As características humanas podem ser classificadas em três grupos: (1) características
qualitativas ou descontínuas, condicionadas por herança monogênica; (2) características
quantitativas ou contínuas, que se distribuem de maneira contínua na população e são de
herança quantitativa ou poligênica; e (3) características semicontínuas ou quase-contínuas, que
apresentam aspectos tanto das características poligênicas quanto das monogênicas.
Nas características quantitativas ou contínuas, quando se analisa uma população
segregante, observa-se que os caracteres apresentam distribuição contínua de fenótipos,
ou seja, há entre os tipos extremos de indivíduos encontrados em uma população
inúmeros fenótipos intermediários de difícil separação em classes distintas (as diferenças
são pequenas, porém mensuráveis). Desta forma, sua distribuição populacional se dá
segundo uma curva normal ou em forma de sino.
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A herança dos caracteres quantitativos, também denominada de herança quantitativa ou
poligênica, consiste em muitos genes situados em diferentes locos, cada um com
pequenos efeitos sobre a característica, produzindo mudanças quantitativas pequenas,
porém mensuráveis.
Além do controle genético, os caracteres quantitativos podem ser influenciados por fatores ambientais,
possuindo assim, herança multifatorial. Com relação ao tamanho, por exemplo, indivíduos bem
alimentados têm uma chance maior de alcançar a altura máxima condicionada por seu genótipo do que
indivíduos subnutridos. Pense em um par de gêmeos monozigóticos. Eles possuem um mesmo genótipo.
Contudo, se um for bem alimentado e o outro subnutrido, observaremos grandes diferenças fenotípicas
entre eles. Nas plantas, é muito fácil se obter clones, ou seja, indivíduos que apresentam o mesmo
genótipo. Basta que se obtenham várias mudas de uma mesma planta. No entanto, cada muda dará
origem a uma planta com características próprias, dependendo do ambiente onde se desenvolva.
Os caracteres quantitativos podem ser influenciados por fatores ambientais. O mesmo genótipo pode
responder diferentemente a alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo genótipo podem
apresentar variação no fenótipo em função de influências ambientais. Fica difícil, portanto, atribuir um
determinado fenótipo a uma classe genotípica.
Apesar da existência de inúmeros fenótipos de difícil separação, conhecendo-se o número de genes
envolvidos na expressão do caráter é possível predizer o número de genótipos formados, por meio da
seguinte fórmula: 3n, onde n refere-se ao número de genes envolvidos na expressão do caráter estudado.
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A herança das características semicontínuas ou quase-contínuas é denominada multifatorial,
visto que tais características apresentam influência ambiental variável e são determinadas por
vários genes. É também designada de herança complexa, devido às complexas interações entre
diversos fatores genéticos e ambientais.
Certas características multifatoriais, como por exemplo grande parte das malformações
congênitas, não têm uma distribuição contínua na população, existindo um limiar que separa os
indivíduos em dois grupos: os normais e os afetados, sendo que entre estes últimos, as
anomalias variam de moderada a grave. Nesse caso, a característica e sua herança são
denominadas multifatoriais com efeito de limiar.
A expressão multifatorial designa um tipo de herança no qual estão envolvidos vários genes e
diversos fatores ambientais, não se referindo especificamente aos poligenes clássicos. É também
designada de herança complexa devido às complexas interações entre diversos fatores genéticos
e ambientais. Os vários genes envolvidos na herança multifatorial podem ser poligenes com
efeitos aditivos; vários genes, um deles com um efeito principal ou maior; vários genes, com
efeito maior de dois ou mais genes. Por exemplo, a herança poligênica, na qual há uma
distribuição populacional normal gerada por muitos genes com efeitos pequenos e aditivos, é
plausível para características fisiológicas como altura, mas para doenças como o diabetes melito
não dependente de insulina (tipo II), a contribuição genética provavelmente envolve muitos
locos, alguns dos quais desempenhando papel mais importante do que outros.
