GENÉTICA BIOQUÍMICA
E MOLECULAR – ERROS INATOS
DO METABOLISMO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Genética II
EFEITO DA MUTAÇÃO SOBRE A FUNÇÃO DA
PROTEÍNA
•Perda de função:
-proteína estruturalmente
anormal  instável
-concentração celular
reduzida
-função 2ária. diminuída
•Ganho de função:
-intensificação da função da
proteína   da quantidade
ou capacidade de executar
uma função
•Propriedade nova:
-alteração da sequência de
aminoácidos
Expressão heterocrônica/
ectópica:
-alteração da região
reguladora do gene em época
ou local anormal
ERROS INATOS DO METABOLISMO


Garrod (1902): 1a. Doença metabólica - AR
ALCAPTONÚRIA
Conceito de EIM: distúrbios determinados
geneticamente que afetam as vias
metabólicas da biotransformação no
organismo:
–
–
–
–
deficiência de atividades de enzimas essenciais
deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos
defeito no transporte de determinado composto
maioria herdadas de forma AR
Cerca de 500 EIM conhecidos → agrupados pelos seus
metabólitos; vias metabólicas; função enzimática ou envolvimento
de organela
DISTÚBIOS DO METABOLISMO
CARBOIDRATOS
GALACTOSEMIA CLÁSSICA
D. von GIERKE
D. POMPE
AMINOÁCIDOS
FENILCETONÚRIA
ALCAPTONÚRIA
HOMOCISTINÚRIA, ALBINISMO
ARMAZENAMENTO LIPÍDEOS
D. TAY-SACHS
D. GAUCHER
TRANSPORTE E M. MINERAL
CISTINÚRIA
D. WILSON
MUCOPOLISSACARIDOSE
D. HURLER
D. HUNTER
S. MORQUIO
COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL
PURINAS
D. LESCH-NYHAN
SEQUÊNCIA HIPOTÉTICA DE REAÇÕES
BIOQUÍMICAS
CONSEQUÊNCIAS:
•Ausência do produto final: Albinismo
•Acúmulo de substrato: Galactosemia
•Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria
enzima
NORMAL
substrato
produto
enzima
DEFEITO
ENZIMÁTICO
produto
substrato
rota alternativa
produto
alternativo
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE
CARBOIDRATOS:
GALACTOSEMIA CLÁSSICA
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA




Incidência: 1:55.000 neonatos
Ausência da enzima galactose -1- fosfato
uridil-transferase
metaboliza galactose
glicose
Deficiência da enzima provoca:
ACÚMULO DE SUBSTRATO
Metabolização alternativa:
galactitol
GALACTOSE
galactonato
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA

Manifestação clínica:problemas gastrointestinais
(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática
-catarata
-lesões do SNC e RM
-Triagem neonatal:
dosagem de GAL-1-P uridil
transferase no sangue
Tratamento: até os 3 anos
-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de
galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)
-evitar lactose durante toda a vida
http://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosemia.html
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS:
•FENILCETONÚRIA
•ALCAPTONÚRIA
•ALBINISMO
tirosina
fenilalanina
AMINOÁCIDOS - FENILCETONÚRIA





Incidência: 1:2.900 nativivos
Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes
Excesso de metabólitos
Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU)
Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase
Fenilalanina
vias alternativas
metabólitos tóxicos
(excretados na urina)
Tirosina
Ácido
fenilactato
Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA
http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzima.htm
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Crianças normais ao nascer
 Ingestão de fenilalanina:
-  fenilalanina → retarda a
mielinização → alterações
neuromusculares e RM
-comportamento esquizóide,
hiperatividade e irritabilidade
-movimentos repetitivos (autismo)
-EEG anormal (convulsões)
-vômitos constantes
-urina c/ cheiro de rato
-pele e cabelos claros

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzima.htm
•Teste da fralda:
adicionar na urina cloreto
férrico  verde escuro
(ácico fenilpirúvico)
•Triagem neonatal: Teste
do pézinho (3-4 dias após
nascimento) – dosagem
da fenilalanina no sangue
Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em
fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de
idade ou tempo indeterminado
AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA


Ausência de homogentisato oxidase
Defeito no catabolismo da
TIROSINA
Acúmulo de Substrato
ácido homogentísico
(alcaptona)
ácido maleilacetoacético
acúmulo
depósito nas
no sangue cartilagens
(ocronose:orelhas, nariz,
bochechas, escleróticas azuis)
Artrite
excreção na urina
(oxida  escura)
fralda preta
•Manifestação
tardia: ~ 30 anos
•Tratamento:
ingestão reduzida
de fenilalanina e
tirosina
AMINOÁCIDOS - ALBINISMO
ÓCULO-CUTÂNEO (AR)


Ausência do produto final
Defeito no metabolismo da MELANINA
Deficiência de Tirosinase
acúmulo
Tirosina
ausência
Melanina
(pele, mucosas, cabelos
e olhos)
•Acuidade visual reduzida
•fotofobia
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO
LISOSSÔMICO
•LIPÍDEOS
•MUCOPOLISSACARÍDEOS
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO
LISOSSÔMICO


Armazenamento lisossômico de lipídeos:
-alteração no metabolismo de lipídeos →
acúmulo nos lisossomos → vísceras, cérebro e
vasos sanguíneos
-Gangliosidoses: D. Tay-Sachs
D. de Gaucher
Armazenamento lisossômico de
mucopolissacarídeos:
-Mucopolissacaridoses: S. Hurler
S. Hunter
S. Morquio
LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE

Doença de Tay-Sachs: armazenamento de
gangliosídeo (GM2) → deficiência de
Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
clivar
resíduo N-acetil--galactosamina terminal
(gangliosídeo)

Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de
esfingolípideos em que a estrutura básica é uma
ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
http://anatpat.unicamp.br/bineuarmazenamento.html
Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios)
quando desnecessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para
isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade 
e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade  está
inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2.
http://www.canoadetolda.org.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doencas.htm
Quadro Clínico:
•frequente nos judeus Ashkenazi
(1:3.600 nascimentos)
•1:27 portador do alelo mutante
•grave degeneração física e mental
progressiva (1os. Anos de vida) →
acúmulo de gangliosídeos (GM2)
em tecido cerebral
•paralisia (perda das at. Motoras)
•cegueira
•mancha mácular vermelho-cereja
no olho
•morte na primeira infância
~ 10 meses
Paciente com cerca de 4 anos
18 meses
MUCOPOLISSACARIDOSE

Armazenamento lisossômico de
mucopolissacarídeos → depositados e armazenados em
diversos tecidos → hepatoesplênico, nervoso, ósseo, cartilaginoso,
glandular, cardiovascular, oftalmológico

Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas:
cadeias de polissacarídeos sintetizadas por células do
tecido conjuntivo

unidades repetidas de dissacarídeos
degradação por enzimas específicas (lisossomos)
remoção em etapas de monossacarídeos na
extremidade da cadeia
Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →
degradação parcial e acúmulo nos lisossomos →
detectados no urina (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)
http://www.genzyme.com.br/thera/az/br_pdf_mps_mono.pdf
MUCOPOLISSACARIDOSES

Característica fisiopatológica: presença de
vacuolização citoplasmática → lisossomos →
incapacitação de digestão → espessamento de
todos os tecidos comprometidos
-espessamento da córnea → opacificação
-espessamento cartilaginoso → limitação articular
-espessamento cel. Miocárdio → hipertrofia
-comprometimento intelectual e auditivo
-hepatoesplenomegalia
(AR)
(XR)
(AR)
S. HURLER
•Fácies grosseira
•baixa estatura
c/deformidades esqueléticas
•cifose-escoliose
•hipoacusia progressiva
•hipertricose
•cabelos e sombrancelhas
grossas e espessas
•macroglossia
•hipertrofia dos lábios
•comprometimento
intelectual progressivo
•Tratamento: transplante
de medula óssea
S. HUNTER
•Infecções respiratórias
•hérnia inguinal e
umbilical
•facies grotesca
•baixa estatura
•limitação articular
•hepatoesplenomegalia
•surdez moderada
•comprometimento
intelectual moderado
DISTÚRBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
DISTÚBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD




Níveis elevados do Colesterol plasmático
→ transportado pela LDL
Incidência: 1:500 (heterozigoto)
Homozigoto: 1: 1milhão
Mutação no gene estrutural que codifica o
receptor da LDL (redução de receptor)
proteína da superfície celular → ligação da LDL e
transferência para o interior da célula
DISTÚBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD

Heterozigotos:  colesterol sangue → risco de doença coronária
- depósitos nas paredes das artérias (ateromas)
- depósitos na pele e tendões (xantomas)

xantomas
ateroma
Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue →
doenças coronárias na primeira infância
- a maioria tem infartos antes dos 20 anos,
- poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade
http://www.nutricaoemfoco.com/2008/06/12/os-riscos-do-colesterol/
http://drfloresrivera.com/2007/11/08/fisiopatologia-molecular-de-la-colestasis/
VIA METABÓLICA DO COLESTEROL
+400 mutações diferentes no
gene do receptor de LDL
Colesterol transportado como complexo LDL/colesterol →
entra na célula por meio de receptores → endocitose →
vesículas tranportadas p/ lisossomos → colesterol
separado da proteína → liberado na célula
METABOLISMO DAS PURINAS
•Síndrome de Lesch-Nyhan
METABOLISMO DAS PURINAS

Síndrome de Lesch-Nyhan (XR): defeito no
metabolismo das purinas  superprodução de
purina  excesso de ácido úrico

Defeito enzimático: deficiência da enzima
Hipoxantina Fosforibosil-Transferase (HPRT)
regulação na síntese de purinas  converte
Guanina e Hipoxantina
respectivos
nucleotídeos
QUADRO CLÍNICO






 ácido úrico no sangue
Gota e cálculo renal
cristais de urato nas
articulações, cartilagem
e ouvido externo
paralisia cerebral - RM
auto-agressão e automutilação
Tratamento: Alopurinol
http://www.webst.it/lesch-nyhan/lesch.htm
http://www.webst.it/lesch-nyhan/ortodoc.htm
TRATAMENTO DIETÉTICO
TRATAMENTO DIETÉTICO DOS EIM

Os EIM são doenças crônicas em geral tratadas
por modificação da dieta:
-alteração do estilo de vida
-custo financeiro elevado
-distúrbios emocionais

Manipulação da dieta ou dieta especial
(alimento mendicamentoso)
-restrição de substratos tóxicos (carboidratos,
gorduras e aminoácidos)
-substituir cofatores deficientes (vitaminas)
-uso de vias alternativas p/ eliminar substâncias
tóxicas
FARMACOGENÉTICA



Investigação do efeito do genótipo do indivíduo
sobre os mecanismos de ação de um composto
farmacologicamente ativo ação de enzimas que
metabolizam drogas
Clinicamente, a questão é: Como a constituição
genética de um paciente determina se uma droga
terá ou não um certo efeito farmacológico?
Exemplo: Deficiência de pseudocolinesterase 
variantes genéticas incapazes de hidrolisar ou com
hidrólise lenta da succinilcolina (anestésico) 
paralisia muscular e apnéia
FARMACOGENÔMICA


Monitoramento dos efeitos in vivo de compostos
farmacologicamente ativos na expressão
genética em diversos tecidos ou órgãos
É útil na elucidação de mecanismos de ação dos
compostos em termos de sua eficácia e
toxicidade

Exemplo: animais experimentais tratados com o
composto investigado  extração do RNA de
diversos tecidos  estudo da expressão gênica antes
e após o tratamento, pelos chips de DNA

Objetivo: construir bancos de dados com
informações da ação dos compostos
farmacologicamente ativos sobre a expressão gênica