II CURSO DE ANTIMICROBIANOS NAS DOENÇAS INFECCIOSAS CEFALOSPORINAS Vanessa Cardoso-HRAS/SES/DF www.paulomargotto.com.br 16/5/2009 CEFALOSPORINAS HISTÓRICO Descoberto em 1945 Profº Giuseppe Brotzu Cephalosporium acremonium Cefalosporina C (Newton e Abraham, 1953) •Espectro de ação amplo •Resistente à ação da penicilinase estafilocócica CEFALOSPORINAS HISTÓRICO Descoberto em 1961 ácido 7-aminocefalosporâmico (7-ACA) Deu origem às cefalosporinas Modificações em R1 Espectro de ação Estabilidade às β-lactamases Afinidade da molécula pelo alvo Modificações em R2 Aumento da meiavida Anel β-lactâmico CEFALOSPORINAS CARACTERÍSTICAS Bactericidas β-lactâmicos semi-sintéticos Mais resistentes as β-lactamases Atualmente 4 gerações CEFALOSPORINAS MECANISMO DE AÇÃO Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular CEFALOSPORINAS MECANISMO DE AÇÃO Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular Ligam-se às Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBP) Agem principalmente nas PBP 1b e 3 Transpeptidade alongamento da célula (lise rápida) Carboxipeptidase septação e divisão celular Impedindo a união das cadeias contendo ácido murâmico NAG CEFALOSPORINAS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA Diminuição da entrada do antibiótico na bactéria Mecanismo de Efluxo Alterações das PBP Inativação enzimática do antibiótico CEFALOSPORINAS 4ª Geração Gram positivos 3ª Geração 2ª Geração 1ª Geração P. aeruginosa Cefamicinas Gram negativos Ceftazidima CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO Hidrossolúveis: Apresentações orais e parenterais Parenteral : IV, IM Oral: estável em meio ácido, ésteres para facilitar a absorção Axetil, proxetil, pivoxil CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA METABOLIZAÇÃO A maioria das cefalosporinas não é metabolizada CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Lipossolubilidade distribuição ampla (3ª e 4ª geração) Pouca penetração intracelular CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Atravessa a barreira hematoencefálica (3ª e 4ª) Atravessa a barreira placentária atingindo [ ] elevadas no líquido amniótico e no feto (cefalotina/cefazolina) CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA ELIMINAÇÃO Renal Secreção tubular/filtração Biliar (ceftriaxona, cefoperazona) CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO Bactericida Bactérias gram-positivas e gram-negativas Resistência as β-lactamases estafilocócicas Sensibilidade às β-lactamases produzidas por germes gram-negativos CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ESPECTRO DE AÇÃO Boa atividade contra cocos gram + ( exceção enterococos, MRSA e S. epidermidis) Atividade restrita sobre gram – ( Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis) Atividade contra anaeróbios (cavidade oral) (exceção: Bacterioides fragilis) CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ESPECTRO DE AÇÃO Não tem ação contra: Hemófilos Enterococo Bacterioides fragilis Pseudomonas Bacilos gram- ( resistentes) CEFALOSPORINAS Gram positivos 1ª Geração Gram negativos CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO INDICAÇÕES CLÍNICAS Faringoamigdalite (2a escolha- estafilococos produtores de penicilinase) Infecções de pele e subcutâneo (estafilocóccicas) Infecção urinária não complicada Tratamento ambulatorial após esquema parenteral CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO CEFALEXINA ( Cefalexina) ® •Meia vida: 1h •Absorção um pouco retar •dada com alimentos •25-50mg/kg/dia 6/6hs X CEFADROXILA (Cefamox) ® •Meia vida > •Absorção e excreção mais lenta •Não sofre interferência com a alimentação •30 mg/kg/dia 12/12 hs CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO INDICAÇÕES CLÍNICAS Infecções moderadas e severas com etiologia por estreptococos, pneumococos (sensíveis à penicilina) ou S. aureus (sensíveis à oxacilina) Infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase Profilaxia pós