A expressão multifatorial designa um tipo de herança no qual estão envolvidos vários genes e
diversos fatores ambientais, não se referindo especificamente aos poligenes clássicos. É também
designada de herança complexa devido às complexas interações entre diversos fatores genéticos
e ambientais. Os vários genes envolvidos na herança multifatorial podem ser poligenes com
efeitos aditivos; vários genes, um deles com um efeito principal ou maior; vários genes, com
efeito maior de dois ou mais genes. Por exemplo, a herança poligênica, na qual há uma
distribuição populacional normal gerada por muitos genes com efeitos pequenos e aditivos, é
plausível para características fisiológicas como altura, mas para doenças como o diabetes melito
não dependente de insulina (tipo II), a contribuição genética provavelmente envolve muitos
locos, alguns dos quais desempenhando papel mais importante do que outros.
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Porém na prática, os efeitos de genes individuais são muito pequenos para serem detectados:
indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função de
influências ambientais. O mesmo genótipo pode responder diferentemente a alterações no
ambiente. Fica difícil, portanto, atribuir um determinado fenótipo a uma classe genotípica.
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Quando o fenômeno de dominância está presente as combinação gênicas quebram-se devido a
segregação, aparecendo indivíduos com valor fenotípico abaixo da média (Silva, 1982).
Doença de Alzheimer autossômica dominante (AD): A revisão das histórias familiais revelou que em um pequeno
subgrupo de famílias apresentando início pré-senil (antes de 65 anos), a herança era sugestiva de transmissão
autossômica dominante. O primeiro gene a ser implicado foi APP no cromossomo 21. Ele codifica a proteína
precursora amiloide (APP). O pequeno número de mutações identificadas em APP levou a um aumento na produção
de APP e assim de fibras amiloides (conhecidas como AB; derivadas da APP), sendo este o principal constituinte de
placas senis características. Esta observação é considerada para explicar a alta incidência de doença de Alzheimer vista
em adultos mais velhos com síndrome de Down. Logo tornou-se aparente que as mutações em APP respondem por
apenas 5% das raras famílias autossômicas dominantes. Subsequentemente, a análise de ligação identificou loco de
suscetibilidade nos cromossomos 14 e 1, onde genes hoje conhecidos como Presenilina-1 (PS1) e Presenilina-2 (PS2)
foram isolados. As mutações nestes genes contribuem com aproximadamente 70% e < 5% respectivamente de todas
as famílias autossômicas dominantes de início pré-senil. PS1 e PS2 são tidos como agindo pelo acentuamento do
processamento de APP, levando à hiperprodução de AB que por sua vez leva à formação de placas senis e
emaranhados neurofibrilares. Assim, a doença autossômica dominante de início precoce pode ser causada por
mutações em pelo menos três genes diferentes.
Doença de Alzheimer poligênica: O padrão de herança na maioria das famílias com doença de
Alzheimer é muito mais consistente com a herança poligênica do que com a autossômica dominante, pois a maioria
das pessoas afetadas desenvolvem sintomas após os 65 anos e os riscos para a prole são muito mais baixos que 50%.
