Mieloma Múltiplo
Dra Vania Hungria & Dr Angelo Maiolino
22/0/2003
MIELOMA
MÚLTIPLO
Mieloma Múltiplo
Perfil Expressão Gênica
• Melhor classificação das neoplasias de células
plasmáticas
• Fator prognóstico / Estadiamento
• Prognosticar alterações citogenéticas
• Identificar mecanismos potenciais de ação de
drogas
• Identificar fatores moleculares determinantes
de doença óssea lítica
Shaughnessy et al, ASH 2002
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas
na Biologia da Célula do Mieloma
Talidomida
IMiDs
Células do Mieloma
Talidomida
IMiDs
Talidomida
IMiDs
ICAM-1
IL-6
TNF-a
IL-1b
Células do estroma
da medula óssea
Vasos da
medula óssea
VEGF
IL-2
Linfócitos T
Talidomida
IMiDs
Células T
CD8+
IFN-g
Talidomida
IMiDs
Mieloma Múltiplo
Talidomida
Autores
Pacientes
Talidomida
Resposta %
Singhal et al, 1999
84
200

800
32
Weber et al, 1999
46
200

800
50
Juliusson et al, 2000
23
200

800
43
Kneller et al, 2000
17
200

800
64
Hideshima et al, 2000
44
200

800
39
Yakoub-Agha et al, 2000
83
200

800
66
Pini et al, 2000
5
200
Tosi et al, 2001
11
200

800
72
Bladé et al, 2001
23
200

800
52
70
Mieloma Múltiplo
Toxicidade da Talidomida
Efeitos adversos
%
Constipação
Sonolência e/ou fadiga
Alteração humor
Xerostomia
Tremor
Neuropatia periférica
Rash cutâneo
Cefaléia
Edema
Trombose venosa
75
57
33
34
30
23
21
21
17
7
Dimopoulos et al; 2001
Mieloma Múltiplo
Talidomida + Dexametasona
Autores
Talidomida
Dexametasona
Resposta %
Weber et al., 2000
200

