GENÉTICA II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
CÂNCER
•1 em cada 8 óbitos é devido a um tumor maligno
•2a. Principal causa de morte (20% das mortes)
•INCA (2006): 472.050 casos novos
HOMENS:
Próstata
Pulmão
Estômago
MULHERES:
Mama
Colo Útero
O que é Câncer?
Karkinos: origem grega, carcinoma = caranguejo
Cancer é um neoplasma maligno ou tumor.
Neoplasma (neo = novo, plasma =crescimento ): um
crescimento novo e anormal de células
Tumor ou câncer: sinônimo de neoplasma 
massa celular com características
distintas
do tecido normal
Maligno: quando as células invadem os tecidos
adjacentes (metástases)  são considerados
câncer.
Benigno: as células tumorais permanecem no
tecido original (agregadas)  não invadem (não
metastizam)
Terminologia do Câncer: conforme os tecidos e os tipos
celulares dos quais eles derivam
1.
Benignos: adicionado “oma” ao tipo celular
-Fibrócitos: fibroma
-Células adiposas: lipoma
-Células glândulares: adenoma
2. Malignos: conforme origem do tecido afetado
a) Células de origem epitelial: carcinomas (> 90% dos cânceres são
carcinomas)
Ex.: carcinoma de pulmão, de mama, de cólon
b) Células de origem mesenquimal (tecido conjuntivo: incluindo osso,
músculo, cartilagem ou tecido fibroso): Sarcomas (Sarcomas são
relativamente raros, < 2% dos cânceres)
Ex.: sufixo sarcoma + tipo celular
-Fibrócitos: fibrossarcoma
-Tecido adiposo: lipossarcoma
3.
Leucemias e linfomas: cânceres malignos do tecido hematopoiético e
linfóide.
HIPÓTESE DA
MUTAÇÃO
SOMÁTICA DO
CÂNCER
Boveri (1914):
processo
multipasso devido
mutações
somáticas em
genes celulares
Acúmulo de ~10
mutações
Caminhos da célula durante a
divisão celular:
Ciclo celular normal e
pontos de checagem
O Câncer desenvolve por evolução clonal
•Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10
ou mais mutações → seleção)
•Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação)
 vantagem de crescimento ou sobrevivência
•Promoção do tumor: agentes como hormônios ou
trauma, ou mudanças que aumentam a evolução
clonal, estimulam o crescimento celular.
• Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do
câncer (anos). Evolução continuada de mais células
malignas que crescem ou sobrevivem melhor 
desenvolvimento e progressão tumoral.
•Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer
requer pequenos múltiplos passos (mutação e
seleção). Cada passo confere a célula uma vantagem
adicional de sobrevivência ou crescimento
(necessidade reduzida para fatores de crescimento ou
resistência a apoptose)
Câncer de Cólon desenvolve por
progressão de múltiplos passos
•Iniciação: pode ser causada por carcinógenos
da dieta (nitrosaminas)
•células iniciadas  vantagem proIiferativa: uma
via de fator de crescimento pode ser
constantemente ligada por mutação no gene KRas  células crescem sobre as vizinhas
(hiperplasia  adenoma)
•Mutações adicionais  seleção de células com
vantagem proliferativa e de sobrevivência:
inativação do gene TP53  permite uma taxa
mais rápida de mutagênese (adenoma inicial 
adenoma tardio)
•Outra mutação converte adenoma em
carcinoma: mutação na produção de proteases
 invasão de outros tecidos.
Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos
Como as células cancerosas diferem das células normais?
•Inibição dependente da densidade de
crescimento: células normais param
em G1  células cancerosas
continuam crescendo em densidade
muito maior.
•Perda da inibição por contato: células
cancerosas formam várias camadas
•Necessidade reduzida de fator de
crescimento: células cancerosas não
precisam de muito fator de crescimento
para se dividir  produzem níveis
elevados de fatores de crescimento
autócrino, expressão aumentada de
receptores de fatores de crescimento.
Menor necessidade de adesão ao
substrato: expressam menas
moléculas de adesão de
superfície celular  permite as
células moverem-se e invadirem
outros tecidos
Secreção de proteases:
digerem a matriz extracelular 
invasão outros tecidos e
penetrar nos vasos anguíneos
(metástases)
ETAPAS DO PROCESSO DE METÁSTASES
•Fatores de angiogênese:
desenvolvimento de novos vasos
(VEGF e VEGFR)
(Angiostatina e Endostatina:
bloqueador de angiongênese)
•Apoptose: células normais cometem
“suicídio” quando acumulam mutações
 células cancerosas perdem essa
habilidade  resistência a apoptose
(Terapia apoptótica)
O que causa o câncer?