A análise de ligação nestas famílias enfocou a atenção no cromossomo 19 onde um polimorfismo no loco APOE foi
visto mostrando uma forte associação com a doença de Alzheimer de manifestação tardia. A apolipoproteína E (ApoE)
é sintetizada no fígado e cérebro, e está envolvida no metabolismo de lipídios e reparo tissular. Existem três alelos
comuns no loco APOE: E2, E3, e E4. A frequência do alelo E4 está significativamente aumentada em pacientes com
doença de Alzheimer, ao ponto de que as chances de desenvolver doença de Alzheimer estão aumentadas 12 vezes
para os homozigotos E4E4, em comparação com os homozigotos E3E3. Isto provou ser uma das mais fortes
associações de doenças, com estimativas do risco durante a vida de desenvolver Alzheimer estando ao redor de 35%
para homens E4E4 e 50% para mulheres E4E4. A descoberta desta associação envolveu uma busca controversa de
testes de suscetibilidade. Estudos de ligação sugerem que existem pelo menos quatro outros genes que dão
suscetibilidade à doença de Alzheimer de manifestação tardia, mas até agora eles não foram identificados. Na maioria
das famílias, a doença de Alzheimer mostra herança multifatorial. O risco de desenvolver Alzheimer para um
homozigoto E4/E4 é de 35% para homens e 50% para mulheres, em oposição a 4,5% para um homem e 9,3% para uma
mulher sem o alelo E4. Entretanto, 50% dos homozigotos E4/E4 nunca desenvolvem a doença e, de 5-10% da
população que desenvolve a doença não possuem o alelo E4.
Uma das metas das pesquisas genéticas é a identificação e a medição dos papeis relativos dos
genes e do ambiente como causa das doenças multifatoriais.
Muitas doenças adultas comuns, como diabetes mellitus (tipos I e II), hipertensão, doença
cardíaca coronariana, derrame e alguns cânceres são causadas por fatores genéticos e
ambientais complexos, e podem ser assim consideradas doenças multifatoriais.
Certas características multifatoriais, como por exemplo, grandes partes das malformações
congênitas, não têm uma distribuição contínua na população, existindo um limiar que separa os
indivíduos em dois grupos: os normais e os afetados, onde entre esses últimos, as anomalias
variam de moderadas a graves.
Em algumas malformações congênitas, o limiar genético parece diferir entre os sexos, sendo um
deles mais suscetível, com um limiar situado mais centralmente na curva (porque necessita de
menos genes causadores da doença para expressar a característica), e o outro menos suscetível,
com um limiar mais extremo (porque precisa de mais genes causadores da doença para
expressá-la). Provavelmente isto se deve às interações hormonais e de desenvolvimento, que
diferem entre os sexos. Características como estas e sua herança são denominadas
multifatoriais com efeito de limiar diferencial para os sexos.
Uma doença considerada correspondente a este modelo do limiar é a estenose pilórica, um
distúrbio que está presente logo após o nascimento e é causado por um estreitamento ou
obstrução do piloro, entre o estômago e o intestino. Vômitos crônicos, constipação, perda de
peso e desequilíbrio eletrolítico resultam desta condição. A prevalência de estenose pilórica é de
cerca de 3/1.000 nativivos entre caucasianos. É muito mais comum nos homens do que nas
mulheres, afetando 1/200 homens e 1/1.000 mulheres. Acredita-se que esta diferença na
prevalência reflita dois limiares na distribuição de suscetibilidade, um menor nos homens e um
mais alto nas mulheres. Um limiar masculino mais baixo significa que menos fatores causadores
da doença são necessários para gerar o distúrbio nos homens.
Os riscos empíricos de recorrência para doenças multifatoriais são baseados em estudos de
grandes coleções de famílias. Estes riscos são específicos para uma determinada população.
Para a maioria das doenças multifatoriais os riscos empíricos (baseados na observação direta dos
dados) já foram obtidos. Para estimá-los, uma grande série de famílias é examinada, nas quais
um filho desenvolveu a doença (o probando). Então, os irmãos de cada probando são
examinados para se calcular a porcentagem dos que também desenvolveram a doença.
Para uma característica multifatorial, o risco de recorrência diminuirá rapidamente nos parentes mais
remotos de um probando, enquanto para um gene autossômico dominante, o risco de recorrência será
50% menor com cada grau de parentesco, refletindo o coeficiente de parentesco.