operatória, cirurgias gástricas, biliares, ortopédicas, vasculares e neurocirurgia CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO CEFALOTINA (Keflin) ® •Rápida metabolização ( meia vida curta) •Rápida excreção •Doses em intervalos 4/4 ou 6/6 horas •80 a 150 mg/kg/dia X CEFAZOLINA (Kefazol) ® •Meia vida + longa •Maior ligação proteica •Doses até 8/8 horas •25 a 100 mg/kg/dia •IV, IM CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Potencializa efeito nefropático Aminoglicosídeos Polimixinas Furosemida Incompatível por sofrer inativação química Ringer lactato Gluconato de cálcio CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO EFEITOS ADVERSOS Fenômenos de hipersensibilidade rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido Manifestações alérgicas graves anafilaxia (rara) Reação alérgica cruzada com penicilina 7 a 10% CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO EFEITOS ADVERSOS Neutropenia e aumento discreto das transaminases Necrose tubular aguda (cefalotina) Teste de coombs falso positivo Glicosúria falso positivo (Teste de Benedict, Clinitest, Fehling)sulfato cúprico Proteinúria falso positiva (Ácido sulfassalicílico) CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO NÃO SÃO RECOMENDADAS PARA SINUSITE, OTITE MÉDIA E PNEUMONIAS Pouca ação contra H.influenzae e M. catarrhalis ITU: menos efetivas que o SMZ-TMP e quinolonas CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ESPECTRO DE AÇÃO Cocos gram-positivos Cocos gram-negativos H.Infuenzae, M. catarrhalis Enterobactérias (E.coli, Klebsiella, P. mirabilis, Salmonella, Shigella) Bacterioides fragilis (Cefoxitina) Exceção para a Pseudomonas CEFALOSPORINAS Gram positivos 2ª Geração 1ª Geração Cocos gram-negativos H.Infuenzae, M. catarrhalis Enterobactérias Cefamicinas/cefoxitina Gram negativos CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO INDICAÇÕES CLÍNICAS Infecções respiratórias ( faringoamigdalite, otite média aguda, sinusite aguda, pneumonia comunitária) – 2a escolha Infecções de pele e subcutâneo (celulite sem porta de entrada- alternativa à amoxicilina-clavulanato) Casos refratários pneumococo penicilinoresistente (resistência intermediária) Cefuroxima, Cefprozil Infecções urinárias por bacilo gram - entérico CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFUROXIMA AXETIL X (Zinnat) ® •Absorção aumentada com a alimentação •Ação contra pneumo resistente(interm.) • Meia vida de 1,5 hs • 20-30 mg/kg/dia 12/12 hs CEFPRODIL (Cefzil) ® • Ação contra pneumo resistente (interm.) • Não há interferência da alimentação • 15-30 mg/kg/dia • 12/12hs X CEFACLOR (Ceclor) ® • Meia vida < •Absorção lentificada com a alimentação • 20-40 mg/kg/dia • 8/8hs CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO • CEFOXITINA – Resistente à betalactamase produzida por gram – e + – Atividade mais intensa anaeróbios – Bacterióides fragilis : infecções abdominais e abscessos, profilaxia de cirurgias colo-retais – indutor de betalactamase :Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Aeruginosa • CEFUROXIMA • Resistente à betalactamase produzida por gram – • Infecções respiratórias • Infecções de pele e tecido subcutâneo • Em desuso para meningite CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFOXITINA X CEFUROXIMA • 80 a 160 mg/kg/dia • 75 a 150 mg/kg/dia • IM/IV • IV,IM • 4/4, 6/6 hs • 8/8 hs CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO Efeitos adversos Fenômenos de hipersensibilidade rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido Manifestações alérgicas graves anafilaxia (rara) Trombocitopenia, neutropenia e anemia Elevação transitória das transaminases Náuseas e vômitos Diarréia Penicilinas Inibidores Betalac tamase Cefalosporinas OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA NÃO COMPLICADA E SEM USO RECORRENTE DE ATB Amoxicilina 40 a 50 mg/kg/dia 8/8 ou 12/12 OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA GRAVE OU RECORRENTE FALHA TERAPÊUTICA NAS 72 HORAS USO DE ATB NOS ÚLTIMOS TRINTA DIAS Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima •Criança,7 anos de idade, deu entrada no PSI com história de vômitos, cefaléia, mialgia, odinofagia e febre alta há dois dias. Foi feito d •Criança,7 anos de idade, deu entrada no PSI com história de vômitos, cefaléia, mialgia, odinofagia e febre alta há dois dias. Foi feito diagnóstico de amigdalite aguda sendo prescrito amoxicilina dose de 50mg/kg/dia por 10 dias. Após 72 horas, criança retorna com manutenção da febre e da odinofagia e prostração. Foi reavaliada novamente e o médico plantonista prescreveu cefalexina para casa com melhora do quadro. Qual o agente principal envolvido? Porque não houve melhora com amoxicilina? AMIGDALITE AGUDA Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Penicilina Benzatina IM dose única Amoxicilina Cefalosporina 1aG Cefalosporina 2aG AMIGDALITE AGUDA Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus FALHA TERAPÊUTICA OU RECORRENTE Amoxicilina-clavulanato Cefalosporina 2aG SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES LEVES E MODERADAS E SEM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 40-50mg/kg/dia SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES GRAVES INFECÇÕES RECORRENTE INFECCÇÕES COM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Staphylococcus aureus Streptococcus beta-hemolítico grupo A INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Staphylococcus aureus INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO ERISIPELA CELULITE Staphylococcus aureus Streptococcus A,G,C Staphylococcus aureus(raro) Streptococcus beta-hemolítico grupo A Gram - Anaeróbios INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Staphylococcus aureus Streptococcus beta-hemolítico grupo A INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Haemophilus Influenzae Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima • Criança de 2anos de idade foi agredida na creche por outra criança maior. Sofreu duas mordidas no braço com laceração de +_ 0,5 a 1cm. Dois dias após iniciou no local da mordida, hiperemia, edema e febre aferida de 38,5. Foi ao PSI sendo prescrito cefalexina para casa. Em 72 horas criança retorna com piora do quadro infeccioso em pele, com disseminação para vasos linfáticos. Medico assistente prescreve amoxicilina-clavulanato com melhora do quadro. INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Streptococcus Stafilococcus Haemofilus influenzae Eikenella corrodens Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp,Phorpyromonas Gram Amoxicilina + ácido clavulânico INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Streptococcus Stafilococcus Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp, Phorpyromonas, Bacterioides sp Gram – ( Pasteurella Multocida capynocitophaga canimorsus) Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporina 1ª e 2ªG PNEUMONIA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Staphylococcus aureus Cefalosporina de 1ª geração não é recomendada como 1ª escolha INFECÇÃO TRATO URINÁRIO Resistance to the habitual antimicrobials of urobacteria isolated from children with acquired urinary tract infection (UTI) in a community in São Paulo, Brazil, 2004-2005. Bacterial resistance in domiciliary UTI Escherichia coli Non-coli bacteria p (n = 77) (n = 23) Nitrofurantoin 5 (6%) 11 (48%) 0.0002 Nalidixic acid 11 (14%) 1 (4%) 0.1 1st generation Cephalosporin 8 (10%) 6 (26%) 0.06 2nd generation Cephalosporin 4 (5%) 3 (13%) 0.19 3rd generation Cephalosporin 4 (5%) 5 (22%) 0.1 Norfloxacin 6 (8%) 1 (4%) 0.4 Ciprofloxacin 3 (4%) 00.5 Amicacin 0 (0%) 2 (9%) 0.05 Ampicillin 42 (55%) 15 (65%) 0.3 Trimethoprim-sulfa 39 (51%) 10 (43%) 0,3. Antibioticos orais (e coli): nitrofurantoína, fluoquinolonas, cefalosporinas de 2ª, seguidas por ácido nalidíxico, cefalosporina de 1ª geração e SMZ/TMP BJID 2008; 12 (August)
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