Factores ambienciais (Chernobyl) e
genéticos na cancerização da tireóide
Mut somáticas
Mut germinativas
BRAF1
SDHD2 e SDHB3
GRIM-194
RET/PTC
Mut5 e del6 mtDNA
Alterações
mitocondriais
1Soares
et al, 2003
2Lima et al, 2003
3Lima
et al, submitted
4Máximo et al, 2005
5Máximo
6Lima
et al, 2002
et al, sumbitted
A cadeia respiratória mitocondrial
SDHA – doenças degenerativas
SDHB, C e D – neoplasias hereditárias
Alterações do DNA mitocondrial
em tumores da tireóide
Hürthle: mitochondrion rich
Mitochondrial DNA large deletions and complex
rearrangements in patients with post-Chernobyl
thyroid tumours
Jorge Lima, Valdemar Máximo, Paula Soares, Gerry A. Thomas, Tatyana Bogdanova,
Dillwyn Williams, Manuel Sobrinho-Simões
Alterações de genes nucleares que
codificam proteínas da cadeia respiratória
mitocondrial em tumores humanos
Br J Cancer, 2005
J Clin Endoc Metab, 2003
High frequency of unreported pathogenic germline SDHB mutations in sporadic head and
neck paragangliomas from Northern Spain: Structural-functional consequences on
mitochondrial complex II and clinico-pathological features.
Jorge Lima, Talia Feijao, Isabel Pereira-Castro, Gregorio Fernandez-Ballester, Valdemar Maximo,
Agustin Herrero, Luis Serrano, Manuel Sobrinho-Simoes, Ginesa Garcia-Rostan
A cadeia respiratória mitocondrial
Hipótese de trabalho
GRIM-19
Fumarate
ROS
SDH
Mitochondria
mtDNA
Succinate
ELONGIN C
PHD
hypoxia
VHL
OH
HIF1α
P300 HIF1α
HIF1β
Cytosol
CUL 2 ELONGIN B
Succinate
…
E3 Ubiquitin
Ligase Complex
OH
HIF1α
Transcription
Glucose metabolism
Angiogenesis
ECM modification
Motility
Survival
Nucleus
ND1
SDHB
GRIM-19
CytB
COI
ATP6
Estratégia
GRIM-19 e SDHB: RNAi
ND1, CytB, COI e ATP6: cybrid cell lines
IPATIMUP
Roswell Park Cancer Institute