Como parentes em primeiro grau (genitores e filhos, irmãos) compartilham 50% de seus genes, parentes
em segundo grau (tios e sobrinhas, avós e netos) compartilham 25% de seus genes, e assim por diante,
para um gene com 10% de penetrância, o risco de recorrência é obtido multiplicando-se a penetrância
pela porcentagem de genes compartilhados entre os parentes: 5% (10% X 50%) para parentes em
primeiro grau, 2,5% (10% X 25%) para parentes em segundo grau, 1,25% (10% X 12,5%) para parentes em
terceiro grau, e assim por diante.
Se a doença é multifatorial, o risco de recorrência deve aumentar em populações nas quais a doença é
mais comum.
Às vezes é difícil distinguir doenças multifatoriais (poligênicas) de doenças monogênicas que têm
penetrância reduzida ou expressividade variável. É necessário grande número de dados
epidemiológicos efetivos para se fazer a distinção.
Os riscos de recorrência aumentam em geral se: (1) outros familiares forem afetados; (2) a
doença tiver uma expressividade mais grave; e/ou (3) o probando afetado for do sexo menos
geralmente afetado.
Os riscos de recorrência diminuem rapidamente com graus mais remotos de parentesco. Em
geral, o risco de recorrência em irmãos é aproximadamente a raiz quadrada da prevalência da
doença na população.
Uma doença na qual a influência hereditária é relativamente pequena, como o câncer de
pulmão, pode ser evitada mais efetivamente pela ênfase na mudança do estilo de vida (evitar o
tabagismo, por exemplo). Quando uma doença tem amplo componente hereditário, como o
câncer de mama, deve ser relevado o exame da história familiar, além das modificações no
estilo de vida.
Pode haver fusão secundárias dos córios e das placentas.
Gêmeos MZ normais (sem anomalias cromossômicas do tipo aneuploidias) são sempre do
mesmo sexo.
As comparações das taxas de concordância e correlações em gêmeos MZ e DZ ajudam a
determinar a extensão na qual uma característica é influenciada por genes.
À medida que as diferenças entre as taxas de concordância ficam menores, a herdabilidade se
aproxima de zero.
Felizmente, os recentes avanços no mapeamento gênico e biologia molecular
prometem tornar a meta de identificação de genes causadores específicos mais
atingível.
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Crossing-over ou permuta é a troca de partes entre cromossomos homólogos durante a meiose e
é um dos principais fatores para a variabilidade genética.
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O valor correspondente a 1 cM é de aproximadamente 1 milhão de pares de bases.
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Marcadores dominantes: presença ou ausência de banda (não distingue heterozigotos de
homozigotos dominantes).
Marcadores codominantes: distinguem homozigotos dominantes de heterozigotos.
1 Kb (quilobase) = 1000 pb (pares de bases; 1 Mb (megabase) = aproximadamente 1 milhão de
pares de bases (pb).
Um modo de procurar QTLs é uma análise de ligação convencional.
Na análise de ligação é usado um método padrão.
Nos estudos de ligação genética em seres humanos, a fração de recombinação é simbolizada
pela letra grega teta ( ).
Lembre-se de que o logaritmo comum de um número é a potência à qual 10 é elevado para se
obter o número (log na base 10). Assim, o logaritmo comum de 100 é 2 (porque 102= 100), o
logaritmo comum de 1000 é 3 (porque 103= 1000), e assim por diante.
Em outras palavras, a mulher II-2 contém uma cópia do cromossomo 17 que possui a mutação
causadora da doença e o alelo 1 de 1F10, e sua outra cópia do cromossomo 17 contém o alelo
normal n e o alelo 2 de 1F10.
Na prática atual, um número muito maior de famílias deve ser usado para garantir a precisão
estatística desse resultado.
Na prática atual, um número muito maior de famílias deve ser usado para garantir a precisão
estatística desse resultado.
Esta série de cruzamentos produz uma prole que é útil para a análise de ligação.
Esse método foi aplicado em estudos de diabetes tipo I e hipertensão.
Esse método foi aplicado em estudos de diabetes tipo I e hipertensão.