HRAS
Inalação de CO2 como tratamento para a apnéia da prematuridade:
ensaio randomizado, controlado duplo cego
CO2 inhalation as a treatment for apnea of prematurity: a randomizided
double-blind controlled trial
Rubens E. Alvaro, Mohammad Kalil, Mansour Qurashi et al
J Pediatr 2012;160:252-7
Apresentação: Ana Márcia Brostel
Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais
Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF
Brasília, 2 de março de 2012
www.paulomargotto.com.br
 INTRODUÇÃO
 Avanços no tratamento das doenças respiratórias do recém-nascido (RN)
têm melhorado a sobrevida dos prematuros;
 Destas, um dos principais problemas clínicos é a apnéia;
 A apnéia pode causar alteração neurológica;
 Tem sido relatado ocorrer em >=85% entre os RN <34 semanas
 As metilxantinas tem sido o tratamento de escolha nos últimos 30 anos;
 Um estudo multicêntrico realizado em RN de muito baixo peso comparou
placebo com a caféína e mostrou uma redução da displasia
broncopulmonar e um aumento da taxa de sobrevivência sem
alteração neural em 18 a 21 meses, no grupo da cafeína.
 INTRODUÇÃO
 No entanto, não se sabe se os melhores resultados do grupo da caféína eram
atribuídos ao efeito protetor da caféina ou ao tratamento subótimo do grupo
placebo;
 Embora as metilxantinas reduzam o número de apnéias, não há 100% de
efetividade e pode te pouco efeito sobre a bradicardia e hipoxemia;
 As metilxantinas podem causar efeitos adveros, pois são antagonistas dos
receptores A1 e A2α
“terapêuticas”.
da adenosina em concentrações plasmáticas
 A adenosina funciona como neuroprotetor durante a hipoxemia e longa
exposição a metilxantinas pode levar a susceptibilidade a lesão cerebral
isquêmica.
 Há evidências da importância do sistema receptor de adenosina no
neudodesenvolvimento e comportamento
 INTRODUÇÃO
 Estudos recentes em animais sugerem impacto negativo da caféina,
alterando o sistema de sinalização adenosinérgico e consequente
disrupção do sistema adenosina-modulado;
 Um estudo feito em ratos com caféina oral a partir 3 a 12 dias pós-natal
demonstrou alteração na arquitetura do sono e no padrão respiratório do
adulto;
 O ensaio CAP (Caffeine for Apnea of Prematurity) mostrou melhora do
desenvolvimento neurológico em 18-24 meses de idade comparado com
o placebo;
 As consequências das metilxantinas não podem ser avaliadas até o
estudo atingir pacientes com idade de 7 anos.
 O CO2 é um estímulo natural à respiração. Se remover o CO2 do
sistema, a respiração pára.
 INTRODUÇÃO
 Muitos estudos demonstraram que a apnéia no RN é causada por uma
diminuição do CO2 e que o aumento do CO2 acima do limiar 1-2
mmHg reduz ou elimina a apnéia nos RN;
 Um outro estudo, os autyores trataram os RN com baixa concentração
de CO2 inalado (0,5-1,5%);
 A concentração de CO2 entre 0,5 a 1% produziu uma respiração mais
regular, diminuindo o número e duração das apnéias, produzindo um
aumento leve, mas tolerável na ventilação minuto e melhorando a
oxigenação.
 INTRODUÇÃO
 Em um estudo piloto randomizado subseqüente conduzido em um
ambiente cuidadosamente monitorizado em laboratório, comparou o uso
a curto prazo de inalação de CO2 (limitado a 2 horas) com a teofilina em
lactentes prematuros com apnéia leve.
 Embora este estudo tenha mostrado que a inalação de CO2 foi tão eficaz
como a teofilina e com menos efeitos colaterais, a exposição curta e as
apnéias pouco longas impediram uma conclusão mais definitiva no que
diz respeito à eficácia, os efeitos secundários adversos e aplicabilidade
de inalação de CO2 para o tratamento de rotina de apnéias no Berçário.
