Biologia do
Desenvolvimento
A VIDA SECRETA DA
TALIDOMIDA
Filipe Alfaiate, 25967 ; Susana Cecílio, 26007
Docente: Paulo de Oliveira
Biologia Humana
Ano Lectivo: 2010/2011
TALIDOMIDA
A talidomida foi criada na Alemanha em
1953

Substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, antiinflamatório e hipnótico. É responsável por efeitos teratogénicos,
causando malformações, entre as quais, a ausência de membros no
feto, durante a gravidez.

Utilizado por mulheres grávidas
no combate às insónias e
ansiedade, e também no alívio dos
enjoos matinais.
TALIDOMIDA
Ausência Total de
Membros
Amélia
Encurtamento de
Membros
Focomélia
Perda de Dedos
TALIDOMIDA
TALIDOMIDA
Retirada do mercado em 1961
Autorizada em patologias e complicações
associadas à lepra, HIV, doença de Crohn, lúpus,
mieloma múltiplo e úlceras
A ciência tem-se dedicado nos últimos anos a criar compostos sintéticos
que tenham as funções da talidomida mas que não possuam os seus efeitos
nocivos
TALIDOMIDA
Teratogénese da Talidomida






Replicação ou transcrição do DNA;
Síntese ou função de factores de crescimento;
Síntese ou função de integrinas;
Angiogénese;
Condrogénese;
Proliferação celular
TALIDOMIDA
•
•
•
•
•
•
•
Ligação ao Cereblon
Pró-Apoptose
Anti-proliferação
Anti-angiogénese
HIF1
NF-kB
Via WNT - PPAR
EFEITOS DA TALIDOMIDA
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Ligação ao Cereblon
Cereblon
• É uma proteína presente em
humanos codificada pelo gene CRBN,
onde participa na formação da
ubiquitina ligase E3. Com a
ubiquitinização, há um aumento dos
níveis de FGF8 e BMPs, essenciais
em processos de embriogénese.
• Alvo primário da talidomida
A talidomida liga-se ao cereblon, tornando-o inactivo
Efeito de inibição de
desenvolvimento dos membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Ligação ao Cereblon
[
UBIQUITINA
LIGASE E3
Cereblon
DDB1
CUL4
A
ROC
1
Desenvolvimento
dos membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Ligação ao Cereblon
[
UBIQUITINA
LIGASE E3
Talidomida
Cereblon
Inibição da acção
Ubiquitina ligase
DDB1
CUL4
A
ROC
1
Não há
desenvolvimento
de membros
Acumulação de
substratos que
irão inibir a acção
dos FGFs e BMPs
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Pró- apoptose/Anti-proliferação
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Pró- apoptose/Anti-proliferação
Morte Celular aumentada
Stress
oxidativo da
Talidomida
Protege PTEN
activo da
degradação
Malformações nos membros
Supressão da
sinalização Akt
Células sem
protecção de
apoptose
(mediada por
caspases)
Sinalização de
proteínas
morfogenéticas
ósseas (BMPs)
Estímulo de
morte celular
(Apoptose)
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Pró- apoptose/Anti-proliferação
Com mecanismos de
apoptose, morte celular, não
haverá proliferação celular.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Anti-angiogénese
Os primórdios dos membros
são fornecidos por ramos das
artérias intersegmentares que
surgem a partir da aorta,
formando uma rede capilar
fina em todo o mesênquima.
Os primórdios dos membros
superiores
desenvolvem-se
cerca de 2 dias antes dos
primórdios dos membros
inferiores.
Membros inferiores menos
afectados se o fármaco for
tomado numa altura mais
precoce
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Anti-angiogénese

A talidomida destrói vasos sanguíneos imaturos e impede a
extensão de vasos já formados
Impede a sua irrigação sanguínea para nutrir as células em
mitose.

Maioria dos tecidos do organismo apresenta vasos sanguíneos mais
maduros , comparativamente aos tecidos dos membros em
desenvolvimento
São menos afetados pela acção desse fármaco
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Anti-angiogénese
Para estimular a angiogénese nos
membros que se desenvolvem, o FGF2 e o IGF-1 ligam-se a receptores
proteicos nas células epiteliais dos
vasos sanguíneos, ocorrendo uma
cascata de reacções, das quais resultam
a formação das integrinas av e ß3, que
por sua vez estimulam a angiogénese
A capacidade de se intercalar em
zonas do DNA ricas em G, permite à
talidomida bloquear os genes que
codificam para o IGF-1 e para o FGF2, já que se intercala nas regiões
promotoras destes genes bloqueando
o acesso do factor Sp1 e a
consequente transcrição dos genes
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Anti-angiogénese
Mecanismos que inibem a angiogénese:
1.
Presença de endostatina e succinato (pode inibir a prolil-hidroxilase)
2.
Metabolitos formados in vivo, efeito sobre o factor de crescimento
endotélio vascular (VEGF) e sobre o factor básico dos fibroblastos (bFGF, nomeadamente FGF 8 e FGF 10)
3.
Efeitos da Talidomida no HIF-1
4.
Bloqueio na actividade do factor nuclear NF-kB
5.
Inibição do TNF-α.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
HIF-1

Hypoxia-Inducible Factor (HIF) são factores de transcrição que
reagem as mudanças na concentração de oxigénio nos tecidos.
Em situações de Hipóxia
HIF-1
alfa
HIF-1
HIF-1
beta
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
HIF-1
Em situação de Hipóxia
Formação
complexo HIF-1
alfa estável + HIF-1
beta
Complexo liga-se
ao "hypoxiaresponse element”
Formação dos
membros
Activação de vias
Regulação de
processos como
angiogénese,
proliferação, etc
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
HIF-1
HIF-1alfa em Normóxia
• Hidroxilação
• Ubiquitinização
• Rápida degradação em
proteossomas
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
HIF-1
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Inibição do NF-kB
CYP2C19
(local de
hidroxilação)
Formação de
metabolitos
de talidomida
Interferência
com a
activação do
NF-kB
Inactivação
da regulação
de expressão
de genes
TALIDOMIDA
Inibição do NF-kB
Metabolitos Hidroxilados
de Talidomida
IKK cinase
NF-kB
Núcleo
NF-kB + IKB
Citoplasma
Regulação
Angiogénese
Proliferação celular
Inibição da apoptose
Inibição TNF-α
Wnt
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Via Wnt - PPAR
◦
A via de sinalização Wnt é uma via de
proteínas envolvida na embriogénese e
no cancro.
◦
No caso da Talidomida, esta tem acção
sobre
a
PPAR
(peroxisome
proliferator-activated receptor-delta ou
nuclear hormone receptor 1), fazendo
com que a jusante da cascata haja um
aumento da concentração da PPAR,
havendo assim um feedback negativo.
Deste modo não haverá acção da
PPAR, pelo que o ciclo celular será
inibido, não havendo mais mitoses
celulares.
Ciclo Celular
Frizzled
GSK3
P
βCat
βCat
LEF
TCF
PPAR
[PPAR]
Talidomida
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário


Na espécie humana, o desenvolvimento dos membros estende-se entre a
4ª (dia 23) e a 9ª semanas (dia 55) após a fertilização e ocorre das regiões
proximais (úmero e fémur) para as porções distais (dígitos).
Defeitos nos membros são
verificados em mães expostas
à talidomida, em fases em que,
geralmente, não sabem que
estão grávidas, entre o 20º e o
36º dias após a fertilização (ou
entre o 34º e o 50º dias após
o último ciclo menstrual)
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
O período mais crítico do desenvolvimento do membro dá-se entre o
24º e o 36º dias após a fertilização.
Exposição antes do
dia 33
Exposição até ao dia
36 (final do período
crítico dos membros)
Defeitos
graves
(Amélia)
Amélia ou
defeitos
apenas em
parte dos
membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
Talidomida
Desenvolvimento
membros
Efeitos Talidomida
0
Período Crítico
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55
Dias após fertilização
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
Defeitos e manifestações clínicas observadas:




Oculares: anoftalmia, microftalmia, coloboma, oftalmoplegia
Auditivas: anotia, microtia, surdez;
Neurológicas: dislexia, autismo, epilepsia;
Internas: laringe, traquéia, coração, trato alimentar, rins e órgãos
sexuais;
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
Outras anomalias induzidas pela ingestão de talidomida incluem
defeitos no coração, ausência de ouvidos externos e intestinos
malformados.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Janelas de Desenvolvimento Embrionário
Taxa de mortalidade das crianças expostas à talidomida superior a
40% antes do primeiro ano de vida devido, principalmente, a
defeitos no coração e rins. Cerca de 90% das crianças
sobreviventes apresentam defeitos no desenvolvimento de seus
membros.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Tratamento do Cancro
Um tumor necessita de novos vasos sanguíneos para crescer .
Talidomida
Angiogénese
Induzem a actividade antitumoral
Inibição do crescimento de
tumores
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA

Mas por que a talidomida afecta
apenas a formação dos membros e
alguns órgãos específicos e não
apresenta
uma
acção
mais
disseminada sobre o organismo?

E por que esse fármaco é efectivo
apenas durante uma etapa do
desenvolvimento embrionário?
Referências Bibliográficas
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

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
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