratamentos mais
prolongados.
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Conclusões
1. A síndrome vasomotora constitui a principal indicação da THS;
2. As perturbações psíquicas, excluindo a patologia psiquiátrica, bem
como as alterações do sono, também respondem bem ao
tratamento hormonal;
3. Nas mulheres sintomáticas, que não apresentem contra-indicação,
os benefícios da terapêutica são indiscutíveis.
Perturbações genitourinárias
A atrofia urogenital ocorre por carência estrogénica. Pode ser
assintomática ou causar sintomas perturbadores (15-20% das
mulheres), tais como: secura vaginal, prurido, dispareunia, disúria e
incontinência urinária de urgência (IUU), podendo levar a um aumento
de risco de infecções urinárias.
A componente subjectiva da patologia urogenital é muito importante
e qualquer estudo destinado a mostrar a eficácia de um tratamento
deve ser randomizado e duplamente cego. Nos mais diversos estudos,
o número de casos que melhoram com o placebo é elevado, contudo
nas situações de atrofia, os tratamentos com estrogénios, apresentam
melhores resultados.
Existem múltiplos estudos publicados, o mais importante dos quais é
uma meta-análise de Fantl (1994). Com base neste estudo pode afirmarse que os estrogénios são eficazes no tratamento da frequência,
urgência miccional e IU. O mesmo não foi comprovado relativamente à
incontinência urinária de esforço. A atrofia vaginal e os sintomas com ela
relacionados, melhoram de forma significativa com o uso de
estrogénios, mesmo quando utilizados sob a forma de aplicação local.
O único estudo randomizado, de grandes dimensões onde foi avaliada
a IU na pós-menopausa foi o HERS. Neste estudo houve um
agravamento inexplicável da IU com a terapêutica de estro p rogestativa,
administrados de forma contínua combinada. A validade do estudo foi
Consenso & Estratégias
—
37
THS - Ponderação de benefícios e riscos
muito questionada porque não foi desenhado para avaliar a IU, tendo
critérios de avaliação puramente subjectivos e bastante discutíveis. Não
foi estudada a implicação da terapêutica na atrofia urogenital e no
prolapso.
Conclusões
1. A THS é o tratamento de eleição para a atrofia uro g e n i t a l ,
podendo para este efeito recorrer-se apenas à aplicação local de
estrogénios que deverá, no entanto ser prolongada;
2. Está igualmente indicado no tratamento da frequência e urgência
miccional, bem como da incontinência urinária de urgência da
mulher na pós-menopausa.
3. Os estudos de que dispomos não nos permitem afirmar se existe
melhoria da incontinência urinária de esforço na mulher na pósmenopausa sob THS.
—
38
Osteoporose
A osteoporose na pós-menopausa é um problema de saúde pública
calculando-se que afecte mais de 25 milhões de mulheres em todo o
mundo. Tem como consequência as elevadas morbilidade e mortalidade
relacionadas com as fracturas osteoporóticas.
Os estudos observacionais revelaram uma redução de 50% na incidência
de fracturas osteoporóticas nas mulheres que faziam THS. Existe
igualmente forte evidência de um efeito favorável da estrogenioterapia,
associada ou não aos progestativos, bem como da Tibolona, na
manutenção e aumento da densidade mineral óssea (DMO),
considerada um dos factores de risco mensuráveis de fractura.
Os estudos randomizados publicados nos últimos anos, com excepção
do HERS I e II, confirmaram nesta área os resultados dos estudos
o b s e rvacionais. Nestes estudos foi utilizada a terapêutica com
estrogénios isolados ou estrogénios e progestativos administrados por
via oral, de forma contínua combinada e nas doses convencionais. O
WHI é o único estudo que mostra redução de fracturas numa população
não seleccionada.
No W H I, o risco relativo de fracturas osteoporóticas foi de 0.76, e de
fractura da anca de 0.66, a que correspondeu a uma redução de 5
fracturas por cada 10.000 mulheres tratadas / ano, comparativamente ao
grupo de placebo. Destaca-se o facto de, ao contrário de outros estudos,
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
estes benefícios se terem verificado numa população não seleccionada e
que consequentemente não apresentava à partida um risco aumentado
de fracturas.
Igualmente no braço do estudo WHI re f e rente aos estrogénios
isolados verificou-se uma redução de fracturas, sendo o RR global de
0.70, menos 6 fracturas por cada 10.000 mulheres /ano, e o risco
relativo de fractura da anca de 0.61.
O estudo HOPE permitiu confirmar que as doses baixas, tanto de
estrogénios isolados como de estrogénios associados a progestativos,
eram eficazes no aumento da densidade mineral óssea e do conteúdo
mineral ósseo em mulheres com menopausa recente.
Muito recentemente foi publicado o resultado do Million Women’s Study,
um estudo observacional desenhado para a avaliação da THS na mama,
mas que teve outros objectivos, nomeadamente a prevenção de fracturas.
Verificou-se que os benefícios eram independentes do tipo de
terapêutica, via de administração e doses utilizadas. Foi, igualmente,
demonstrado que a redução do risco de fracturas registava-se
rapidamente após o início da terapêutica e perdia-se com a sua
suspensão, regressando aos valores basais após um ano.
Conclusões
1. A THS, com estrogénios isolados ou a associação estroprogestativa
reduz significativamente a perda de massa óssea e o risco de
fractura
2. É provavelmente a terapêutica de 1ª linha na prevenção primária da
osteoporose em mulheres na pós-menopausa recente
3. Estes efeitos perdem-se com a suspensão da THS.
Cancro do cólon
O cancro do cólon ocupa o terceiro lugar em incidência e mortalidade
por cancro na mulher. A sua frequência é superior no sexo feminino,
em comparação com o sexo masculino, e o seu pico de incidência
situa-se entre os 60 e os 70 anos.
A noção de que a THS poderia reduzir o risco de cancro do cólon
s u rgiu no decurso de alguns estudos observacionais, nos quais se
verificou uma redução do risco entre 20 e 30%, associado à dose e
independente da duração da terapêutica. Não se comprovou
protecção com baixas doses.
Consenso & Estratégias
—
39
THS - Ponderação de benefícios e riscos
No estudo HERS a redução do risco de cancro do cólon cifrou-se nos
19% (RR 0.81) e não foi estatisticamente significativa.
No WHI com a associação de estrogénios e progestativo verificou-se
uma redução de 37% (RR 0.63) do cancro do cólon, o que em números
absolutos se traduziu em menos 6 casos por cada 10.000
mulheres/ano. Ainda neste estudo, mas no braço que avaliava a THS
com estrogénios isolados a redução do risco relativo só não foi
confirmada nas mulheres com mais de 70 anos.
Conclusões
1. Face aos resultados dos estudos randomizados mais recentes, a
terapêutica combinada com estrogénios e progestativos reduz a
incidência de cancro do cólon na pós-menopausa. A administração
isolada de estrogénios só confirmou a redução do risco nas
mulheres com menos de 70 anos.