•Fatores Ambientais e Genéticos (Herança Multifatorial)
•Ambientais: hábitos e estilo de vida (80-90% dos cânceres)
-Carcinógenos  substâncias que causam câncer:
(químicos, radiação e vírus )
tabagismo (benzo-a-pireno)
hábitos alimentares (nitrosaminas, sal,
aflatoxina)
alcoolismo
medicamentos (ciclofosfamida, bussulfan)
fatores ocupacionais
luz UV e raios X
infecção viral
Genéticos : danos em genes específicos que participam do
controle do ciclo celular
mutações hereditárias → câncer familiar
mutações somáticas → câncer esporádico
polimorfismos/mutações em genes de
suscetibilidade
(fatores genéticos e ambientais)
COMPOSTOS QUÍMICOS NO
AMBIENTE
Ameaça
REAÇÕES
METABÓLICAS
DAS FASES
I E II
I
II
Ativação
Destoxificação
CYP450
GSTs, NAT
CYP1A1, CYP2E1
GSTM1, GSTT1
Câncer
VÍRUS CAUSAM CÂNCER EM ANIMAIS E HUMANOS
Duas famílias de vírus são responsáveis por um grande número de
cânceres humanos (hepatite B e papilomavírus)
(HBV)
(HPV)
(HTLV)
Risco: 200 x
•Papilomavirus: pequenos vírus de
DNA que infecta a pele, trato
anogenital e cabeça e pescoço
(HPVs).
•A maioria causa papilomas, mas
alguns causam câncer cervical
(linhagens 16 e 18): principal causa
de morte por câncer em mulheres
em muitos países.
•HPV: tem 7 genes  genes E6 e E7
são oncogenes importantes  se
ligam e inativam as proteínas Rb e
p53.
BASE GENÉTICA DO CÂNCER



Gene anômalo herdado  forma
hereditária do câncer (crianças e jovens)
Mutações somáticas por agentes
ambientais  radiação, agentes químicos
e biológicos, hábito alimentar, fumo,
exposição ocupacional, etc.
REPARO INEFICIENTE: mudanças na
função de genes que controlam o
crescimento celular
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E CÂNCER
ABERRAÇÕES:



Perda:
deleção
monossomia
Ganho:
duplicação, amplificação
trissomia
poliploidia
Relocação:
translocação
inversão
inserção
CULTURA CELULAR E BANDA G
MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER
A- Genes que controlam o
ciclo celular e apoptose:
 Proto-oncogenes :
ativação do ciclo celular
 proliferação celular
 Genes supressores:
bloqueio do ciclo celular:
perda de função
 proliferação celular
B- Genes de reparo do DNA:
 mutações em genes
celulares (oncogenes e
genes supressores) 
INSTABILIDADE
GENÔMICA
LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO
DO CICLO CELULAR
Reparo do DNA
Bloqueio do
Danos DNA
ciclo celular
(Checkpoint)
Proteína ATM
Apoptose
Identifica
lesão no DNA
Sinal p/ p53 → Ativar
Genes Reparo DNA
Esquema geral para mecanismos de oncogênese:
-pela ativação de proto-oncogene,
-mutação ou perda de genes supressores tumorais,
-ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos
O QUE SÃO ONCOGENES?
Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e
diferenciação celulares  contraparte normal de um
oncogene (sem mutação).
Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada
estimula a proliferação celular de forma anormal.
Padrão dominante  Ganho de função
MAIS DE 100 ONCOGENES TÊM SIDO IDENTIFICADOS
•Os genes adquirem
habilidade oncogênica
devido dois tipos de
mudanças:
•Eles são expressados em
níveis muito elevados nas
células infectadas pelo
vírus devido a LTR.
•Eles estão frequentemente
mutados ou rearranjados
após inserção pelo vírus 
podem aumentar a atividade
do produto do gene.
ONCOGENES
componentes da maquinaria que coordena o
ciclo celular: estimulam a proliferação
celular.
•fatores de crescimento
•receptores
•transdutores de sinais
•fatores de transcrição
COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE
ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM
CÉLULAS HUMANAS?
