UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ
ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE MEDICINA
SAÚDE DO ADULTO E DO IDOSO II
Farmacodinâmica
 Farmacodinâmica

É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos
fármacos e de seus mecanismos de ação
interação bioquímica específica através da qual um fármaco
produz um efeito farmacológico;

“O que o fármaco faz com o organismo”

Sítio de ação: local onde o fármaco atua

As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma
influência química sobre um ou mais constituintes das
células para produzir uma resposta farmacológica.

Esses sítios de ligação
“alvos farmacológicos”
maioria são moléculas proteicas

Alvos proteicos para a ligação de fármacos
1. Canais iônicos
 2. Enzimas
 3. Moléculas carregadoras (transportadores)
 4. RECEPTORES


1. Canais iônicos

São “portões” presentes nas membranas celulares, que
seletivamente permitem a passagem de determinados
íons, e que são induzidos a abrir-se ou fechar-se por
uma variedade de mecanismos.

Canais controlados por voltagem: são regulados por
alterações no potencial transmembrana. O estímulo
altera as cargas elétricas (permite a passagem das
partículas).
Anestésicos locais:
 Atuam no canal de sódio controlado por voltagem
 O fármaco obstrui o canal fisicamente, bloqueando a
passagem de íons.


2. Enzimas

Fármacos podem ativar ou inibir enzimas.

O fármaco pode ainda ser um substrato falso ou um prófármaco.

3.Transportadores

Incorporam um sítio de reconhecimento
específicos
para uma espécie particular a ser transportada

Esses sítios de reconhecimento podem ser alvos para
fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de transporte.
Diuréticos de alça:
inibem o cotransportador
Na+K+Cl- (alça de
Henle)
4. RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

São moléculas de natureza proteica (geralmente), com as
quais os fármacos interagem e cuja função é reconhecer
os sinais químicos endógenos e responder a eles.

São os elementos sensores no sistema de
comunicações químicas que coordenam a função de
todas as diferentes células do organismo, sendo
mensageiros químicos os vários hormônios,
transmissores e outros mediadores.
Molécula sinalizadora + receptor
Ativação do sistema efetor
Resposta celular

A maioria dos fármacos liga-se a um receptor para
surtir um efeito.

Em nível molecular, a ligação do fármaco é apenas
uma primeira etapa do que frequentemente é uma
complexa sequência de etapas.

Localização dos receptores

Superficiais: membrana plasmática
efeito instantâneo

Intracelulares: citosólicos ou nucleares
da transcrição gênica
efeito tardio
regulação

Duração do efeito farmacológico:

Apenas enquanto o fármaco ocupa o receptor;

Pode persistir após o fármaco ser dissociado (alguma
molécula de acoplamento continua ativada);

Quando há ligação covalente: pode persistir até que o
complexo fármaco-receptor seja destruído e novos
receptores ou enzimas sejam sintetizados.
Características da interação fármaco-receptor

Afinidade: é a capacidade de ligação do fármaco ao receptor.

Atividade intrínseca: é a propriedade de gerar estímulos ao unir-se aos
receptores produzindo uma resposta ou um efeito.

Especificidade química: o receptor só reconhece fármacos com
estrutura similar.

Reversibilidade: o acoplamento é fruto de forças atrativas transitórias.

Tipos de receptores

Canais iônicos controlados por ligantes (receptores
ionotrópicos)

Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos)

Receptores ligados a quinases

Receptores nucleares

Tipo 1- Canais iônicos controlados por ligantes
(receptores ionotrópicos)
Complexo proteico contém um
canal iônico, formado pela
disposição circular de várias
proteínas → nessas localizam-se
os sítios de ligação
A presença do fármaco produz
modificações conformacionais,
alterando diretamente a abertura
do canal

Ex: receptor colinérgico nicotínico, GABAA,
receptores de glutamato

Ligandos naturais:
- acetilcolina
 - serotonina
 - GABA
 - glutamato
 - aspartato
 - glicina


controlam os eventos
sinápticos mais rápidos do
sistema nervoso
Muitos fármacos agem mimetizando ou bloqueando
as ações dos ligandos endógenos que regulam o
fluxo de íons através dos canais.

Tipo 2- Receptores acoplados à proteína G (receptores
metabotrópicos ou heptaelicoidais)

Uma superfamília de receptores interage com proteínas
Feixe (serpentina) de
sete hélices alfa
proteínas G
transdutoras de sinais → propagam a informação do
receptor para outras moléculas → segue uma cascata de
eventos celulares
Proteína G
 3 subunidades intracelulares (α, β e γ)
 Subunidade α possui atividade GTPásica (catalisa
a conversão do GDP
GTP).


Funcionamento da proteína G

Quando o trímero se liga a um receptor ocupado por um agonista,
ocorre substituição do GDP por GTP na subunidade α, a qual se
dissocia e fica livre para ativar um efetor.
A proteína G permanece ativa até que hidrolise o GTP acoplado em
GDP e volte ao seu estado original (inativo).

Sistemas efetores

Gs
ativação da adenilato ciclase
↑ AMPc

Gi
inibição da adenilato ciclase
↓ AMPc

Gq
ativação da fosfolipase C
Segundos
mensageiros
IP3 e DAG

AMPc

Regula enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e
diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e as
proteínas contráteis no músculo liso.

IP3 (trifosfato de inositol)
↑ cálcio citosólico livre (liberação de cálcio de compartimentos
intracelulares)


contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de
membranas

DAG (diacilglicerol)
Ativa a proteína quinase C (PKC), que controla muitas funções
celulares.

Receptor acoplado à proteína Gs e Gi
 Ativação e inibição da adenilato ciclase

Segundo
mensageiro
Receptor acoplado à proteína Gq
 Ativação da fosfolipase C

Fosfolipase C: ativação de IP3 e DAG
elevação do cálcio e ativação de proteinoquinases (PKC)


Exemplos:

Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos, subtipos de
receptores de dopamina e de serotonina...

3- Receptores ligados a quinases e receptores
correlatos

Grupo grande e heterogêneo
Domínio extracelular de ligação do ligante conectado a um domínio
intracelular por uma hélice única transmembrana.
Em muitos casos, o domínio intracelular é de natureza enzimática
(com atividade proteína quinase ou guanilil ciclase).


Ex: receptores para muitos
fatores de crescimento,
citocinas, insulina

A ligação do fator de crescimento leva à dimerização do receptor que
ativa sua quinase (fosforilação do receptor)
proteínas sinalizadoras
ativação da cascata MAP-quinase
ativação e transcrição de genes.

Tipo 4 – Receptores nucleares

Proteínas solúveis de ligação ao DNA que
podem detectar lipídeos e sinais hormonais e
regular a transcrição de genes específicos.




Ex:
Esteroides
(corticosteroides,
mineralocorticoides,
esteroides sexuais)
Vitamina D
Hormônio
tireoidiano

Tipo 4 – Receptores nucleares

Consequências terapêuticas importantes

(1) Os efeitos ocorrem após 30 min até muitas horas – o
tempo necessário para a síntese de novas proteínas;

(2) Os efeitos podem persistir por horas ou dias após a
concentração do agonista ter sido reduzida a zero enzimas e proteínas podem permanecer ativas nas
células após a síntese.

Com frequência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente
quando ele é administrado de maneira contínua.

Tolerância: redução gradual na resposta a um fármaco,
podendo levar vários dias. Necessário aumentar
progressivamente a dose. Ex.: diazepam, morfina.

Taquifilaxia: rápida diminuição do efeito de um fármaco em
doses consecutivas (geralmente por depleção do mediador
disponível). Fenômeno agudo, reversível.
Vários mecanismos podem estar envolvidos:
- alteração de receptores
- perda de receptores
- exaustão de mediadores
- aumento da degradação metabólica
- adaptação fisiológica

Processos adaptativos dos receptores

Dessensibilização ou refratariedade:
Down regulation
“Uso excessivo dos receptores”
Inativação, internalização, síntese reduzida e destruição
Tolerância (crônico)








Supersensibilização:
Up regulation
Ativação, síntese aumentada e reposição na membrana
Intolerância
Ligantes dos receptores
Os fármacos que atuam sobre receptores podem ser
AGONISTAS ou ANTAGONISTAS.

Agonistas

Ligam-se à proteína
receptora e provocam
uma resposta.

Mimetizam o efeito
de ligantes
endógenos.
Agonista total/completo
Liga-se à proteína receptora e produz resposta máxima.