—
2. Estes resultados não justificam que se inicie ou mantenha o
tratamento com este objectivo.
40
Cancro da mama
Apesar de uma experiência de mais de cinco décadas com a THS, e
não obstante a falta de evidência directa, nem tudo está esclarecido
s o b re o papel que este tipo de terapêutica pode desempenhar na
génese e evolução do cancro da mama. Com um milhão de novos
casos por ano em todo o mundo esta é a neoplasia maligna mais
frequente na mulher e representa 18% do número total de cancros do
sexo feminino.
Desde há muitos anos que os estudos observacionais apontavam para
um aumento do risco de cancro da mama associado à utilização da
terapêutica hormonal, sobretudo em tratamentos com duração superior
a cinco anos. De todos eles o mais representativo foi publicado pelo
Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonais no Cancro da Mama
que é uma meta-análise de 51 estudos (150.000 mulheres), publicada em
1977. Os autores encontraram que o risco dependia do tempo de uso
da terapêutica: < de 4 anos – RR 1.05 (não significativo); 5 a 9 anos – RR
1.19 (significativo); 10 a 14 anos – RR 1.09 (não significativo) e > 15 anos
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
– RR 1.58 (significativo). Em números absolutos o uso de THS levaria a
um acréscimo de dois casos aos 5 anos, de seis aos 10 anos e doze aos
15 anos em 1.000 mulheres/ano. Por cada ano de uso há aumento de
2.3%, que é idêntico ao atraso de um ano da menopausa espontânea.
Não foram encontradas diferenças entre os estrogénios isolados e
associados ao progestativo, nem entre regimes terapêuticos. Após a
suspensão da THS o risco diminuiu gradualmente re g ressando aos
valores basais 5 anos após a suspensão. Este aumento de risco foi
verificado apenas no grupo de mulheres não obesas (IMC < 25 kg/m2).
O Million Women’s Study é um estudo observacional de grandes
dimensões, publicado recententemente, altamente questionável
atendendo à metodologia usada, onde se procurou avaliar o risco de
cancro da mama ligado à THS. O risco relativo foi no global de 1.66,
sendo 1.30 para os estrogénios isolados e tibolona, e 2.00 para os
estrogénios e progestativos (4 vezes mais). Em termos absolutos, no
grupo com estrogénios isolados administrados durante 5 anos,
resultaram mais dois cancros da mama e ao fim de 10 anos mais cinco.
Para a associação de estrogénios e progestativos estes número s
aumentaram para 6 e 19, respectivamente por mil mulheres tratadas. O
aumento do risco de cancro da mama verificou-se em todos os grupos
de mulheres que utilizaram THS e foi independente do regime
terapêutico, da via de administração e doses utilizadas. Este aumento
começou a desenhar-se no primeiro ano de tratamento com estrogénios
e progestativos (RR 1.45) e aos 4 anos com estrogénios isolados (RR 1.25).
Nas mulheres que tinham suspendido a THS, houve uma redução de
risco verificada logo ao fim de um ano, regressando aos valores basais
aos 5 anos. Os resultados deste estudo não têm sido aceites como
conclusivos, atendendo ao facto da metodologia usada ser pouco
rigorosa.
No estudo WHI o braço referente à associação de estrogénios e
progestativos mostrou um aumento do risco de cancro invasivo da
mama de 26% aos 5.2 anos, o que em números absolutos
c o rresponde a um acréscimo de 8 casos por 10.000 mulheres/ano a
efectuar terapêutica. O aumento do risco começou a desenhar-se ao
3º ano de tratamento (RR 1.16), tornando-se a diferença
estatisticamente significativa no ano seguinte (RR 1.73). No 5º ano a
diferença entre os grupos acentuou-se (RR 2.64), devido a redução do
nº de casos diagnosticados no grupo placebo e não a qualquer
aumento no grupo em tratamento, podendo ter sido esta difere n ç a
que influenciou o resultado final do estudo.
Os cancros da
Consenso & Estratégias
—
41
THS - Ponderação de benefícios e riscos
—
42
mama diagnosticados no grupo que fazia terapêutica hormonal
encontravam-se num estadio mais avançado em comparação com os
diagnosticados no grupo de controlo, no entanto a mortalidade foi
idêntica em ambos os grupos. Note-se que não houve aumento do
risco significativo nas mulheres que fizeram o tratamento com aquela
duração pela primeira vez, sem esquecer que a dose utilizada era
excessiva para mulheres com mais de 60 anos de idade (67% do
g rupo estudado).
No braço do estudo que avaliava a terapêutica com estro g é n i o s
isolados em mulheres histerectomizadas, verificou-se um número
inferior de casos de cancro da mama nas mulheres que fizeram
tratamento - menos 7 casos por 10.000 mulheres tratadas por ano, o
que corresponde a um risco relativo de 0.77.
Nas mulheres de alto risco de cancro da mama, como por exemplo a
história familiar e obesidade, não houve evidência de que a THS
constitua factor de risco adicional.
Os estudos existentes sobre THS em mulheres tratadas de cancro da
mama são pouco representativos e não permitem assegurar se o uso
desta terapêutica agrava, ou não, o prognóstico da doença.
Conclusões
1. Na THS combinada, existe um ligeiro aumento de risco de cancro
da mama, mas só a partir dos cinco anos de tratamento. Este
aumento de risco cessa com a suspensão da terapêutica e
regressa aos valores basais após cinco anos de pausa.
2. Na terapêutica com estrogénios isolados não foi demonstrado,
pelos estudos mais recentes, qualquer aumento do risco de cancro
da mama
3. Não há evidência de que nas mulheres de alto risco de cancro da
mama a THS constitua factor de risco adicional.
4. A administração de THS em mulheres tratadas por cancro da mama está
contra-indicada, podendo ser ponderada em centros de referência.
Acidentes tromboembólicos
O tromboembolismo venoso é uma patologia rara, mas grave e
potencialmente fatal.
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
A THS oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em 2
a 3 vezes. Os estudos observacionais não revelaram diferenças entre
estrogénios isolados ou esquemas combinados. Para melhor estimar
este risco convém não esquecer que na mulher aos 50 anos, idade a
que habitualmente se inicia a THS, a probabilidade de TEV é de 1/10.000,
com THS passará a 3/10.000. Contudo aos 60-70 anos a mesma
patologia ocorre numa frequência de 1/1.000, pelo que com a THS
passará a 3 /1.000. Ao risco associado à idade há ainda que adicionar
o u t ros factores que o aumentam: história familiar, imobilização,
obesidade, traumatismo e cirurgia.
O aumento de risco verifica-se nos primeiros meses de tratamento,
apresentando os valores mais elevados no primeiro ano de uso. O
risco cessa de imediato com a suspensão da terapêutica. Relativamente a este tipo de patologia há concordância entre os resultados dos estudos observacionais e dos ensaios randomizados.
No estudo HERS I, grupo constituído por mulheres de uma faixa etária
elevada, com doença cardiovascular e número considerável de obesas,
o risco de tromboembolismo venoso foi de 2.66. Na continuação do
estudo, HERS II, o risco foi de 1.40, e na avaliação global foi de 2.08.
No WHI, associação de estrogénios e progestativos, o risco de
acidentes tromboembólicos foi de 2.11, correspondendo 2.07 à
trombose venosa profunda e 2.13 ao tromboembolismo pulmonar. Em
n ú m e ros absolutos houve mais 8 casos por cada 10.000 mulhere s
tratadas por ano. No estudo com estrogénios isolados, este risco foi
substancialmente mais reduzido cifrando-se no global em 1.33, 1.47
relativo a trombose venosa profunda, e a 1.34 a tromboembolia
pulmonar. Só a diferença relativa à trombose venosa teve significado
estatístico e em números absolutos foram registados mais 7 casos por
10.000 mulheres tratadas por ano. Esta diferença entre os dois regimes
terapêuticos contraria os resultados dos estudos observacionais e
retira argumentos à explicação biológica que atribui o aumento do
risco trombembólico apenas aos estrogénios.
Quanto às diferenças de risco suscitadas pela via de administração, um
estudo caso-controlo sugeriu uma redução do risco de TEV na via
transdémica. No estudo ESTHER o risco de acidentes tro mboembólicos foi de 3.5 para os estrogénios orais e 0.9 para os
estrogénios transdérmicos.
Consenso & Estratégias
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43
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Conclusões
1. A THS induz um aumento do risco tromboembólico, quer sejam
utilizados estrogénios isolados ou a associação de estrogénios e
progestativo. O aumento do risco está dependente de factores de
risco associados.
2. Atendendo à influência de factores associados, é fundamental
definir grupos de risco, que permitam prevenir este tipo de
complicações
3. O risco de TVE nas mulheres entre os 50-60 anos sob THS é
negligenciável, atendendo à raridade deste evento nestas idades.
4. O risco é superior no primeiro ano de tratamento e cessa com a
suspensão do mesmo.
5. Os estudos mais recentes parecem atribuir um efeito neutro à via
transdérmica.
—
44
Doença cardiovascular
Doença coronária/enfarte do miocárdio
A doença cardiovascular é a principal causa de morte e morbilidade
na mulher, sendo responsável por 57% da mortalidade global, muito
superior ao cancro da mama ou todos os outros cancros em conjunto.
Devido ao aumento do risco de doença coronária na mulher após a
menopausa, tem-se especulado acerca do papel cardioprotector dos
e s t rogénios. Este efeito benéfico foi apoiado por estudos
observacionais que mostraram uma redução do risco de doença
coronária entre 30-50% nas mulheres que utilizavam THS não só com
estrogénios isolados mas também com associação de estrogénios e
p rogestativos. Estes resultados baseavam-se ainda em mecanismos
biológicos conhecidos e que explicavam a acção protectora, como por
exemplo: efeitos favoráveis no perfil lípidico, coagulação e sistema
fibrinolítico, acção anti-oxidantes e aumento da produção de
substâncias vasoactivas, tais como óxido nítrico e prostaglandinas.
Na mulher são factores de risco de doença coronária: tabagismo,
hipertensão arterial, diabetes mellitus, dislipidémia, obesidade e
história familiar.
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Apesar dos benefícios sugeridos pelos estudos observacionais, alguns
deles indicando até maior protecção nas mulheres com doença
c o ronária estabelecida, tal não foi confirmado pelos estudos
randomizados.
O HERS foi o primeiro estudo randomizado a pôr em causa o efeito
dos estrogénios na prevenção secundária da doença card i o v a s c u l a r.
Ao fim de 4,1 anos de tratamento o efeito global foi considerado nulo
(RR 0.9), tendo-se registado um inesperado aumento de eventos no
grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo no 1º ano.
Com a continuação do estudo houve uma gradual redução do número
de eventos e após dois anos o risco de doença coronária começou a
diminuir nas mulheres com terapêutica. O HERS II veio contrariar esta
tendência com um novo aumento do número de eventos na sua fase
inicial, convém lembrar que o estudo tornou-se aberto nesta fase.
A seguir ao HERS foram publicados vários estudos na área da
prevenção secundária da DCV, a maior parte contemplando avaliação
angiográfica e à excepção de um, todos tiveram resultados coincidentes
com o H E R S.
O WHI foi o estudo randomizado de referência, tendo como um dos
grandes objectivos avaliar o efeito da THS na prevenção primária da DCV
na mulher após a menopausa. Ao fim de 5,2 anos o risco de eventos
cardiovasculares, definido como enfarte agudo do miocárdio, enfart e
silencioso diagnosticado por ECG e morte coronária, foi de 1.29. Em
t e rmos absolutos significa mais 7 casos por 10.000 mulheres por ano.
Assim no primeiro ano de tratamento houve um aumento significativo do
número de eventos (RR 1.78), que começou a decrescer logo de seguida.
No entanto ao 5º ano devido a uma inexplicada redução do nº de casos
no grupo placebo a diferença voltou a acentuar-se (RR 2.38)
influenciando os resultados globais. Na sub-análise re f e rente aos
aspectos relacionados com a doença cardiovascular, verificou-se que o
risco desta patologia era menor, embora sem significado estatístico, nas
mulheres que iniciavam THS nos primeiros 10 anos após a menopausa.
As mulheres com factores de risco de DCV apresentaram risco idêntico
ao das mulheres saudáveis. Apenas o sub-grupo de mulheres com LDL
elevado pareceu ter maior número de eventos com a THS.
O braço de estrogénios isolados do WHI, não mostrou redução nem
agravamento da doença cardiovascular (RR 0.91).
Consenso & Estratégias
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45
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Conclusões
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46
1. A THS não está indicada na prevenção secundária da DCV, mas
esta patologia não constitui contra-indicação absoluta para o uso
do tratamento nas mulheres que dele necessitem.
2. A prevenção primária da doença cardiovascular não constitui por
si só indicação para o início da THS, já que os resultados dos
estudos randomizados mais recentes não nos permitem tirar
conclusões a este respeito.
3. Nas mulheres que iniciam THS até 10 anos após a menopausa não
há aumento do risco de DCV.
4. A mulher que inicia a terapêutica combinada após dez anos da
menopausa tem um agravamento de risco cardiovascular que é
independente do seu próprio perfil para a doença.
5. O risco cardiovascular surge no primeiro ano de tratamento,
começando a decrescer desde então.
6. Este risco não se verificou com o uso da estrogenoterapia isolada
nas mulheres histerectomizadas, podendo mesmo haver redução
do risco se o tratamento é instituído precocemente.
Acidente Vascular Cerebral
Apesar dos grandes pro g ressos no tratamento e prevenção, o AVC
permanece a principal causa de morbilidade e a 3ª causa de morte
(EUA), ultrapassada apenas pela doença coronária e cancro. O AVC é
a principal causa de morte e incapacidade física em Portugal, e
representa 50% dos óbitos por doença cardiovascular.