 INTRODUÇÃO
 Portanto, esse artigo fez um estudo randomizado, duplo-cego, duplo
placebo-controlado para comparar o efeito de uma inalação prolongada
com uma baixa concentração de CO2 com a da teofilina para o
tratamento da apnéia da prematuridade no Berçário.
 A hipótese era de que a inalação com baixa concentração de CO2 seria
mais eficaz do que a teofilina e apresentaria em
efeitos secundários adversos.
curto prazo menos
 METODOLOGIA
 As crianças elegíveis para o estudo foram: Idade Gestacional (IG) entre
27 e 32 semanas, internados em unidades neonatais intensivos ou
intermediários, que desenvolveram apnéia significativa, definida como 5
ou mais apnéias resolvidas ou 2 ou mais apnéias que necessitaram
de intervenção em um período de 12h.
 Foram excluídas os RN que recebiam tratamento com metilxantinas,
oxigênio suplementar, CPAP nasal e aquelas com anomalias congênitas,
sepse ou causas desconhecidas de apnéia.
 O estudo foi aprovado pelo conselho de Ética em Pesquisa da
Universidade. O consentimento informado foi obtido pelos pais da
criança.
 METODOLOGIA
 Estudo de um único centro, prospectivo, randomizado, duplo-cego, duploplacebo-controlado.
 As crianças foram recrutadas consecutivamente e randomizados para
receber ou teofilina ou CO2 e estratificadas por idade gestacional (27-28,
29-30, 31-32 e semanas).
 A randomização foi realizada utilizando números aleatórios e usando
blocos de 4 em cada estrato.
 Apenas o farmacêutico de permanência tinha acesso aos envelopes
contendo a sequência pré-definida de grupos de tratamento.
 METODOLOGIA
 Duplo-cego foi conseguido usando o duplo placebo como estratégiacom crianças que receberam ar inspirado via tubos nasais no grupo da
teofilina e outras receberam uma solução de placebo por via oral
(solução salina normal) no grupo de CO2.
 A atribuição do tratamento estava disponível apenas para o pessoal do
estudo que estiveram envolvidos na criação e manutenção do tratamento.
 Estas pessoas não estavam envolvidos nas decisões do dia-a-dia de
tratamento.
 A avaliação de variáveis respiratórias foi feita pelo pessoal do estudo que
desconheciam a atribuição de tratamento.
 METODOLOGIA
 O RESULTADO PRIMÁRIO do estudo foi a diminuição no tempo de
apnéia do total (duração de todas as pausas de apnéia ≥5 seg). Os
RESULTADOS SECUNDÁRIOS foram a diminuição na taxa de longas
apnéias ( ≥20 segundos) e a incidência de efeitos secundários a curto
prazo.
 Lactentes randomizados para receber teofilina receberam uma dose de
carga oral de 6 mg/kg de teofilina seguida por uma dose de
manutenção de 2 mg/kg a cada 8 horas, mais ar ambiente através de
tubos nasais a 0,5 L/min.
 Lactentes randomizados para receber CO2 receberam uma carga
equivalente e volume de manutenção de solução salina normal oral mais
CO2 (3% na fonte, cerca de 1% inalado) com ar ambiente através de
tubos nasais a 0,5 L / min.
 METODOLOGIA
 O protocolo para o estudo consistiu de um período de controle de 6-24
horas a 0,5 L/min de ar ambiente através de tubos nasais, seguido por 3
dias a contar do tratamento designads, seguido por um período de
recuperação de 24-horas em 0,5 L / min de ar ambiente por tubos nasais.
 Se a criança não respondesse ao tratamento designado, tal como
determinado pelo neonatologista, o estudo terminava e o lactente era
colocado em CPAP nasal ou intubada e ventilada, se necessário.
 METODOLOGIA
 Um arquivo externo e a Comissão de Monitoramento de Segurança,
consistiam de um neonatologista (não envolvido no estudo), um
especialista em ética e um epidemiologista / bioestatístico, que revisaram
os dados a cada mês durante o período de estudo.