800
20 mg/m²/dia
dias 1-5, 15-18
52
(>50%)
Dimopoulos et al., 2000
200

400
40 mg/m²/dia
dias 1-4, 9-12, 17-20
52
(>50%)
Palumbo et al., 2000
100
40 mg/m²
dias 1-4/mês
75
(>25%)
Talidomida + Dexametasona + Quimioterapia
Kropff et al., 2000
n = 20
Talidomida/Dexa/Ciclo
86%
Moehler et al., 2000
n = 42
Talidomida/Ciclo/VP/Dexa
(TCED)
85%
Barlogie et al; 2001
n = 135
Talidomida/Doxo/Ciclo/VP/
Cisplatina
(DTPACE)
98% Redução > 75%
44%  27% RC
Redução > 50%
54%
Mieloma Múltiplo
Talidomida e Dexametasona
Mieloma Recém- Diagnosticado
• Pacientes
50
• Idade (média)
61 anos (36 a 78)
• Resposta parcial
32/50 (64%)
• Resposta parcial + Mínima
46/50 (92%)
Rajkumar et al, ASH 2002
Mieloma Múltiplo
Tratamento de Resgate
Mieloma Avançado
Resposta
50% - 100%
componente-M
Talidomida e
Quimioterapia
Dexametasona
Convencional
52%
45%
Sobrevida livre
de doença
12 meses
11 meses
Sobrevida global
27 meses
19 meses
(p<0.05)
Palumbo et al, ASH 2002
Mieloma Múltiplo
Talidomida
• Tratamento inicial
Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)
34% com ↓ 50% do componente-M
• Manutenção
Associada ao IFN ou não, pode aumentar a
sobrevida global após o transplante
• Doença avançada
Resposta global de 54% (US Fase II)
Mieloma Múltiplo
Talidomida
• Dose: variável e necessita ser individualizada,
deve ser efetiva e bem tolerada
• Eventos trombóticos : aumentam com a
associação a dexametasona, podendo estar
relacionado com fatores predisponentes.
Diminuição dos eventos com o uso de
anticoagulantes.
• Estudos clínicos são necessários para tratamento
do mieloma em qualquer fase da doença
• Estudo Fase III para pacientes com mieloma
recém-diagnosticados (2003)
Mieloma Múltiplo
Revimid (CC-5013)
Estudo Fase II
Resposta (Critério de Bladé)
Dose
pacientes
RC
RP
RM
15 mg 2x
diariamente
23
0
22%
43%
30 mg 1x
diariamente
23
9%
13%
22%
Ambas as
doses
46
4%
17%
33%
Resposta
global
46
54%
Richardson et al, ASH 2002
Mieloma Múltiplo
REVIMID (CC-5013)
• Atividade em pacientes refratário ao tratamento
convencional e talidomida
• Dose oral conveniente
• Nenhuma neuropatia, constipação ou sonolência
significante
• Estudo Fase III:
Revimid/Dexametasona x Dexametasona (2003)
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas
na Biologia da Célula do Mieloma
Talidomida
PS-341
As2 O3
Células do Mieloma
Talidomida
PS-341
As2 O3
Talidomida
PS-341
As2 O3
ICAM-1
IL-6
TNF-a
IL-1b
Células do estroma
da medula óssea
Vasos da
medula óssea
VEGF
IL-2
Linfócitos T
Talidomida
PS-341
As2 O3
Células T
CD8+
IFN-g
Talidomida
PS-341
As2 O3
Mieloma Múltiplo
Trióxido arsênico
PS - 341
(n = 10)
(n = 75)
Resposta
52%
Resposta
n
90
18%
50 – 74%
2
75 – 90
14%
25 – 49%
1
50-75
14%
<24%
3
Aumento > 25%
4
(redução do componente M)
25 – 50
5%
Estável
41%
Richardson et al, 2002
(redução do componente M)
Total
Munshi et al, 2001
10
Mieloma Múltiplo
Velcade (PS-341)
Estudo SUMMIT
Resposta (Critério de Bladé)
Pacientes (%)
Resposta Completa (IF neg)
4%
Resposta Completa (IF pos)*
6%
Resposta Parcial
17%
Resposta Mínima
8%
Resposta Global
35%
Doença Estável
24%
*100% de redução do componente-M, mas ainda detectável por IF
Richardson et al, ASH 2002
Mieloma Múltiplo
VELCADE (Bortezomib, PS-341)
• Atividade em pacientes refratário ao
tratamento convencional e talidomida
• Benefício com dexametasona
• Toxicidade aceitável
• Estudo Fase III (2003):
Velcade x Dexametasona
Mieloma Múltiplo
Trisenox
Estudos Recentes
Autores
Esquema
Resposta
Objetiva
Doença
Estável
Hussein
Trisenox +
Vitamina C
10/21 (48%)
8/21 (38%)
Lee
Trisenox
2/6 (33%)
4/6 (67%)
Berenson
Trisenox
2/7 (29%)
1/7 (14%)
Berenson
Trisenox +
Vitamina C +
Quimio
4/6 (67%)
1/6 (17%)
ASH 2002
Mieloma Múltiplo
Outras Drogas em Investigação
• Genasense (Fase III)
• Glivec (Fase II)
• Neovastat (Fase II)
• Actimid (Fase I/II)
• Anti-CD38
• Anti RANKL (RANK Fc)
• Osteoprotegerin (OPG)
Mieloma Múltiplo
Patogênese da Lesão Óssea
Célula
tumoral
Osteoclasto
1
Os tumores produzem
substâncias que atraem e
estimulam os osteoclastos
2
Os osteoclastos começam a
destruição do osso
3
Ao ser destruído, o osso libera
substâncias químicas que
propiciam o crescimento das
células tumorais
4
À medida que o tumor cresce,
ele continua produzindo as
substâncias que atraem os
osteoclastos
1
4
TGF-b,
IL-6
PTHrP,
prostaglandina E
2
3
Mieloma Múltiplo
Ativação do Osteoclasto em Mieloma
MIP - 1a
Células do Mieloma
IL-1, TNF-a
Osteoclasto
Células do estroma
da medula óssea
Anti RANKL (RANK Fc)
Osteoprotegerin (OPG)
IL-6/RANKL
Mieloma Múltiplo
Terapia de Suporte
Anemia
Citoredução, reposição de eritrócitos e eritropoetina
recombinante humana (50 a 75% de resposta)
Insuficiência
Renal
Hidratação, quimioterapia, alopurinol, corrigir
hipercalcemia e hemodiálise (10%)
Hiperviscosidade
Citoredução e plasmaférese
Infecção
Antibioticoterapia (microorganismos mais frequentes
depende da fase da doença), profilaxia (vacina antiinfluenza, anti-pneumocócica, imunoglobulinas)
Hipercalcemia
Citoredução, hidratação, corticóide , bisfosfonatos
Dores ósseas
Citoredução, analgésico, radioterapia , bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos
• Inibidores específicos atividade
osteoclástica
• Eficientes no tratamento da
hipercalcemia
• Melhora qualidade de vida
• Aumento da sobrevida?
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos
Porque aumenta a sobrevida?
Melhora da mobilidade
Efeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro
 da IL-6 em medula óssea de pacientes
com mieloma exposta aos bisfosfonatos
• Induz a apoptose das células do mieloma
• Inibição da angiogênese tumoral
Mieloma Múltiplo
Potência Relativa dos
Bisfosfonatos in vivo e in vitro
Log IC50
Teste Calvaria (mmolar)
104
Ácido Zoledrônico
103
Ibandronato
APD Dimetil
102
Clodronato
101
Risedronato
Alendronato
Pamidronato
Neridronato
10
Etidronato
10
101
102
103
104
Potência Relativa in vivo (TPTX rato)
105
Mieloma Múltiplo
O Papel dos Bisfosfonatos
CLODRONATO
Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.
Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.
Lancet 1992 Oct 31;340(8827):1049-52
A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on Leukaemia in
Adults.
McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J, Kanis JA.
Br J Haematol 1998 Feb;100(2):317-25
Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma.
McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.
Br J Haematol 2001 Jun;113(4):1035-43
PAMIDRONATO
Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study
Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs MJ,
Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
N Engl J Med 1996 Feb 22;334(8):488-93
Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia
Study Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs M,
Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
J Clin Oncol 1998 Feb;16(2):593-602
ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic
lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE, Reitsma DJ,
Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. - Cancer J 2001 Sep-Oct;7(5):377-87
Mieloma Múltiplo
O Papel dos Bisfosfonatos
American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.
Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology
Bisphosphonates Expert Panel.
J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36
Recomendação
• Pamidronato 90 mg em infusão de 2 horas ou
ácido zoledrônico 4 mg em 15 minutos, cada 3 a
4 semanas, em pacientes com mieloma múltiplo
apresentando dor óssea, osteopenia e lesões
osteolíticas
Por quanto tempo?
• Evidência de declínio do performance status
Mieloma Múltiplo
O Papel dos Bisfosfonatos
American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.
Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology
Bisphosphonates Expert Panel.
J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36
Controlar a função renal?
• Doença renal pré-existente  creatinina < 3,0 mg/dl = mesma dose
• Todos pacientes  avaliação da albuminúria e azotemia (3 a 6 m)
Albuminúria > 500 mg/24 horas ou Creatinina > 1,4 mg/dl ou
aumentando > 0,5 mg/dl do basal = parar e aguardar restabelecer
a função renal
Não é recomendado
• Uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo
• Uso de bisfosfonatos em
 Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
 Plasmocitoma solitário
 Mieloma indolente
 Mieloma smoldering