A incidência de AVC na mulher aumenta abruptamente com a idade,
duplicando em cada década após os 55 anos. O AVC é um síndrome
clínico heterogéneo com múltiplas etiologias, factores de risco e
mecanismos fisiopatológicos. Tem três principais causas: isquémia
(85%), hemorragia intra-craneana e hemorragia sub-aracnoideia. São
f a c t o res de risco de trombose arterial na mulher: atero s c l e rose,
obesidade, hipertensão arterial, dislipidémia, intolerância à glicose,
tabagismo, enxaqueca, aumento dos níveis de marc a d o res de
inflamação e história familiar.
Muitos estudos observacionais sobre THS não encontraram aumento do
risco de AVC, e alguns deles chegaram mesmo a revelar uma redução.
O Nurses’s Health Study, foi o grande marco nos estudos observacionais sobre THS e revelou um aumento do risco de AVC com a
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
h o rmonoterapia (RR 1.23). Esse aumento de risco correlacionou-se
directamente com a dose utilizada e foi superior para a associação de
e s t rogénios e progestativos (RR 1.45) quando comparada com os
e s t rogénios isolados (RR 1.18). Este facto verificou-se nas mulhere s
durante a utilização de THS e cessou com a suspensão do tratamento.
No HERS não houve diferenças entre os grupos estudados e o risco
calculado para AVC foi 1.09. A THS não influenciou no risco de AVC
fatal vs não fatal ou hemorrágico vs isquémico. Não ficou estabelecida
qualquer relação temporal entre o uso de THS e os eventos
cerebrovasculares.
O WHI revelou um aumento do risco de AVC tanto com a associação
de estrogénios e progestativos (1.41) como com os estrogénios
isolados (RR 1.39). Em números absolutos este aumento corresponde
a mais 8 eventos por 10.000 mulheres ano e 12 eventos por 10.000
mulheres/ano, respectivamente. No estudo referente à associação de
estrogénios e progestativos o aumento do risco manifestou-se no 2º
ano de tratamento e manteve-se estável até ao 5º ano, independentemente dos factores de risco. Estes dados contrariam os
resultados de estudos randomizados que demonstraram 42% de
redução do AVC quando a TA diastólica baixava 5-6 mmhg.
No braço dos estrogénios isolados o aumento do risco de AVC só foi
aparente no sub-grupo de mulheres com mais de 60 anos e começou
a desenhar-se a partir do 2º ano, agravando-se ao 4º ano. O uso de
e s t rogénios em mulheres com história de AVC não alterou a
mortalidade, mas aumentou o número de recorrências.
Foram ainda publicados alguns estudos sobre prevenção secundária,
no estudo WEST a incidência de AVC não fatal, mortalidade e eventos
adversos foram idênticos no grupo de tratamento e no grupo controlo
(RR 1.0).
Conclusões
1. O AVC é um síndrome clínico heterogéneo que envolve múltiplos
f a c t o res fisiopatológicos sendo talvez por isso que, quer os
estudos observacionais, quer os randomizados, mostre m
resultados discordantes, não sendo possível, estabelecer qual o
risco/benefício associado à THS.
2. No intuito de diminuir estas complicações, há que ter em conta
que a incidência de AVC aumenta com a idade, sendo mais
frequente a partir dos 55 anos, tais como os outros factores de
risco de trombose arterial na mulher.
Consenso & Estratégias
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47
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Doença de Alzheimer/Demência
Aproximadamente 10% da população com mais de 65 anos e 50% com
mais de 85 anos têm doença de Alzheimer.
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48
As mulheres na pós-menopausa têm maior risco de doença de
Alzheimer do que os homens, talvez devido aos baixos níveis de
e s t rogénios que seguem a menopausa. Os efeitos protectores dos
estrogénios sobre o cérebro podem incluir um aumento da actividade
colinérgica, reduzir a perda neuronal e estimulação das raízes axonais
e da formação de dendritos na medula, reduzir a isquémia cere b r a l
melhorando o fluxo sanguíneo e reduzindo os níveis de colesterol e
modulando a expressão do gene da apoproteína E.
Estudos observacionais, caso-controlo, tranversais e pro s p e c t i v o s ,
revelaram um menor risco de demência nas mulheres que efectuavam
THS. Duas meta-análises sobre estrogénios e demência mostraram
reduções de risco de 29 e 34%, com tratamentos prolongados. Há no
entanto vários estudos prospectivos observacionais que não
encontraram protecção das terapêuticas hormonais no que respeita à
performance cognitiva ou à incidência de demência.
No W H I M S, sub-grupo do WHI para avaliação da função cognitiva,
houve um agravamento do risco de demência, que duplicou, nas
m u l h e res que efectuavam terapêutica com a associação de
estrogénios e progestativos (RR 2.05), o que corresponde em números
absolutos a um acréscimo de 23 casos por cada 10.000 mulheres/ano.
A probabilidade de demência nas mulheres a fazer terapêutica foi o
dobro do grupo placebo; o aumento de risco notou-se precocemente,
ao fim de um ano de randomização, persistindo as diferenças ao longo
dos 5 anos de seguimento. Este risco verificou-se nas mulheres com
mais de 65 anos e só foi significativo nas mulheres com idade superior
a 75 anos. Quanto às perturbações ligeiras da função cognitiva não se
registou diferença entre os dois grupos (RR 1.07).
Os resultados pre l i m i n a res do WHIMS, no braço de estro g é n i o s
isolados revelaram igualmente uma tendência para o aumento da
demência, ou pelo menos perturbação ligeira da função cognitiva no
grupo de tratamento. Estes estudos não permitem avaliar se a mulher
que inicia o tratamento no início do climatério estará ou não
protegida.
Consenso & Estratégias
THS - Ponderação de benefícios e riscos
Conclusões
1. Não há unanimidade dos estudos observacionais quanto ao papel
da THS na prevenção da doença de Alzheimer.
2. Os estudos randomizados não permitem tirar conclusões quanto
ao papel desta terapêutica se iniciada precocemente.
3. Os mesmos estudos mostram um aumento de risco de demência
nas mulheres com mais de 65 anos.
4. A doença de Alzheimer não constitui, de momento, indicação para
iniciar ou manter a terapêutica hormonal.
Cancro do ovário
O cancro epitelial do ovário é o tumor ginecológico com pior
prognóstico, em parte porque 70% dos casos são diagnosticados em
fase avançada.
Alguns estudos observacionais revelaram um aumento do risco destes
tumores associados ao uso de THS, sobretudo estrogénios isolados. Uma
reanálise de 4 estudos europeus revelou um risco de 1.71, havendo
associação positiva com a duração do tratamento e um declínio deste
mesmo risco após a sua suspensão.
Dois outros estudos observacionais efectuados nos EUA, apresentaram resultados convergentes. O risco relativo aumenta 7% ao ano
a partir dos 5 anos de tratamento, atingindo, entre os 10 e 20 anos,
um valor de 1.8.
Até à publicação do WHI não estava estabelecido o risco com a
associação de estrogénios e progestativos, no entanto neste estudo ele
situou-se em 1.58.
Conclusões
1. A maioria dos estudos observacionais apontam para um ligeiro
aumento do risco de cancro do ovário em mulheres que utilizam
estrogenioterapia isolada por mais de dez anos
2. Relativamente à terapêutica combinada apenas o estudo
randomizado WHI revelou aumento de risco para este tipo de cancro
3. Atendendo à raridade desta patologia, as indicações dadas pelos
estudos disponíveis não limitam o uso de THS.
Consenso & Estratégias
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49
3º
—
THS - Indicações gerais - Outras vantagens da THS
THS – Indicações Gerais
Tratamento da sintomatologia vasomotora
• Afrontamentos, suores nocturnos
Tratamento de sintomatologia génito-urinária
• Atrofia urogenital
Tratamento sintomatologia neuro-vegetativa
• Insónia, irritabilidade, alterações do humor
Menopausa precoce
Prevenção da osteoporose
—
52
• Indicação reforçada em mulheres com menos de 55 anos com
sintomatologia vasomotora
Outras vantagens da THS
• P revenção primária cardiovascular (se iniciada precocemente em
relação à data da menopausa - a comprovar)
• P revenção do Cancro do Cólon (não comprovada nos casos de
mulheres com mais de 70 anos a fazer estrogenioterapia isolada)
Consenso & Estratégias
Indicações das diversas modalidades de THS
Indicações das diversas
modalidades de THS
Estrogénios isolados
(Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®, Estronar®, Estrofem®
e Zumenon®)
• H i s t e rectomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente (Ca do endométrio, Ca endometrióide do ovário, etc).
Progestativos isolados cíclicos ou contínuos
(Duphaston®, Lutenyl®, Primolut-Nor®*, Provera®, Mirena®*,
Surgestone®, Utrogestan®)
• Perimenopausa – em mulheres com irregularidades menstruais após
avaliação do endométrio.
(os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito
sobre a síndrome vasomotora)
Estroprogestativos cíclicos
(Climen®, Dilena®, Estalis Sequi®, Estracomb®, Femoston 2/10®,
Nuvelle®, Premarin Plus®, Premelle Cycle® e Trisequens®).
• Irregularidades menstruais (após avaliação do endométrio) e
perturbações vasomotoras da perimenopausa
(considerar como 1ª linha o uso de progestativos cíclicos ou de
contracepção hormonal, se necessária e desde que não existam
contra--indicações)
• Menopausa precoce
• Desejo da mulher “em manter a menstruação”
(na THS os progestativos devem ser utilizados o menor número de dias
possível e por isso deve dar-se preferência aos esquemas cíclicos)
* DIU com libertação contínua de levonorgestrel
Consenso & Estratégias
—
53
Indicações das diversas modalidades de THS
Estroprogestativos contínuos
(Activelle®, Climodien®, Estalis®, Femoston 1/5®, Kliogest®,
Mirena®* + estrogénio isolado e Premelle 5®)
• Vontade da mulher em não ter hemorragias (poderá ter spotting)
• Antecedentes de epilepsia
• Endometriose
(nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenas
na fase inicial)
—
54
Tibolona
(Livial®)
• Indicações iguais aos estroprogestativos contínuos.
• Alterações de líbido e humor
• Tensão mamária/mastodínia, aumento da densidade mamográfica
nos antecedentes ou sob outras modalidades de THS
• Patologia benigna da mama e/ou do útero
Estrogénios locais
Estriol (Ovestin®, Pausigin® e promestrieno Colpotrophine®)
Boa actividade metabólica local, fraca absorção e fraca actividade sistémica,
Estradiol (Vagifen®) – boa actividade metabólica local, boa absorção e
actividade sistémica igual à via oral ou transdérmica.
(dar preferência às formulações com estriol para tratamento de
patologia local. Pode ser usado como terapêutica isolada ou associada
a outros fármacos, como a THS sistémica ou o Raloxifeno, no
tratamento das vaginites, cistites, urgência miccional, dispareunia,etc.)
• Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia génito-urinária.
* Implica a administração simultânea, oral ou transdémica, de um estrogénio
Consenso & Estratégias
Outras opções terapêuticas do climatério
Outras opções
terapêuticas do climatério
Fitoestrogénios
São substâncias derivadas de espécies vegetais, com alguma actividade
estrogénica. Têm fraca afinidade para os ERα e grande afinidade para
os Erβ.
Podem ser agrupados em 3 grandes classes: isoflavonas (genisteína
e daidzeína), lignanos (enterodiol e enterolactona) e cumestanos
(4’ cumestrol e metoxicumestro l )
A biodisponibilidade destas substâncias é muito variável e dependente
do tipo de dieta: rica em hidratos de carbono que aumenta a
biodisponibilidade de metabolitos activos; rica em fibras diminui a
quantidade genisteína e a quantidade de bactérias intestinais interfere
na abosorção.
A sua potência de acção é directamente pro p o rcional à dose
administrada.
Estão contra-indicados no caso de alergia à soja.
Os produtos comercializados em Portugal não estão avaliados para a
prevenção da osteoporose. A Ipriflavona, não disponível em Portugal,
é a única que se mostrou eficaz na manutenção da DMO vertebral, o
que não aconteceu quanto à prevenção de fracturas.
Não se conhece o efeito potencial destas substâncias na mama e
endométrio.
Têm sido propostas para tratamento da sintomatologia vasomotora,
mas não está comprovada a sua eficácia, por falta de estudos
randomizados suficientes.
Em vários estudos, os resultados no tratamento da síndro m e
vasomotora não ultrapassam o placebo em 5 a 10%, o que coloca
sérias reservas à validação da sua eficácia com essa indicação.
Consenso & Estratégias
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55
Outras opções terapêuticas do climatério
Raloxifeno
(Evista® e Optruma®)
Trata-se de um SERM - Modulador Selectivo dos Receptores de
E s t rogénios, que actua ligando-se aos re c e p t o res de estrogénios e
induzindo uma acção metabólica que pode ser agonista dos
e s t rogénios (osso e sistema cardiovascular) ou antagonista (mama,
endométrio e miométrio).
A sua aplicação na prática clínica teve como base o estudo M O R E,
desenhado para avaliar a sua eficácia na prevenção de fracturas
osteoporóticas da coluna. Verificou-se uma redução de cerca de 50%
das fracturas vertebrais, se bem que não tenha demonstrado redução
do risco de fracturas da anca.
—
56
O fármaco revelou-se de elevada segurança no endométrio - não
aumentou o risco de metro rragias, hiperplasia e carcinoma do
endométrio. Reduziu significativamente o número de eventos
card i o v a s c u l a res (angina instável, enfarte e, mesmo, acidentes
vasculares cerebrais, em mulheres de alto risco para esta patologia.
Foi, igualmente, muito promissor como agente protector do epitélio
mamário, tendo-se verificado uma redução altamente significativa de
cancro da mama nessas mulheres, redução que se mantém ao longo
dos 8 anos de tratamento. Verificou-se o reaparecimento de calores e
afrontamentos em cerca de 20% das mulheres com menos de 60 anos
e em cerca de 10% nas mais idosas.
Indicações:
• Prevenção e tratamento da osteoporose
• Mulher sem sintomatologia vasomotora
(Indicação reforçada em mulher com risco aumentado de cancro da
mama)
Bisfosfonatos
(Actonel®, Adronat® e Fosamax®) - São fármacos de acção específica
no metabolismo ósseo, onde actuam como inibidores da reabsorção
óssea pelo seu efeito frenador a nível do recrutamento, diferenciação
e acção dos osteoclastos, bem como pela estimulação da sua apoptose.
Consenso & Estratégias
Outras opções terapêuticas do climatério
Induzem aumentos progressivos da densidade mineral e redução de
fracturas da coluna e do colo do fémur.
Duas substâncias estão disponíveis: alendronato e residronato.
O estudo de maiores dimensões realizado para avaliar o alendronato
10mgr/dia, foi o FIT, no qual se demonstrou uma redução de fracturas
da coluna de 50% e de 54% no colo do fémur no grupo das mulheres
sem fracturas prévias.
O residronato 5 mgr/dia foi objecto de ensaio em dois estudos para
avaliação da sua eficácia na coluna – VERT USA e Internacional, onde
revelou, respectivamente, uma redução de 41 e 49% em mulheres com
fracturas prévias. Neste estudo não foi demonstrada a eficácia sobre
fracturas da anca. Foi realizado o estudo HIP sobre fracturas do colo
do fémur, onde demonstrou redução de fracturas na anca de 40% num
grupo de mulheres com 70-79 anos, mas que não evidenciou
resultados a este nível no grupo de mulheres mais idosas.
Indicações:
• Tratamento da osteoporose trabecular e cortical
• Tratamento da osteoporose induzida por corticóides
Outras opções terapêuticas para a síndrome
vasomotora
A terapêutica de eleição para os afrontamentos e suores
nocturnos são os estrogénios ou estroprogestativos.
Quando contra-indicados várias opções são possíveis:
Antidepressivos – fluoxetina (Digassin®, Fluoxetina genéricos,
Nodepe®, Prozac®, Psipax®, Salipax® e Tuneluz®), venlafaxina (Efexor®)
e paroxetina (Paroxetina genéricos, Paxetil® e Seroxat®)
Veralipride (Agreal®)
Clonixina (Clonix®)
Tramadol (Paxilfar®, Tramadol Ciclum®, Tramadol Irex®, Tramal Retard®
e Travex SR®)
Consenso & Estratégias
—
57
Outras opções terapêuticas do climatério
Outras opções terapêuticas para a osteoporose
Exercíco físico - promoção de exercícios em carga (marcha 2 a 3
sessões semanais de 30 minutos)
Ingestão adequada de cálcio - as necessidade diária em cálcio na pósmenopausa cifram-se por 1,5 gr/dia. Cerca de 500 mgr estão
assegurados pela dieta convencional, pelo que 1 gr terá que vir do
leite e derivados, ou suplementos de cálcio.
Ranelato de Estrôncio (ainda não disponível)
Calcitonina (Calogen®, Calsyn®, Miacalcic®, Osseocalcina®, Salcat® e
Tonocaltin®) – indicada para a dor decorrente da fractura
Teriparatida (Forsteo®) – indicado para a osteoporose severa
—
58
Consenso & Estratégias
Vias de Administração da THS
Vias de Administração da THS
Via oral
(Estrofem®, Zumenon®; estrogénio do Activelle®, Climen®, Climodien®,
Dilena®, Femoston®, Kliogest®, Nuvelle®, Premarin Plus®, Premelle®
e Trisequens®).
Vantagens
•
•
•
•
•
Efeitos positivos no metabolismo lipídico:
Redução mais rápida de colesterol total e LDL
Aumento do HDL
Alívio mais rápido da sintomatologia vasomotora
Redução dos níveis de homocisteína
Desvantagens
• Aumento dos triglicerídeos
• Pode
aumentar
a
insulinoresistência
nos
re g i m e s
estroprogestativos (ver progestativos)
• Aumento de marc a d o res inflamatórios associados a doença
arterial (PCR)
• Aumento do substrato de renina
• Aumento da litogenicidade da bílis e, consecutivamente,
a umento do risco de litíase vesicular
• Aumento do risco de hipercoagulação
Indicações
•
•
•
•
THS em geral
Preferência da mulher (caso não exista contra-indicação)
Hipercolesterolémia
Alergia e/ou má adesividade da via transdérmica
Via transdérmica
(Climara®, Derm e s t r i l ®, Estraderm® Estradot®, Estronar®; estrogénio
do Estalis® e Estracomb®).
As hormonas por via transdérmica entram directamente na circulação
sistémica. A utilização desta via evita a sua primeira passagem hepática
e permite a administração de doses mais regulares.
Consenso & Estratégias
—
59
Vias de Administração da THS
Vantagens
• Níveis séricos hormonais estáveis que minimiza as flutuações
hormonais, o que pode ser relevante nas mulheres com
cefaleias e enxaquecas;
• Mulheres com polimedicação
• Não interfere com níveis de triglicerídeos
• Efeito neutro no sistema renina/angiotensina
• Menor efeito sobre os factores de coagulação
• Diminui a SHBG com aumento da testosterona livre
Desvantagens
• Alergia ou má adesividade
• Efeito menos marcado no colesterol
• Alívio menos rápido da sintomatologia vasomotora
Indicações
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
—
60
THS em geral
Preferência da mulher (caso não tenha contra-indicação)
Diabetes Mellitus
Litíase vesicular
HTA
Risco aumentado de tromboembolismo
Cefaleias
Epilepsia
Mulheres hipocoaguladas
Mulheres com polimedicação
Hipertrigliceridémia
Transplante renal/hepático
Via mista*
(Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®, Estro n a r ®, Estrofem®
ou Zumenon® associado a Mirena®)
A administração de um estrogénio por via oral ou trasdérmica
associado a um DIU libertador de progestativo, permite os benefícios
sistémicos dos estrogénios, garante a protecção local do endométrio
e minimiza os efeitos gerais dos progestativos.
*
Associação de um estrogénio oral ou transdérmico a DIU libertador de levonorgestrel
Consenso & Estratégias
Vias de Administração da THS
Vantagens
• Permite administrar estrogénios isolados em mulheres não
histerectomizadas
• Contracepção na pré-menopausa
• Controlo de menorragias da perimenopausa
Desvantagens
• Aplicação do DIU e aceitabilidade do método
Indicações
• THS em geral
• Preferência da mulher (caso não tenha contra-indicação ao DIU)
• Contracepção
• Controlo de menorragias na perimenopausa
—
Via vaginal
(Ovestin®, Pausigin®, Colpotrophine®, Trophoseptine® e Vagifen®)
O estriol é a molécula mais utilizada por via vaginal, tendo um efeito
predominantemente local e efeitos sistémicos reduzidos. Existe no
entanto a formulação com estradiol que, para além de efeitos locais,
tem significativos efeitos sistémicos.
Vantagens
• Efeito predominante a nível urogenital
• Reduzido efeito sistémico (estriol)
Desvantagens
• Não é eficaz no tratamento da sintomatologia vasomotora e não
tem outros efeitos sistémicos benéficos (estriol)
Indicações
• Atrofia urogenital
• Redução da incidência das infecções urinárias recorrentes;
• Adjuvante no tratamento da urgência miccional
Consenso & Estratégias
61
THS - Quando começar e por quanto tempo continuar?
THS - como iniciar? Como vigiar?
THS - Quando começar e por
quanto tempo continuar?
Começar o mais precocemente possível, após início dos sintomas,
individualizando a terapêutica após o diagnóstico estar estabelecido.
Duração variável e individualizada, embora o horizonte temporal de 5
anos se revele em geral positivo para a mulher. Não se trata de um
limite absoluto, podendo por isso ser encurtado ou alargado,
enquanto se mantiver a necessidade e vontade da mulher de manter
o tratamento, e a relação risco/benefício for favorável.
—
62
THS - como iniciar?
Como vigiar?
Avaliação prévia
História clínica (ver anexos)
Estilo de vida (ver tabela em anexos)
Avaliação de factores de risco para doenças em geral (ver tabela em
anexos)
Avaliação de factores de risco para doenças mais prevalentes na pós-menopausa (ver tabela em anexos – doença card i o v a s c u l a r,
osteoporose, cancro)
Exame físico completo, incluindo exame ginecológico, mamário e
avaliação de TA, avaliação do índice de massa corporal e perímetro de
cintura-anca;
Nota: trata-se da altura ideal para alertar/encorajar a mulher para
mudança de estilos de vida (dieta, exercício, controle de peso, redução
de stress, abstinência de tabaco, limitação de ingestão de álcool e
cafeína).
Consenso & Estratégias
THS - como iniciar? Como vigiar?
Exames Complementares
Laboratoriais
Perfil lipídico: Colesterol total; HDL; LDL e Triglicerídeos.
Glicémia em jejum
Função hepática (TGO e TGP);
Função renal (urémia)
Hemograma com plaquetas.
Nota: estes exames não são obrigatórios para instituir a THS, mas
permitem escolhas mais criteriosas e fazem parte de uma avaliação
geral de saúde, que deve ser anual.
Ecografia ginecológica - preferencialmente transvaginal
Trata-se dum exame obrigatório nas mulheres com perdas hemáticas
anormais e facultativo em mulheres assintomáticas.
Mamografia
Deve ser requisitada caso a mulher não possua um exame prévio
realizado há menos de 1 ano;
Reavaliação anual ou até dois anos, consoante o risco de cancro da
mama, o aparecimento de sintomatologia mamária e a densidade
mamográfica.
Densitometria óssea
Exame facultativo para a THS e obrigatório quando se pondera
prescrever um fármaco específico para a osteoporose.
Recomenda-se nas seguintes condições:
Em mulheres com factores de risco de osteoporose, pelo menos 1
major ou 2 minor (ver tabela em anexos).:
Monitorização de terapêutica específica da osteoporose: após 2 anos
de tratamento, para avaliar a sua eficácia.
Consenso & Estratégias
—
63
THS - como iniciar? Como vigiar?
Outros exames
Prevenção do cancro
Mama - já referido
Colo - de acordo com as recomendações do programa de rastreio
Cólon - de acordo com as recomendações em vigor
Exames laboratoriais de acordo com patologia
associada
—
64
Perimenopausa:
Doseamentos hormonais – FSH, estradiol e prolactina (em mulhere s
jovens no diagnóstico diferencial de menopausa precoce)
Risco de doença cardiovascular:
A p o p roteína A e B, homocisteína e proteína C reactiva de alta
sensibilidade
História pessoal ou familiar de tromboembolismo:
Estudo da coagulação (TPP, INR); se não está hipocoagulada
Proteína C;
Proteína S;
Antitrombina III;
Factor V Leiden;
Anticoagulante lúpico;
Atc anti-cardiolipina;
Homocisteína.
Suspeita de patologia da tiróide
TSH
Consenso & Estratégias
Quando enviar ao ginecologista?
Quando enviar
ao ginecologista
Esclarecimento de dúvidas quanto ao risco e ou contra-indicações da
THS.
Na presença de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difícil
controlo.
E s c l a recimento de sintomas suspeitos de patologia ginecológica e
mamária.
—
65
Consenso & Estratégias
—
Anexos
Anexos
Grandes Estudos Citados
As populações
Ao interpretar os resultados dos estudos publicados, importa
relembrar as diferenças essenciais entre estudos observacionais constituídos por seguimentos prospectivos de mulheres ao longo de
vários anos, estudo de cohorte e caso-controlo e os ensaios
c o n t rolados e randomizados, duplamente cegos e controlados com
placebo com objectivos principais e secundários bem definidos.
—
68
Na análise das discrepâncias entre os tipos de estudos é fundamental
ter em conta que nos estudos observacionais as hormonas foram
prescritas, individualizadamente a mulheres no climatério, a maioria
delas sintomáticas e que tinham idades compreendidas entre os 50-55
anos quando iniciaram o tratamento. Este grupo de mulheres tem sido
considerado mais saudável, mais preocupado com a saúde e com
melhores hábitos de vida, do que a população em geral. Os benefícios
da terapêutica são, em parte devidos ao estilo de vida da população,
efeito do utilizador saudável.
Pelo contrário, os ensaios randomizados foram efectuados com
m u l h e res mais velhas, com mais anos decorridos sobre a data da
menopausa, assintomáticas e com um risco mais elevado de doenças
crónicas, representam igualmente uma população especial que aceita
p a rticipar neste tipo de protocolos. A terapêutica hormonal utilizada
obedece a um padrão, não é individualizada e nem sempre é adequada
ao perfil da mulher. Os participantes em ensaios randomizados têm um
taxa inferior de eventos patológicos do que a população geral, efeito
do voluntário saudável.
WHI – Women’s Health Initiative
Trata-se de um estudo de grande dimensão, prospectivo, randomizado
e com dupla ocultação, com vários ramos de avaliação. O seu desenho
teve por objectivo avaliar o impacto da THS em patologias de grande
relevância na mulher na pós-menopausa americana, tendo em conta a
utilização generalizada da associação 0.625 mg de estrogénios
equinoconjugados (EEC) e 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona
(AMP) para a prevenção de doença cardiovascular (DCV) nos USA. Um
Consenso & Estratégias
Anexos
dos braços comparava o tratamento com aquela associação com
placebo e outro a administração de 0.625 mg de estrogénios
equinoconjugados (EEC) isolados versus placebo em mulheres
histerectomizadas.
A escolha da amostra tinha por objectivo avaliar a eficácia da
terapêutica em todos os extractos populacionais e não apenas nas
m u l h e res na pós-menopausa imediata, daí que cerca de 70% das
mulheres tinham mais de 60 anos, 69% apresentavam excesso de peso
e 26% já tinham feito THS, por vezes por longo tempo.
