Bisfosfonatos na adjuvância são agora
um padrão na pós-menopausa?
Marcelo Rocha S. Cruz
Oncologia Clínica
Declaração de Conflito de Interesses
• De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no
1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu,
Marcelo Rocha Cruz, declaro que:
• Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s)
patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Roche, Lilly, Bayer
• Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de
evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s):
Merck, Pfizer, Astrazeneca, Roche
• Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu
participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s):
Merck, Pfizer, Bayer
• Possuo ações da(s) empresa(s): ----
Tópicos
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Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral
Quimioterapia Princípios
Gerais
O tipo de bisfosfonato
faz diferença?
Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?
– Estudos recentes de fase III
– Meta-análise dados individuais de pacientes
Mecanismo de Ação dos Bisfosfonatos
X
Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med 2004; 350:1655. www.uptodate.com
Tópicos
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Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral
Quimioterapia Princípios
Gerais
O tipo de bisfosfonato
faz diferença?
Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?
– Estudos recentes de fase III
– Meta-análise dados individuais de pacientes
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico:
Fatores Relacionados
• Aumento da sobrevida das pacientes
• QT pode induzir a menopausa precoce e amenorréia
– Menopausa ocorre em média 10 anos antes em
mulheres submetidas a QT
– Risco maior em mulheres com > 40 anos
• Hormonioterapia (IAs, supressão ovariana) aumentam a
perda óssea
• Mulheres na menopausa que iniciam o tratamento com
DMO baixa têm maior chance de evoluir para osteoporose
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico
ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013
ABCSG-12
Gnant M et al Lancet Oncol 2008
Recomendações para prevenção de perda óssea
induzida por inibidores de aromatase
Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011)
Coleman R et al Ann Oncol 2014
Tópicos
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Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral
Quimioterapia Princípios
Gerais
O tipo de bisfosfonato
faz diferença?
Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?
– Estudos recentes de fase III
– Meta-análise dados individuais de pacientes
Bisfosfonatos e ação tumoral
Atividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatos
Inibe angiogênese
Inibe adesão celular
Inibe migração e
invasão
Induz apoptose
Mundy G Nat Cancer Rev 2002
Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55.
Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32.
Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26.
Stresing V et al Bone 2011;48:259e66.
Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177.
A teoria do “santuário ósseo”
Gnant, M SABCS 2013 plenary lecture
Proporção de pcts com BMO + para DTC
Sobrevida global
BMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor Cells
Tópicos
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Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral
Quimioterapia Princípios
Gerais
O tipo de bisfosfonato
faz diferença?
Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?
– Estudos recentes de fase III
– Meta-análise dados individuais de pacientes
Bisfosfonatos e ação tumoral
Coleman RE Cancer Treat Rev 2001
O tipo de bisfosfonato faz diferença?
• SWOG-S0307: Estudo em andamento
– RCT fase III – pacientes com ca de mama estadio IIII comparando 3 braços:
1) Ác. Zoledronico semestral por 3 anos
2) Clodronato 1600 mg VO/dia por 3 anos
3) Ibandronato 150 mg VO/mês por 3 anos
Incidência de eventos relacionados ao esqueleto foi
maior no grupo que recebeu Ibandronato
Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in
preventing skeletal-related events caused by bone metastases.
Lancet Oncol 2014
Tópicos
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Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral
Quimioterapia Princípios
Gerais
O tipo de bisfosfonato
faz diferença?
Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?
– Estudos recentes de fase III
– Meta-análise dados individuais de pacientes
Primeira Publicação 2009
Segunda publicação 2011
ABCSG-12:
Zoledronato aumentou a SLD
ABCSG-12
• Benefício do ácido zoledrônico:
– Redução ca de mama contra-lateral
– Recorrência locorregional
– Recorrência à distância não óssea
– Sem aumento dos casos de osteonecrose de
mandíbula (0 casos)
Não foi realizada
análise de subgrupo
baseado no status de
menopausa
Apresentado em San Antonio 2010
“Our results are strikingly different from those
observed in ABCSG-12, and we need to
understand why. I don’t believe one is right and
one is wrong. I think we need to understand the
biology as to why we’re seeing these different
outcomes,” said Dr. Coleman. “Our hypothesis
would be that adjuvant bisphosphonate
efficacy is dependent on a low estrogen or
inhibited concentration within the bone
microenvironment,” he continued.
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/summary/2010/zoledronic-acid-breast1210
[TITLE]
[TITLE]
SABCS 2013
SABCS 2013
SABCS 2013
SABCS 2013
SABCS 2013
Qual o tamanho do benefício do ZA na
terapia adjuvante?
Terapia
adjuvante
Comparado
com
Antraciclina
CMF
TAC
FAC
Anastrozol
Tamoxifeno
Trastuzumab Sem Trastuz
e
ZA
Sem ZA
%Diferença
absoluta SLD
em 5 anos
6
7
2.4
6.4
4.5
HR (955 IC)
p
0.69
<.001
0.72
0.87
0.76
.001
.01
<.001
0.71
.011
ZA = Ácido Zoledrônico
Gnant M SABCS 2013
Take-home message
• O uso de Bisfosfonatos adjuvantes não deve ser
indicado para todas as pacientes:
– Sem benefício na pré-menopausa
• Porém o benefício para mulheres na pós-menopausa
deve ser considerado:
– 34% Redução no risco de recorrência óssea
– 17% redução no risco de morte
– Sem aumento da incidência de osteonecrose de
mandíbula ou outros efeitos colaterais
Questões Importantes
• Qual o mecanismo por traz do ambiente
“hipoestrogênico”?
• Por quanto tempo?
– ABCSG-12 e NSABP-B34: 3 anos
• Qual bisfosfonato?
– A. Zoledronico e Clodronato: benefício similar
– Mais estudos com ácido zoledrônico
Denosumabe
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