Agonista parcial
Liga-se à proteína receptora e mimetiza o efeito biológico de ligantes
endógenos, mas com menor efetividade do que os agonistas totais
(provoca reposta submáxima, mesmo com ocupação máxima dos
receptores – eficácia intermediária).
Antagonistas
Ligam-se
à proteína
receptora e impedem a ação
do ligante endógeno; não
produzem resposta.
Não
possuem ação
estimuladora intrínseca, mas
produzem efeitos úteis por
meio da inibição da ação de
um agonista.

Exemplo de antagonismo:

Os bloqueadores do receptor de acetilcolina (p. ex.,
atropina) são antagonistas porque evitam o acesso da
acetilcolina e de fármacos agonistas semelhantes ao
receptor.

Esses agentes reduzem os efeitos da acetilcolina e de
moléculas semelhantes no corpo.

Antagonismo farmacológico

Ocorre entre o agonista e seu antagonista, o
antagonista reduzindo ou impedindo o efeito
causado pelo agonista.

Pode ser competitivo ou não-competitivo.
reversível
irreversível

Antagonismo competitivo reversível
Ambos os fármacos se ligam aos mesmos receptores.
 Na presença de uma concentração fixa de agonista,
aumentar as concentrações de um antagonista competitivo
reversível inibe progressivamente a resposta do agonista.
 Altas concentrações de antagonistas evitam a resposta
completamente.


Em contrapartida, concentrações suficientemente altas de agonista
podem superar completamente o efeito de uma determinada
concentração do antagonista.

Pelo fato do antagonismo ser competitivo, a presença do antagonista
aumenta a concentração de agonista necessária para um determinado
grau de resposta e assim a curva de concentração-efeito do agonista
é desviada para a direita.

Antagonismo competitivo irreversível

Alguns antagonistas ligam-se ao receptor de maneira irreversível ou
quase que, para objetivos práticos, o receptor fica indisponível para a
ligação do agonista.
Após a ocupação de uma proporção de receptores por um antagonista
como este, o número restante de receptores não-ocupados pode ser
baixo demais para o agonista (mesmo em altas concentrações) evocar
uma resposta comparável à resposta máxima anterior.


Antagonismo competitivo

O antagonismo competitivo reversível constitui o tipo
mais comum e mais importante de antagonismo.

Antagonismo não-competitivo

O agonista não é mais capaz de produzir o efeito
máximo, mesmo aumentando sua concentração.

Antagonismo não-competitivo

Também pode ser produzido por um tipo de fármaco conhecido
como antagonista alostérico.
Produz seu efeito ligando-se a um local do receptor que é diferente
daquele usado pelo agonista primário (altera a afinidade do
receptor pelo agonista).
No caso do antagonismo alostérico, a afinidade do receptor pelo
agonista é reduzida pelo antagonista.



Curva dose-resposta

Quantifica a relação entre a
concentração do fármaco e o
efeito biológico que ele
produz.
Efeito máximo
 A maior resposta possível de
um efetor.

POTÊNCIA x EFICÁCIA

Potência
Refere-se à dose do fármaco necessária para produzir
um efeito.
 Dose que produz 50% do efeito máximo


↓ dose, ↑ potência


Exemplo:
Se 5 mg do fármaco A
alivia a dor com a mesma
eficiência que 10 mg do
fármaco B = o fármaco A
é 2x mais potente que o
fármaco B.

Eficácia
Refere-se à resposta terapêutica máxima potencial que um
fármaco pode produzir.
 Medida da capacidade intrínseca de um fármaco para
produzir um efeito.
 Altura máxima da curva dose-resposta (Emáx).




Exemplo:
Furosemida elimina
muito mais sal e água
por meio da urina em
relação à clorotiazida.
A furosemida tem maior
eficácia.
•Fármaco 1 é mais potente que o 2;
•Fármaco 2 é mais potente que o 3;
•Fármacos 1 e 2 têm eficácia igual, mas o fármaco 3 é menos eficaz que 1 e 2.
•Dois fármacos qualitativamente iguais na produção de um efeito podem ter
potência diferente.
•Para uso clínico, é importante distinguir entre a potência de um
fármaco e sua eficácia.
•A eficácia clínica de um fármaco depende não de sua potência
(CE50), mas de sua eficácia máxima e de sua capacidade de
atingir os receptores relevantes.
•Essa capacidade pode depender de sua via de administração,
absorção, distribuição através do corpo e depuração do sangue
ou local de ação.
•Ao decidir qual fármaco administrar a um paciente, o médico
deve em geral considerar sua eficácia relativa e não sua potência
relativa.
Obrigada!