Em mulheres com aquelas características os resultados encontrados
apenas surpreenderam quanto à prevenção da DCV, que não foi
c o n f i rmada. Não houve aumento do risco de cancro da mama em
mulheres que fizeram a terapêutica pela 1ª vez.
A interpretação do estudo foi precipitada e muito alarmista, porque se
extrapolaram os resultados para toda a mulher na pós-menopausa,
quando eles não se podem generalizar, muito menos às mulheres em
pós-menopausa imediata onde os benefícios da THS são muito
superiores aos seu riscos.
HERS I e II
Este estudo foi desenhado para avaliar a eficácia da EEC 0.625 mg+AMP
2.5 mg, na prevenção da recidiva de eventos cardiovasculares.
Foram seleccionadas mulheres com idade avançada (média de idades
66.7 anos) e com doença coronária estabelecida. Foram randomizadas
em 2 braços: um fazia a THS e outro placebo. Não se confirmou a
acção protectora da THS na DCV estabelecida, verificando-se no 1º
ano um agravamento do risco. Logo após o 1º ano este aumento do
risco foi anulado e parecia mesmo desenhar-se uma protecção
progressiva nos anos seguintes, quando o estudo foi interrompido, o
que foi motivo de críticas. Por isso foi aberto o HERS II, já um estudo
a b e rto, sem o rigor do anterior, mas que não confirmou que o
prolongar da terapêutica aumentava a protecção cardiovascular.
Foi um estudo bem feito para avaliar o objectivo proposto - impacto
da THS na prevenção secundária da DCV, que ficou demonstrado, não
ser eficaz. A controvérsia que este estudo gerou esteve mais na
generalização que se fez dos seus resultados a todas as mulheres, em
qualquer idade, o que foi abusivo.
Consenso & Estratégias
—
69
Anexos
Million Women Study
Estudo prospectivo, observacional, realizado num número elevado de
mulheres inseridas no programa de rastreio inglês de cancro da mama,
em que as mamografias são efectuadas de 3 em 3 anos. A fiabilidade
deste estudo é baseada no preenchimento de um questionário
enviado às mulheres na convocatória para a mamografia, e
p o s t e r i o rmente com intervalos regulares. Daqui se pode inferir que
apenas se poderá confiar na informação relativa às terapêuticas mais
recentes.
Apesar das dimensões do estudo, 1.084.110 mulheres, a sua duração é
nitidamente insuficiente para os objectivos a que se propõe: avaliar o
impacto da THS na incidência e mortalidade do cancro da mama (2.6
e 4.1 anos respectivamente). Por exemplo a média de tempo decorr i d o
entre a inclusão no estudo e o diagnóstico de cancro invasivo da mama
foi de 1,2 anos e da morte por cancro da mama foi de 1,7 anos.
—
70
É fácil concluir que é um período demasiado curto para o
desenvolvimento de novos cancros e faz-nos pressupor que teria
havido falhas na interpretação da mamografia anterior. O rigor do
tratamento dos dados é ainda posto em causa pela confusão que os
autores fazem entre estradiol e etinilestradiol (estrogénio da pílula) no
texto da publicação.
Se os resultados dos estudos observacionais têm sido postos em causa
porque carecem de rigor científico, por maioria de razão, não se pode
dar tanta importância a um estudo no qual nem sequer está garantida
a exactidão nos dados recolhidos.
Consenso & Estratégias
Anexos
Tabela 1
História Clínica
• História ginecológica detalhada incluindo – idade da menarca, história
menstrual, gravidezes e partos, aleitamento, cirurgias ginecológicas;
• Tratamentos hormonais – contraceptivos (via de administração),
estrogénios, progesterona e androgénios
• História sexual detalhada – frequência das relações, líbido,
orgasmo, disparêunia
• Sintomas de relaxamento do pavimento pélvico e disfunção urinária
• Dores ósseas ou articulares, artrites, fracturas e osteoporose
• Perda de peso
• Antecendes de doenças pessoais e familiares
• História de acloridria e intolerância à lactulose
• História de flutuações de peso, actividade física e tolerância
ao exercício
• Qualidade de vida, distúrbios psíquicos, desordens alimentares
pré-menopáusicas, síndrome pré-menstrual e função cognitiva.
• História alimentar – ingestão de Ca, Vit. D e sódio
• Exercício físico – marcha durante 30 minutos 2 a 3 vezes por semana
• Medicamentos – corticosteróides
• Compreensão de medos e expectativas quanto à menopausa
• História familiar de menopausa precoce, doença cardiovascular,
osteoporose, cancro e demência.
Exame Físico
• Postura (sinais relacionados com alterações osteoporóticas, flexibilidade, tónusmuscular, coordenação, peso e harmonia corporal)
• Índice de massa corporal
• Exame mamário,
• Exame pélvico – exame de útero e anexos, avaliação da impregnação
e s t rogénica vaginal (muco, fixação do lugol), elasticidade e
espessura da parede vaginal), integridade do pavimento pélvico e
da função do elevador do ânus
• Acuidade auditiva e visual
Consenso & Estratégias
—
71
Anexos
Tabela 2
Factores de risco para Osteoporose
Major
• Idade > 65 A
• Fractura vertebral por compressão
• Fractura de fragilidade após 40 A
• História familiar de fractura osteoporótica – especialmente mãe
com fractura da anca
• Tratamento com glicocorticóides sistémicos com duração > a 3 meses
• Síndrome de má-absorção
• Hiperparatiroidismo primário
• Propensão para quedas
—
72
• Osteopenia aparente em Rx
• Hipogonadismo
• Menopausa precoce (< 45anos)
Minor
• Artrite Reumatóide
• História clínica de Hipertiroidismo
• Tratamento crónico com anticonvulsivantes
• Baixo aporte de Ca
• Fumadora
• Consumo excessivo de álcool
• Consumo excessivo de cafeína
• Peso < 57 Kg
• Perda de peso > 10% do peso aos 25 A
• Tratamento crónico com heparina
Consenso & Estratégias
Anexos
Tabela 3
Avaliação de risco em geral
Factores pessoais
• Idade;
• Etnia;
• Antecedentes pessoais;
• Antecedentes familiares – Doença cardiovascular, Osteoporose,
Fracturas Osteoporóticas e Cancro;
Factores relacionados com estilo de vida
• Tabagismo;
• Alcoolismo;
• Medicação;
• Hábitos dietéticos;
—
• Actividade física;
• Exposição solar.
73
Factores relacionados com história ginecológica
• História reprodutiva (menarca, paridade e idade da menopausa);
• Períodos de amenorreia;
• Tipo de menopausa: espontânea ou iatrogénica (incluindo a cirúrgica);
• Métodos contraceptivos.
Consenso & Estratégias
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Nota: As opiniões expressas pelos autores são da sua exclusiva responsabilidade e podem
não ser vinculativas das da Schering Lusitana.
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2004
Consenso &
Estratégias
Para a Saúde da Mulher
na Pós-Menopausa
Colaboração:
12m