•Mutação de Ponto: proteína
estrutural e
funcionalmente
aberrante
•Aberrações Cromossômicas
(Rearranjos
Cromossômicos):
proteína quimérica ou expressão
elevada
•Amplificação Gênica: super
expressão de proteína
estruturalmente normal
•Inserção de DNA viral: inserção
de oncogenes-virais
MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS
•Mutação do aminoácido 12: glicina  valina (câncer bexiga, mama, cólon)
•Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter
GTP  GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular 
progressão para o câncer
Ras inativa
Ras ativa
GTP
GDP
x
Oncoproteína bloqueada: sinal
permanece ligado – ativa
continuamente a quinase seguinte
REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
•
Espressão desregulada de
proto-oncogenes
Translocação cromossômica:
Leucemia mielóide
crônica: t(9;22)(q34;q11)
 proteína quimérica
(truncada) abl/bcr 
atividade de quinase
aumentada
REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
Linfoma de Burkitt:
t(8;14):gene c-myc é
ativado  expressado em
níveis elevados 
contribue para o câncer
AMPLIFICAÇÃO
Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de
oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1
Double minutes (DM): DNA circular extracromossômico
Regiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico
Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos
fatores de crescimento
Fatores de crescimento: super produção
 crescimento continuado. Ex.: TGF-a
Receptores: mutação ou amplificação de
genes que codificam receptores aumenta
a sinalização. Ex.: ErbB-1,2
Transdução de sinal: mutações em
genes que codificam mensageiros
secundários.
Ex.: ras ou raf  induz ativação
constitutiva e promove o crescimento.
Fatores de transcrição : mutação induz
ativação constante de genes imediatos e
crescimento celular.
Ex.: jun ou fos
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do
tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.
Padrão Recessivo  Perda de Função
•Experimentos com fusão celular:
células normais x células tumorais 
células tumorais híbridas voltam ao estado normal.
Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de
Tumor
Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas
transmissão de sinais negativos
inibição por
contato: DCC (inibição por contato)
Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que
impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas
com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras)
Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB
RETINOBLASTOMA – RB – 13q14
•Primeiro gene supressor de tumor descoberto  tumor de retina
•Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a
perda da função celular
• Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação”
• primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento)
• alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da
retina
•Perda de Heterozigosidade (LOH): perda
do alelo (frequentemente por deleção ou
monossomia)
•RB: controla a entrada do ciclo celular
 regula o ponto de restrição G1 S
Ação do produto do gene RB1:
Hipótese de dois Eventos Mutacionais
Tumor maligno de
retina
Incidência: 1:20.000
Retinoblastoma bilateral
•Hereditário (40%)
•Mutação da linhagem germinativa
•Início precoce
Retinoblastoma unilateral
•Esporádico (60%)
•Mutação somática
•Início tardio
GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA
•TP53 : (17p12) segundo principal gene supressor de tumor descoberto
Mutagênese aumentada:
quando a célula perde TP53
ela também perde o controle
do ciclo celular que é
necessário para reparo do
DNA lesado  aumento de
células com mutações
Perda da apoptose:
importante ativador da morte
celular programada 
muitas células falham em
entrar em apoptose em
resposta a lesões no DNA.
p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA
REPARO DO DNA
p53p53
Ativação da transcrição
lesão do DNA
Bloqueio em G1
célula normal
APOPTOSE
Atuação da p53 no ciclo celular
mutação herdada do TP53 : Síndrome de Li-Fraumeni
(sarcomas, osteossarcomas, tumores de mama, cérebro,
córtex adrenal e leucemia).
CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR
MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES







Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21)
Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC):
MSH2, MLH1 (2p16, 3p21)
Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21)
Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12)
Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13)
Retinoblastoma: RB1 (13q14)
Ataxia telangiectasia: ATM (11q22)
•Mutação da linhagem germinativa
•5-10% tumores sólidos
•Tumores múltiplos e bilaterais
•Início precoce
CÂNCER DE MAMA
•
5-10% - forma familiar da doença
•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral
•Associado a risco elevado de câncer de ovário
• metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13)
•BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares
• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras
duplas (reparo recombinacional)
• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer
de mama ou ovário
PERSPECTIVAS PARA O
TRATAMENTO DO CÂNCER




Quimioterapia: resposta parcial, temporária e
imprevisível
Alvos terapêuticos para apoptose: controle da
proliferação e metástases: drogas  ativação
de caspases; regulação de genes Bcl-2
Bloqueio da angiogênese: inibidores de
angiogênese  marcadores de superfície nos
tecidos cancerosos
Terapia Molecular: inibidores de proteínas
tirosina-quinases
TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC)
Gleevec= imatinib
CÂNCER DE MAMA
HERCEPTIN (trastuzumab):
anticorpo monoclonal humanizado
 bloqueador do Her-2/Neu  câncer de mama metastático
http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp
http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm