ANTIBACTERIANOS
ANTIBACTERIANOS DEFINIÇÕES
E CARACTERÍSTICAS
 Substância produzida por várias espécies de
microorganismos ( bactérias, fungos,
actinomicetes) que impedem o crescimento de
outros microorganismos. Exceção: sintéticos,
sulfonamidas e quinolonas.
 O conhecimento dos processos moleculares de
replicações bacterianas permitiu o
desenvolvimento racional de compostos que
interferem no seu ciclo vital.
MECANISMO DE AÇÃO
 Inibem síntese da parede celular (bacteriostáticos):
penicilinas, cefalosporinas, cicloserina,
bacitracina, vancomicina (bacteriostáticos).
 Alteram permeabilidade da parede (bactericidas) :
polimixina, nistatina, anfotericina B
 Afetam a síntese protéica : cloranfenicol,
tetraciclina, eritromicina e clindamicina
(bacteriostáticos).
MECANISMO DE AÇÃO
Alteram síntese protéica levando a morte
celular(bactericidas).aminoglicosídeos
Afetam o metabolismo dos ácidos nucleicos
( bactericidas ) : rifampicina e quinolonas.
Bloqueiam enzimas essenciais do
metabolismo dos folatos ( bactericidas ) :
trimetoprim e sulfonamidas.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
1.INTERFEREM NA SÍNTESE /
AÇÃO DO FOLATO
sulfonamidas : exs.: sulfadiazina,
sulfametoxazol e sulfadimidina.
• mec. ação : competem com o PABA pela
enzima dihidropteroato-sintetase , impedem
a síntese de ácido fólico (bacteriostáticos).
• farmacocinética : absorção oral , pico
plasmático 4h.; atravessam barreiras ;
metabolizadas no fígado.
SULFONAMIDAS
• efeitos adversos : náusea e vômito, cefaléia,
rara metemoglobinemia , hepatite e reações
de hipersensibilidade.
• indicações terapêuticas ( associadas a
TMP) : queimaduras, cancro. infecções
respiratórias causadas por Nocardia e
infecções urinárias .
1.INTERFEREM NA SÍNTESE /
AÇÃO DO FOLATO
trimetoprima: assemelha-se a pteridina do
folato .
• mec.ação : antagonista do folato,
potencializam ação das sulfanilamidas
(bacteriostático).
• farmacocinética : absorção oral, atravessam
barreiras, eliminação renal aumenta com pH
ácido.
TRIMETOPRIMA
• efeitos adversos : náusea, vômitos, erupções
cutâneas, alterações hematológicas,
cristalúria.
• toxicidade : anemia megaloblástica por
deficiência de folato (repor ácido folínico).
• indicações terapêuticas em associação com
sulfas : infecções urinárias e respiratórias
( pneumocystis carinii )
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 2. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
2.FLUORISOQUINOLONAS
• A primeira quinolona não fluorada ,o ácido
nalidíxico foi obtida durante a síntese da
cloroquina.
• Atualmente incluem agentes fluorados
de amplo espectro: ciprofloxacina ,
levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina,
acrosoxacina e pefloxacina; e os de menor
espectro: ácido nalidíxico e a cinoxacina .
FLUORISOQUINOLONAS
mec.ação: atuam sobre a topoisomerase e
a girase alterando a replicação do DNA
bacteriano.
farmacocinética: bem absorvidas por v.o.,
t ½ varia de 3h. (ciprofloxacina) à 10h.
(perfloxacina) , concentram-se nos rins,
próstata, pulmões e nos fagócitos, a maioria
não atravessa as barreiras.
(cont.)
FLUORISOQUINOLONAS
(cont.)
 farmacocinética: antiácidos interferem na
absorção; biotransformadas no fígado por enzimas
P450 (embora sejam inibidores desta enzima), são
eliminadas na urina.
 efeitos adversos: alterações gastrintestinais,
erupções cutâneas , cefaléia e vômitos ; podem
ocorrer interações metabólicas com a teofilina
(intoxicação).
FLUORISOQUINOLONAS
indicações terapêuticas :amplo espectro,
eficaz contra microorganismos Gram – e
Gram + e organismos resistentes as
penicilinas e cefalosporinas.
principais indicações : infecções do trato
urinário , infecções respiratórias por
Pseudomonas e H. influenzae , prostatite,
gonorréia, otite e osteomielite bacilar.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e
trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas,
cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
3.β-LACTÂMICOS
penicilinas: Fleming (1928) observou
cultura de estafilococos contaminada por
fungo do gênero penicillium. Em 1941 ,
notáveis efeitos nos seres humanos.
• Podem ser destruídas por : amidases e
ß lactamases ( penicilinases ).
outros : cefalosporinas e cefamicinas.
PENICILINAS
 tipos :
naturais - benzil fenoximetilpenicilina.
resistentes a ß lactamase – flucloxacilina.
amplo espectro - ampicilina, amoxicilina.
espectro ampliado- carbenicilina.
 mec. ação :
a) interferem na síntese da parede celular
bacteriana, inibem enzima de transpeptidização ;
b) lisam a bactéria ao inibir um inativador de
enzimas autolíticas da parede celular.
PENICILINAS
farmacocinética: absorção oral variável, i.v.
ou i.m. com ampla distribuição. Insolúveis
em lipídeos não penetram nas células dos
mamíferos nem atravessam barreiras;
eliminação por secreção tubular com t½
curta.
efeitos adversos: hipersensibilidade causada
pelos metabólitos; superinfecção.
PENICILINAS
indicações terapêuticas : isoladas ou em
associação ,constituem fármaco de escolha
na quimioterapia bacteriana; exs.: infecções
por stafilococos e streptococos; meningite
bacteriana; endocardite; bronquite; otite ;
faringite; gonorréia; sífilis; etc.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
CEFALOSPORINAS E
CEFAMICINAS
Isoladas dos fungos Cephalosporium e Streptomyces
as semi-sintéticas são de amplo-espectro ,
hidrossolúveis e relativamente estáveis em pH
ácido.
 mec. ação : idêntico ao das penicilinas (interferem
na síntese do peptídeo da parede celular bactéria)
 resistência : maior das bactérias Gram- que
codificam uma ß lactamase mais ativa na hidrólise
das cefalosporinas .
CEFALOSPORINAS E
CEFAMICINAS
•
•
•
•
•
classificação : 1a. geração : cefalexina, cefalotina.
2a. geração : cefuroxima, cefoxitina, cefaclor.
3a. geração: cefotaxima , ceftriaxona.
4a. geração : cefepina (>resistência a ß lactamase).
farmacocinética : algumas administradas por
v.o.(cefalexina), a maioria i.m. ou i.v. ; ampla
distribuição, algumas atravessam barreiras
(cefoperazona *, ceftriaxona* cefotaxima e
cefuroxima ) ; eliminação por secreção tubular ,
*eliminadas na bile.
CEFALOSPORINAS E
CEFAMICINAS
• indicações terapêuticas : bactérias Gram –
e Gram + , septicemia, pneumonia, infecção
urinária, meningite, sinusite, etc.
• efeitos adversos : hipersensibilidade ; nefrotoxicidade e intolerância ao álcool.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
3.AFETAM A SÍNTESE DE
PROTEINAS BACTERIANAS
•
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Classificação :
tetraciclinas
cloranfenicol
aminoglicosídeos
macrolídeos
AFETAM A SÍNTESE DE
PROTEINAS BACTERIANAS.
• Tetraciclinas
•
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•
•
•
Classificação :
Tetraciclina
Oxitetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
TETRACICLINAS
mec. de ação : inibem síntese de
proteinas, são bacteriostáticos.
farmacocinética : v.o. ou parenteral ,
absorção intestinal irregular (alimentos) ,
prejudicada (cálcio, ferro, magnésio,
alumínio) , exceto: minociclina e
doxiciclina ; ampla distribuição, atravessam
barreiras ; eliminação renal e na bile.
TETRACICLINA
• indicações terapêuticas: amplo espectro,
1a.escolha : riquétsias, micoplasma, peste,
clamídias, brucelose, cólera, leptospirose.
2a.escolha : infecções respiratórias, acne,
meningite, diarréia.
efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais,
hipoplasia dentária e deformidades ósseas,
aplasia medular, fototoxicidade e tontura.
CLORANFENICOL
• originalmente isolado do Streptomyces.
• mec. de ação : inibe síntese de proteinas,
liga-se a unidade 50S do ribossoma da
bactéria, assim como a eritromicina e
clindamicina .
• farmacocinética : administração v.o. com
pico plasmático em 2hs. ; ampla
distribuição , atravessa barreiras ;
metabolismo hepático; eliminação urinária.
CLORANFENICOL
indicações terapêuticas : amplo espectro
bactérias Gram – e Gram + , bactericida para H.
influenzae; meningite, febre tifóide, conjuntivite.
Resistência devido produção de
cloranfenicolacetiltransferase.
efeitos adversos : aplasia medular
(pancitopenia), síndrome cinzenta do recém
nascido ,hipersensibilidade, superinfecção.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
AMINOGLICOSÍDEOS
• Produtos naturais ou semi-sintéticos produzidos
por diferentes actinomicetes.
classificação:
-estreptomicina ( Streptomyces griseus )
gentamicina, tobramicina, kanamicina,
metilmicina, amikacina e neomicina.
AMINOGLICOSÍDEOS
mec. de ação: inibem a síntese de proteínas
bacterianas (bactericidas dose-dependente).
• transportada para o interior da célula (oxigênio
dependente), inibe a translocação do mRNA.
• pouco efeito sobre microorganismos anaeróbicos.
AMINOGLICOSÍDEOS
farmacocinética : extremamente polares não
são absorvidas no TGI ; após i.m. absorção rápida
pelos tecidos (pico 30´) ; não atravessam barreiras
(placenta?) ; baixa distribuição nos tecidos,
concentram-se no ouvido interno e na córtex renal;
t½ plasmática é de 2-3h.; eliminação renal por
filtração glomerular.
AMINOGLICOSÍDEOS
 efeitos adversos : grave ototoxicidade e
nefrotoxicidade ( dose-dependente - a metilmicina
é a menos tóxica ); monitorar concentrações
plasmáticas ; rara paralisia causada por bloqueio
da j.n.m.
 indicações terapêuticas :
- estreptomicina : endocardite bacteriana,
tuberculose e tularemia (febre do coelho)
( cont. )
AMINOGLICOSÍDEOS
• (cont.)
indicações terapêuticas
• gentamicina : pneumonia ,sepsis, infecções
urinárias, meningite, endocardite, queimados.
• tobramicina : oftalmologia.
• kanamicina : tuberculose ( pouco uso).
• neomicina : preparação do intestino para cirurgias
(v.oral) ; uso tópico.
MACROLÍDEOS
• Eritromicina foi decoberta em 1952 como um
produto metabólico da Streptomyces erythreus.
Claritromicina e Azitromicina são derivados
semi-sintéticos.
 mec. de ação : inibem a síntese de proteínas
bacterianas (translocação do RNA), ao ligarem-se
a unidade 50 S do ribossomo. Competem com o
cloranfenicol.
• bacteriostáticos ou bactericidas (altas doses)
contra cocos e bacilos Gram +
MACROLÍDEOS
farmacocinética : administração v.o.
eritromicina pouco estável em meio ácido,
embora i.v. possa ocorrer tromboflebite local;
absorção no intestino (éster) ;ampla distribuição
mas não atravessam barreiras; t ½ eritromicina é
de 3h, claritromicina é 3 x maior , azitromicina é
10 x maior;
• concentram-se nos fagócitos, potencializam a
destruição das bactérias. (cont.)
MACROLÍDEOS
(cont.)
farmacocinética : inativados no fígado enzima
P450 (claritromicina forma metabólito
ativo),excreção na urina e bile.
efeitos adversos : distúrbios gastrintestinais,
reações de hipersensibilidade, distúrbios da
audição, icterícia colestática e superinfecção.
• inibem enzima CYP3A4 com importantes
interações farmacológicas na clínica.
MACROLIDEOS
resistência :




bombeamento p/fora do microorganismo;
metabolismo por metilases;
hidrólise por esterases;
mutação alterando unidade 5O S.
MACROLIDEOS
indicações terapêuticas :
 principalmente tuberculose e pneumonias
 infecções por streptococos : faringite,
sinusite e erisipela.
 infeccão por helicobacter pylori : úlcera
péptica
 sífilis e tétano
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas
• 5. Miscelânea : clindamicina, vancomicina e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
5.CLINDAMICINA
mec. de ação : bacteriostático, liga-se a
subunidade 50 S do ribossomo e inibe a
síntese de proteínas.
farmacocinética : absorção oral, com pico
de concentração plasmática em 1h.; t ½ de
3h ; ampla distribuição e pouca passagem
para o SNC e grande para a placenta (cont.)
CLINDAMICINA
• (cont.)
 farmacocinética: alta ligação com proteinas
plasmáticas, acumula-se em leucócitos,
macrófagos e abcessos; biotransformação hepática
e eliminação na bile e na urina.
 efeitos adversos : diarréia , colite grave
(1-10%) , síndrome Stevens – Johnson (eritema
multiforme) ,bloqueio j.n.m. .
CLINDAMICINA
indicações terapêuticas : infecções graves
por cocos Gram + aeróbicos ; no tratamento
de abscesso pulmonar/infecções pleurais;
• administração tópica ou oral no tratamento
da acne e vaginose bacteriana.
VANCOMICINA
• é um glicopeptídeo tricíclico produzido pelo
Streptococos orientalis.
mec. de ação : bactericida , inibe a síntese
da parede celular de bactérias sensíveis ;
resistência dos enterococos decorre da
alteração da molécula de D-alanil da parede.
VANCOMICINA
farmacocinética : administração i.v. por
infusão lenta ; t½ de 6hs., ampla
distribuição , 30% ligada a proteínas
plasmáticas; excreção glomerular.
efeitos adversos: hipersensibilidade; infusão
venosa rápida pode causar eritema,urticária,
hipotensão, taquicardia ,ototoxicidade e
nefrotoxicidade.
VANCOMICINA
indicações terapêuticas : utilizada para
tratamento de infecções graves e resistentes
a outros antibióticos : osteomielite ,
endocardite, pneumonia , abcessos .
POLIMIXINAS
Polimixina B e Colistina (Polimixina E)
• extremamente nefrotóxicas , restrita ao uso
tópico
Indicações terapêuticas : bactéria Gram - ;
uso tópico : infecções na pele, ouvido,olho e
membranas submucosas.
CLASSIFICAÇÃO DOS
ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
• 1. Interferem na síntese /ação do folato:
sulfonamidas e trimetoprima
• 2. Fluorquinolonas
• 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas
• 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas:
tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos,
macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas
• 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e
polimixinas ( colistina )
• 6. Antimicobacterianos.
ANTIMICOBACTERIANOS
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•
•
Infecções micobacterianas :
Tuberculose - Mycobacterium tuberculose.
Hanseníase - Mycobacterium leprae.
Características :
Doenças crônicas necessitam tratamento
prolongado ; microorganismo fagocitado
pode sobreviver no interior dos macrófagos;
resistência .
ANTIMICOBACTERIANOS
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Fármacos para tratamento da tuberculose:
isoniazida
rifampicina
streptomicina
etambutol
pirazinamida
quinolonas
cicloserina
ISONIAZIDA
Sintetisada `a partir do ácido nicotínico, é o
mais importante fármaco para o tratamento
da tuberculose.
mec. de ação : pró-droga que se converte a
um metabólito ativo por ação da catalase
das micobactérias; sua ação primária é
inibir a síntese de elementos formadores da
parede celular da bactéria.
ISONIAZIDA
farmacocinética : absorção oral prejudicada
por anti-ácidos; pico plasmático 1-2h. ;
ampla distribuição no organismo, ; atravessa
barreiras ; biotransformada no fígado;
bimodal ; eliminação urinária. efeitos
adversos : erupções cutâneas, febre, neurite
periférica , reações hematológicas, hepatite,
artrite e interações (iMAO)
ISONIAZIDA
indicações terapêuticas : tratar infecções
ativas com uso intermitente exige outros
agentes associados , na profilaxia uso
isolado ; administração em conjunto com
piridoxina (B6) evita neuropatia periférica.
RIFAMPICINA
• Derivado semi-sintético da Amycolaptosis
mediterranei, um dos mais ativos agentes
antituberculose.
mec. de ação : inibe a RNA polimerase da
micobactéria, formando um complexo
( droga-enzima ) que impede a formação da
cadeia peptídica. Em altas doses pode inibir
a síntese de RNA em mamíferos.
RIFAMPICINA
farmacocinética : administração oral com
pico plasmático em 2-4h.; ciclo enterohepático sofre deacetilação com metabólito
ativo e pouco reabsorvido; distribuição
ampla, inclusive atravessa barreiras (LCR) ;
eliminação nas fezes e na urina.
RIFAMPICINA
efeitos adversos : são raros, pode ocorrer
febre, náusea, vômito e erupções ; não deve
ser utilizada em indivíduos hepatopatas.
indicações terapêuticas ; em associação
com isoniazida para tuberculose e
isoladamente na profilaxia da meningite
meningocóccica ou por H. influenziae.
ETAMBUTOL
• É um composto solúvel em água e estável
ao calor.
mec. de ação : inibem a atividade da
arabinosil transferase na síntese da parede
das micobactérias.
farmacocinética : absorção oral com pico
de concentração de 2h.; t ½ de 3 à 4h.
Eliminada por filtração glomerular e
secreção tubular
ETAMBUTOL
efeitos adversos : diminuição da acuidade
visual , aumento de urato sanguíneo,
reações cutâneas , dores estomacais.
indicações terapêuticas : para o tratamento
da tuberculose em associação a isoniazida ;
não é recomendada para crianças .
PIRAZINAMIDA
• É um composto sintético análogo a
nicotinamida.
mec. de ação : atividade bactericida em pH
ácido, útil pois a bactéria habita o interior
de fagosomas ácidos no macrófago.
• Inibe a sintase I que forma ácidos graxos
bacterianos.
PIRAZINAMIDA
 farmacocinética : absorção oral com ampla
distribuição pelo organismo e barreiras ; pico
plasmático bifásico ( 2hs. e 8hs.) ; T ½ 10hs. ;
eliminação por filtração glomerular.
 efeitos adversos : efeito hepatotóxico sugere
controle sistemático; inibe excreção de uratos ;
artralgias, náusea e vômitos.
 indicações terapêuticas : principalmente para o
esquema de terapia múltipla rápida (6 meses) .
CICLOSERINA
• Antibiótico de largo espectro produzido pela
Streptococcus orchidaceus.Atualmente produzida
por síntese orgânica.
 mec. de ação : é um análogo da D-alanina , e
impede a síntese da parede do microcos e outras
bactérias.
 farmacocinética : absorção oral com pico de
concentração de 3 à 4h., distribuição ampla e
eliminação “in natura” pela urina.
CICLOSERINA
efeitos adversos : sonolência, tremores,
confusão mental ,irritabilidade...etc. ,que
desaparecem com a retirada do tratamento.
• Não deve ser administrada a pacientes
depressivos ou epilépticos nem associada ao
álcool.
indicações terapêuticas : somente para
indivíduos resistentes aos outros fármacos.
PROFILAXIA DA TUBERCULOSE
• Tratamento da infecção latente previne a
progressão para doença ativa
• Expostos simplesmente ; tuberculina+ ;
pacientes imunossuprimidos ; história de
tuberculose anterior ; contato íntimo :
• isoniazida : 6 meses reduzem risco em 65%
rifampicina : 4 meses
rifampicina + pirazinamida : 2 meses
TRATAMENTO DA
HANSENÍASE
•
•
•
•
•
Fármacos:
dapsona
rifampicina ( tratamento da tuberculose )
clofazimina
a lepra do tipo tuberculóide possue poucos bacilos
e é tratada durante 6 meses com dapsona e
rifampicina , enquanto a lepra lepromatosa ,
multibacilar é tratada pelo menos por 2 anos com
os dois anteriores e mais clofazimina.
DAPSONA
mec. ação : quimicamente relacionada com
as sulfonamidas, inibe a síntese de folato.
farmacocinética : boa absorção oral ;
distribuição por todo organismo; acumulase nos ríns e fígado; t ½ 24 a 48h ; ciclo
entero-hepático ; eliminação na urina sob
forma acetilada.
DAPSONA
efeitos adversos : metemoglobinemia ,
anemia ,vômitos, dermatite e neuropatia.
indicações terapêuticas : para ambos os
tipos de lepra; evitar resistência associando
a outros fármacos .
CLOFAZIMINA
 mec. ação : possui também atividade
antiinflamatória ; parece atuar sobre DNA.
 farmacocinética : absorção oral, acumula –se no
organismo especialmente no sistema mononuclear
fagocitário; T ½ pode atingir 8 semanas.
 efeitos adversos : coloração na pele e na urina ;
náusea, vertigem , cefaléia e alterações
gastrintestinais