 Esta comissão funcionou de forma independente do estudo e tinham a
responsabilidade da análise do protocolo em curso, a coleta dos dados e
relatórios de efeitos secundários adversos
COLETA DE DADOS
 As variáveis respiratórias, incluindo os movimentos respiratórios, o tempo
de apnéia e número, saturação de oxigênio (SaO2) e freqüência cardíaca
(FC), foram continuamente registrados eletronicamente usando um
monitor especial (Hewlett Packard M1205A com J-13 opção, Viridia
26/24 series ; Hewlett Packard, Palo Alto, Califórnia) durante os períodos
de controle, tratamento e recuperação.
 O CO2 itranscutâneo (TCPCO2) foi medido usando um monitor de modelo
TCM3 (Radiometer, Copenhaga, Dinamarca) e registado no dia 2 de
tratamento.
COLETA DE DADOS
 Para obter uma precisão de razões inaladas de CO2, concentração e segurança, o CO2
inspirado foi monitorado utilizando um medidor de CO2 (Labcor, Concord, Ontário,
Canadá).
 Velocidade de fluxo sanguíneo cerebral foi medida como relatado previamente por
Rehan et al (referência 37) durante o controle e no dia 2 de tratamento em ambos
groups.
 Para a análise de dados, a forma de onda a partir dos vários sinais foi transmitido a um
computador pessoal utilizando software LabVIEW (National Instruments, Austin, Texas).
 O arquivo foi revisado por um programa especial LabView e Cool Edit 2000 (Syntillium
Software Corporation, Scottsdale, Arizona) para editar o arquivo de forma de onda para
detecção e medição de apnéias e eliminar quaisquer perturbações devidas à
manipulação da criança.
 O programa gerou um arquivo de dados adequado para utilização por programa
Statistica (StatSoft, Tulsa, Oklahoma).
COLETA DE DADOS
 Um formulário de coleta de dados, que incluíuram as variáveis medidas e
uma lista de verificação para os potenciais efeitos colaterais adversos
foram concluídos pela equipe de enfermagem.
 Eventos registrados pela enfermeira
incluíam longas apnéias (≥ 20
segundos), e episódios de bradicardia (FC < 80 batimentos por
minuto e dessaturação (SaO2% <85).
 Os efeitos colaterais adversos medidos durante o estudo incluiam
episódios de taquipnéia (freqüência respiratória > 70 bpm) e taquicardia
(FC >180 bpm)
 Estas formas foram sempre verificadas por um dos médicos do estudo,
que também foram cegos para o estudo.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
 A amostra estimada foi de 42 recém-nascidos em cada grupo para
detectar redução total do tempo de apnéia aproximadamente 15%
mais do que a teofilina, com um poder de 80%
 Esperava-se que 50% dos RN recebendo teofilina apresentasse
pelo menos um efeito adverso e uma redução de 32% na
proporção de efeitos adversos com o uso do CO2 (p<=0,05 e
poder de 80%)
 Análise de variância, Kruskal-Wallis usados para testar diferenças
dentro e entre ambos grupos de tratamento
 A significância foi considerada com p<=0,05
 RESULTADOS
 Um total de 147 pais de 191 crianças elegíveis foram abordados para a
aprovação.
 O consentimento foi obtido para 87 crianças que iam submeter a
randomização:
 46 para receber teofilina e 41 para receber CO2.
 Destas, 8 crianças (5 na teofilina e 3 no grupo de CO2) tornaram-se
inelegíveis durante o período, porque necessitaram de O2 ou intubação
( figura 1)
 RESULTADOS
 Para 7 crianças no grupo de CO2 (18%), mas nenhum no grupo teofilina,
o tratamento falhou (P <0,01), e os lactentes foram retirados do estudo
em 3 horas desde o início do tratamento com CO2.
 Seis dessas crianças responderam bem ao CPAP nasal ou aumento da
fração inspirada de oxigênio e apenas 1 necessitou de intubação. Essas
crianças foram distribuídas igualmente entre os 3 grupos de idade
gestacional.
 Nas comparações entre o controle e o grupo de CO2, os dados das
crianças para quem o tratamento falhou só foram incluídas até o
momento que essas crianças saíram do estudo.
 RESULTADOS
 Todas as crianças tiveram uma avaliação de follow-up completo em uma
idade corrigida de 18-21 meses.
 Todas as crianças sobreviveram mais que 21 meses de idade. As
características basais, o estado das crianças na randomização e os
resultados mais importantes em casa primeira avaliação e em uma
idade corrigida de 18-21 meses, não foram significativamente
diferentes entre os 2 grupos (tabela 1)
RESULTADOS
 Uma diminuição significativa no tempo de apnéia foi o principal ponto
observado tanto com o teofilina e CO2 durante os 3 dias de tratamento
em comparação com o controle (P <.001).
 A alteração percentual no tempo apnéia foi significativamente maior no
grupo de teofilina (P <0,05). Como esperado, o efeito no grupo CO2
desapareceu durante a recuperação, mas persistiu no grupo teofilina,
devido ao longo tempo de meia-vida da droga após a última dose (figura
2).
Resultado Primário: embora ambos tratamentos foram efetivos em reduzir o
Tempo de apnéa, a teofilina foi mais efetiva que o CO2.*P<=0,05; P <0,05 comparado
Com o CO2
 RESULTADOS
 O número total de longas apnéias ( ≥20 segundos), e o número de
episódios de bradicardia (FC < 80 bpm) e dessaturação (SaO2% < 85)
diminuiu significativamente com ambos -teofilina e CO2 durante os 3 dias
de tratamento, em comparação com o controle (P <.001).
 No entanto, os efeitos eram significativamente maiores no grupo de
teofilina (P <0,05) (Tabela II).
 RESULTADOS
 Novamente, estes efeitos desapareceram no grupo de CO2
durante a recuperação como esperado. Ambos os tratamentos
melhoraram significativamente a oxigenação, tal como medido
pela oximetria de pulso, sem diferenças significativas entre os
grupos. O efeito sobre a oxigenação desapareceu durante a
recuperação no grupo de CO2 como esperado (tabela II).
 O número de episódios de taquipnéia, taquicardia, moderada a
graves crises de vômitos, tremores significativamente aumentou
apenas durante o tratamento com teofilina (P <0,001) (tabela III).
 Não foram observadas alterações significativas na velocidade de
fluxo sanguíneo cerebral entre o controlo e tratamento em ambos
os grupos (21.9 +- 1.2 vs 22.2 +-1.0 cm/s np grupo da teofilina e
23.2 +- 2.1 vs 22.0 +- 1.7 cm/s no grupo do CO2).
 O PCO2 trasncutâneo diminuiu significativamente apenas no
 DISCUSSÃO
 Tal como utilizado no presente estudo, teofilina e foi mais eficaz do
que o CO2 na redução do número e severidade de apnéias. Apesar de
que nenhum lactente do grupo teofilina grupo falhou, 7 crianças do grupo
do CO2 não completaram o estudo devido a apnéias graves.
 Embora ambos os tratamentos foram, em geral, bem tolerado, crianças
no grupo teofilina mostraram significativamente mais episódios de
taquicardia, taquipnéia, vômitos e agitação.
 Os resultados sugerem que a inalação de pequenas concentrações de
CO2, embora possa ser mais tolerável do que a teofilina não pode ser
considerada uma alternativa para metilxantinas para o tratamento da
apnéia da prematuridade.
 DISCUSSÃO
 Embora vários autores relataram uma uma respiração mais regular com
menos tempo de apnéia quando o CO2 era inalado, a concentração exata
necessária para obter esse efeito só foi examinado no estudo preliminar
 Nesse estudo piloto realizado com 10 bebês prematuros, estes autores
descobriram que a concentração ideal de CO2 para diminuir apnéia sem
causar maior trabalho ou excessivo desconforto respiratório, pareceu ser
0,5% -1% de CO2.
 DISCUSSÃO
 Mais recentemente, a inalação de CO2 de 0,8% por apenas 2 horas
verificou-se ser tão eficaz como a teofilina com menos efeitos colaterais
quando comparados aleatoriamente em nosso laboratório de pesquisa do
sono em 42 prematuros com apneas leve (Al-Saif S, referência 36)
 Uma possível limitação do presente modelo de estudo refere-se à
concentração de CO2 inalado.
 No presente estudo, embora ambos os tratamentos aparentemente
reduziram o número e gravidade de apnéias, na maioria dos lactentes,
a teofilina foi mais eficaz do que o CO2.
 DISCUSSÃO
 A menor efetividade do tratamento de CO2 em comparação com a
teofilina pode estar relacionada com a variabilidade da oferta de CO2
 Em resumo, o presente ensaio clínico confirmou a viabilidade da oferta de
baixas concentrações de CO2no ambiente do Berçário para o tratamento
da apnéia da prematuridade.
 Os autores descobriram ainda
que, embora a inalação de baixas
concentrações de CO2 parecem ser eficazes na redução do número e
severidade de apneias, na maioria dos lactentes, foi menos eficaz do que
a teofilina.
 DISCUSSÃO
A menor efetividade do CO2 em comparação com a
teofilina no tratamento da apnéia porvavelmente se
deveu a variabilidade da entregue de CO2 com base
em situações clínicas
 Embora
não foram encontrados efeitos secundários adversos
significativos no grupo de CO2, as crianças do grupo teofilina mostraram
significativamente mais episódios de emese, taquicardia e agitação.
 Estes achados sugerem que que a inalação de baixa concentração de
CO2 não pode ser considerada uma alternativa à teofilina no
tratamento da apneia da prematuridade.
 Estudos futuros deverão investigar o efeito de diferentes concentrações
de CO2 em prematuros com significativas apnéias apesar do tratamento
com metilxantinas.
ABSTRACT
Consultem também:
Apnéia da
Prematuridade
Nestor Vain
(Argentina)
Clicar aqui!
Realizado por Paulo R.
Margotto
IV Congresso Latino Americano de Perinatologia; 30/11/00 a 02/12/00 – RJ
 Outra alternativa que será avaliada nos próximos anos é a que
está sendo utilizada pelo Dr. Henrique Rigatto, no Canadá: Uso
de maior concentração de CO2 no ar que o paciente respira. Em
27 RN de 27-32 semanas de idade gestacional e com peso médio
de 1500g, aos 37 dias se distribuía de forma aleatória a receber
teofilina X 0,8% de CO2 durante 2 horas: Havia semelhante
redução do número de apnéia e duração e semelhante aumento
na ventilação minuto; tiveram maior volume corrente e menor
freqüência cardíaca. Os RN que receberam CO2 e sem diferença
no fluxo sangüíneo cerebral e nem na atitude e comportamento
entre os grupos (Este estudo foi apresentado este ano na
Sociedade de Investigação Pediátrica dos EUA). Não quero que
saiam daqui e comprem tanques de CO2 para tratar a apnéia da
prematuridade, mas fiquem alertas a este estudo.
Cafeina e apnéia
neonatal-estudo
colaborativo
internacional
Barbara Schimidt
(Canadá). Realizado por
Paulo R. Margotto
5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a 30 de setembro de 2006
 A cafeína reduz de maneira significativa a displasia
broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas
(OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus
47% no grupo placebo). A patência do canal arterial (PCA) foi
reduzida de maneira substancial de 40% para 30%
(OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o
fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a
indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no
grupo da cafeína). Tenho que lembrar que A PCA e o fechamento
cirúrgico do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma
análise posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a
interpretação destes resultados.
Efeitos a longo prazo da
terapia com cafeína para
a apnéia da
prematuridade
Schimidt B, Robersts
RS, Davis P et al.
Realizado por Paulo
R. Margotto
 A terapia com cafeína para o tratamento da apnéia da
prematuridade melhorou a taxa de sobrevivência sem
desabilidade neurocomportamental dos 18 aos 21
meses nos RN de muito baixo peso e provê forte
evidência que os beneficio da metilxantina sobrepõem
a qualquer isco potencial aos 2 anos nos recémnascidos muito pré-termos.
Artigo integral!
 Measurement of the CO2 apneic threshold in newborn
infants: possible relevance for periodic breathing and
apnea.
 Khan A, Qurashi M, Kwiatkowski K, Cates D, Rigatto
H.
 J Appl Physiol. 2005 Apr;98(4):1171-6.
 Free Article
Dra. Ana Brostel
Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul