VIII CURSO NACIONAL DE
ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
SBPT. SP abril 2007
Estratégias de tratamento
farmacológico da DPOC
Dr Luiz Fernando F. Pereira
Coordenador da residência de pneumologia do HC-UFMG
Pneumologista dos Hospitais Lifecenter e Biocor
DPOC
Definir e graduar a DPOC é tão difícil
quanto definir e quantificar o amor!
Kerstjens H. AJRCCM 2004
Características principais
• Enfermidade crônica, progressiva e sistêmica
• Inalação de partículas e gases tóxicos
• Inflamação e enfisema
• Obstrução que não é totalmente reversível
• Prevenível e tratável
II CB DPOC 2004
DPOC - epidemiologia
Tabagismo em adultos no Brasil – 12 a 25%
CONPREV, INCA, MS 2003
PLATINO SP – 15,6% para Vef1/Cvf < 0,70
Meneses AMB 2005
DATASUS
• 5a causa internação
• 6a causa de morte
• Mortalidade crescente
CO-MORBIDADES DA DPOC
DPOC DOENÇA SISTÊMICA
Inflamação sub-clínica
• Caquexia - perda de massa muscular
• Doença coronariana
• Osteoporose
• Neoplasia
CO-EXISTÊNCIA EM PARTE POR IDADE
• Depressão
• DGRE
• Artrite
Wouters EFM. Eur Resp Mon 2006
GOLD 2006
Co-morbidades e mortalidade da DPOC
Sin dd. Eur Respir J 2006
• 10.000 eventos médicos. DPOC maior rr de:
pnm (16), osteoporose (3.1), im (1.7), angina (1.7) e fraturas (1.6)
Soriano JB 2005
• DPOC grave dobro de câncer pulmão do que DPOC leve
Mannino DM 2003
• Morte em DPOC com i. respiratória crônica
38% iresp, cvasv 27%, 11% infecção, 10% tep, neo 7%, outras 7%
Zielinsk J 1997
• Risco morte cardiovascular aumenta 2 a 5 vezes de
acordo redução do Vef1 e independe do tabagismo
Sin DD 2005 e Stavem K J 2005
MORTALIDADE DA DPOC
McGarvey L. Thorax 2007
Estudo TORCH
N = 6184 pacientes
Salmeterol/fluticasona x placebo
911 mortes - avaliadas por comitê
Causas
27% dpoc, 8% pneumonia
respiratórias
cardiovasculares
35%
26%
16% morte súbita, 4% avc, 3% icc, 3% iam
neoplasia
21%
pulmão 14%, outros 7%
outras/não conhecida 18%
-
QUAIS SÃO OS PARÂMETROS QUE
VOCÊ UTILIZA PARA CLASSIFICAR A
GRAVIDADE DA DPOC?
A) Apenas o Vef1
B) Vef1 e gases arteriais
C) Vef1 e sintomas
D) Vef1 e difusão de monóxido de carbono
CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DA DPOC
Excesso de tabelas e falta de evidências!
ATS
1995
ERS
1995
SBPT
2000
GOLD
2001
ATSERS2
004
SBPT
2004
GOLD
2006
-
-
-
em risco
em risco
-
-
 50%
 70%
 60%
leve  80%
IT < 70
leve  80%
IT < 70
 80% bd
IT < 0,70
 80% bd
IT < 0,70
II
35 a
49%
50 a
69%
41 a
59%
moderado
50 a 79%
moderado
50 a 80%
50 a
< 80%
50 a < 80%
III
< 35%
< 50%
 40% e/ou
PaO2 < 50
grave
30 a 49%
grave
30 a 50%
30 a < 50%
ou O2 < 60
dispnéia 2/3
30 a < 50%
IV
-
-
PaCO2 >
45 e/ou
dispnéia 4
< 30% ou
dispnéia 4
ivd/co2> 50
< 30%
ou
< 50% + irc
0
I
muito grave muito grave
< 30% ou
< 30% ou
ivd/i. resp. c. ivd/i. resp. c.
CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DA DPOC
Excesso de tabelas e falta de evidências!
Grau zero sem valor prognóstico
ATS
1995
J.AJRCCM
ERS Vestbo
SBPT
GOLD2002
ATSERS2
004
1995
2000
2001
SBPT
2004
em risco noem
risco
Classificação
baseada
Vef1
0
Pró
leve  80%
 80% bd
I  50%  70%  60% leveIT < 80%
70
IT < 70
IT < 0,70
• apesar falta relação sintomas
é simples/universal
35 a
50 a
41 a
moderado Calverly
moderado
a
P. AJRCCM502004
II 49%
69%
59%
50 a 79%
50 a 80%
< 80%
Contra
< 35%– <
50% o 40%
e/ou do grave
30 a < 50%
•III
Pós-bd
qual
limite
inferior? grave
PaO2 < 50
30 a 49%
30 a 50%
ou O2 < 60
• Baixa correlação
dispnéia 2/3
- e qualidade
PaCO2 >
muito
de grave
vida muito grave < 30% ou
IV• sintomas
45 e/ou
dispnéia 4
< 30% ou
< 30% ou
• exacerbaçõesdispnéia
e tolerância
exercício
4 ivd/i. resp.ao
c. ivd/i.
resp. c. ivd/co2> 50
Kerstjens H. AJRCCM 2004
GOLD
2006
-
 80% bd
IT < 0,70
50 a < 80%
30 a < 50%
< 30%
ou
< 50% + irc
QUAL O MELHOR ÍNDICE
PROGNÓSTICO DE MORTALIDADE DA
DPOC?
A) Vef1
B) PaO2 após exercício
C) Capacidade inspiratória
D) BODE
Vef1, caminhada 6 min, dispnéia MRC, IMC
BODE
Melhor índice de mortalidade do que o Vef1
Valor semelhante como índice de gravidade?
Celli B. NEJM 2004
0
1
2
3
VEF1 (% prev)
≥ 65
50 a 64
36 a 49
≤ 35
D. caminhada 6 min (m)
≥ 350
MRC (0 a 4)
IMC
250 a 349 150 a 249 ≤ 149
1
2
3
4
> 21
≤ 21
-
-
BODE
Melhor índice de mortalidade do que o Vef1
Valor semelhante como índice de gravidade?
0a2
3e4
5e6
7 a 10
Prediz internação
melhor do que Vef1
Ong KC. Chest 2005
Variação do BODE após
reabilitação tem valor
prognóstico
Cote CG. Eur Respir J 2005
COMO VOCÊ MONITORIZA O
TRATAMENTO DA DPOC:
A) Pico de fluxo expiratório e espirometria
B) Distância caminhada em 6 minutos
C) Capacidade inspiratória
D) Evolução dos sintomas e uso de bd para alívio
MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO
não há padrão áureo!
PRÁTICA CLÍNICA
• dispnéia, atividades físicas, sono, uso bd de alívio
PESQUISA
• escore de sintomas e escalas dispnéia
• qualidade vida
• espirometia – vef1, cv, cvf e capacidade inspiratória
• teste caminhada 6 minutos
• pletismografia
• teste de exercício cardiopulmonar
• redução exacerbações e internações
• redução da mortalidade
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AOS
BRONCODILATADORES NA DPOC
O´Donnel DE. AJRCCM 1999.
CI é o índice que melhor reflete a melhora da tolerância exercício
Rodrigues Júnior R. J Pneumol 2000.
Indicador desempenho exercício
SEN ESP VPP VPN
VEF1 > 7% prev
200 ml
47% 39% 58% 29%
CI  15% inicial
300 ml
66% 89% 91% 59%
CV  15% inicial
400 ml
56% 72% 78% 48%
Qual o valor clínico de uma melhora
estatisticamente significante de:
70 ml no Vef1 ?
20 l/min no pico de fluxo ?
20 metros na caminhada de 6 minutos?
0,6 pontos no índice de dispnéia ?
0,7 jatos de aerossol de b2 de curta ação/dia?
1,9 pontos no SGRQ?
0,6 exacerbações/ano ?
0,4 internações/ano
9,0 ml/ano na queda progressiva do Vef1?
Qual destes parâmetros tem maior valor clínico?
MONITORIZAÇÃO E AVALIAÇÃO DA DPOC
EXPOSIÇÃO A FATORES IRRITANTES
• exposição a fumo e outros irritantes desde a última consulta
PROGRESSÃO DA DOENÇA
• como passou desde a última consulta
• quanto caminha ou sobe sem dispnéia
• reduziu atividades devido a doença
• algum sintoma novo
• relação entre as atividades diárias, esportivas, trabalho e sono com a doença
FARMACOTERAPIA
• opinião sobre cada medicamento
• adesão e técnica inalatória
• problemas com algum medicamento – compra, efeitos adversos
EXACERBAÇÕES
• número, gravidade, uso de bd e corticóide
• qual a causa?
GOLD 2006, sem evidências ou validação
CAUSAS DE LIMITAÇÃO DO FLUXO
AÉREO NA DPOC
IRREVERSÍVEIS
• Estreitamento e fibrose das vias aéreas
• Perda do recolhimento elástico
• Destruição do suporte alveolar
REVERSÍVEIS
• Inflamação e hipersecreção
• Broncoespasmo
• Hiperinsuflação dinâmica
DPOC – objetivos do tratamento
• alívio dos sintomas
• prevenção da progressão
• melhora da tolerância ao exercício
• prevenção e tratamento de complicações
• prevenção e tratamento de exacerbações
• redução da mortalidade
GOLD 2006
SUCESSO DEPENDE DA
Adesão, técnica inalatória, gravidade e co-morbidades
TRATAMENTO DA DPOC ESTÁVEL – GOLD 2006
Outras drogas
Mucoativos
Anti-oxidantes
I. fosfodiesterase IV
Vasodilatadores
Diuréticos
MANEJO DA DPOC ESTÁVEL
pontos chaves do GOLD 2006
Abordagem individualizada
Voltada para controle dos sintomas e q. vida
EVIDÊNCIA A
• educação é importante na cessação tabagismo e manejo
• vacina influenza reduz infecções graves
• medicamentos não reduzem a queda Vef1
• bd medicação central para manejo dos sintomas
• ct inalatório útil se Vef1 < 50% e > 2 crises/ano
• reabilitação melhora
• sintomas, c. exercício, QV, internações, ansiedade/depressão
• O2 15 hs/d aumenta sobrevida de pacientes com i. respiratória
DPOC MODERADO, VEF1 55%, COM
DISPNÉIA PARA DEAMBULAR RÁPIDO OU
SUBIR ESCADAS.
QUAL A SUA OPÇÃO DE
BRONCODILATADOR?
A) B2ACA E/OU IPRATRÓPIO SE NECESSÁRIO
B) FORMOTEROL UMA OU DUAS VEZES/DIA
C) TEOFILINA DE LIBERAÇÃO LENTA
D) TIOTRÓPIO
BRONCODILATADORES EM DPOC
CANADÁ – Can Respir J 2003
DISPNÉIA AOS ESFORÇOS
BD curta ação s/n ou regular, isolado ou combinado 1A
escolha individualizada: resposta clínica x tolerância aos e. adversos
DISPNÉIA PERSISTENTE APESAR BD CURTA AÇÃO
BD de longa ação + B2ACA s/n 1A
DISPNÉIA PERSISTENTE MODERADA A GRAVE
B2LA + tiotrópio + B2CA s/n 3A
DISPNÉIA GRAVE APESAR DE B2ALA+ TIO
testar teofilina 3B
1 – randomizados; 2 - coorte/caso controle; 3 – experiência clínica consenso
A – boa evidência para recomendar; B - evidência moderada para recomendar
BRONCODILATADORES DPOC
II CONSENSO BRASILEIRO 2004
LEVE
B2aca e/ou ipratrópio quando
necessário
MODERADO
Sintomas eventuais
MRC I
Vef1 ≥ 50 < 80%
B2aca e/ou ipratrópio quando
necessário
Sintomas persistentes
GRAVE
MUITO GRAVE
B2ala e/ou tiotrópio
B2ala e/ou tiotrópio
Xantina se sintomas persistirem
B2ala e/ou tiotrópio
Xantina se sintomas persistirem
BRONCODILATADORES - BASE DO
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DPOC
3 grupos/11 drogas
BETA 2 AGONISTAS
ANTI-COLINÉRGICOS
XANTINAS
CURTA AÇÃO
Fenoterol
Salbutamol
Terbutalina
Ipratrópio
Aminofilina
LONGA AÇÃO
Formoterol
Salmeterol
Bambuterol
Tiotrópio
Teofilina l. lenta
Bamifilina
AVANÇOS NA TERAPIA INALATÓRIA
do isoproterenol a ciclesonida
Década
60
70
80
90
00
BDS
Isoproterenol
2 curta ação
Ipratrópio
2 longa ação
Tiotrópio
DISPOSITIVOS
A. dosimetrado CFC
Turbuhaler
CTS
Beclometasona75
Diskus, espaçador
Aerolizer, pulvinal
Handihaler, AD HFA
Budesonida85
Fluticasona95
Ciclesonida05
BRONCODILATADORES
VANTAGENS
BETA 2
AGONISTAS
DESVANTAGENS
Efetivos
Adversos em cardiopatas,
Curta ação efeito rápido
hipoxêmicos, parkinson
Formoterol – rápida ação e
efeito por 12 hs
ANTICOLINÉRGICOS
Efetivos
Pico de ação mais lento
Tiotrópio mais potente e
efeito por 24 hs
Quase sem adversos
Tiotrópio custo elevado
XANTINAS
Efeitos extra-bd
Menor efeito bd
Muitos adversos
Estreita faixa terapêutica
Longa ação custo elevado
DPOC
A escolha do dispositivo é fundamental para o bom resultado
Orientar e checar a técnica de uso nas consultas
Efeitos adversos dos broncodilatadores na DPOC
Seider N. Chest 1993. Dc, Cru, N 14
ICO + DPOC leve a grave
Teofilina > 15 mg/l aumenta Bap e Bvp múltiplos
Terbutalina 5 mg ou BI 500 g efeito discreto.
Cazzola M. Chest 1998. Ce, Cru, N 12
DPOC grave, hipoxêmicos, com arritmia não grave
formoterol 24 g taquicardia, Bap, Bvp e hipocalemia
formoterol 12  g e salmeterol 50  g são seguros.
Efeitos adversos dos broncodilatadores na DPOC
Suissa S. Thorax 2003.
Coorte 12990/1127 casos IAM. Saskatchewan.
Beta 2 curta ação não aumenta o risco de IAM em
DPOC, inclusive com risco cardiovascular
e sem o uso de beta-bloqueador.
Ferguson GT. Chest 2003. 7 estudos R, DC, N = 1443
Em relação ao placebo - salmeterol não aumentou
riscos de eventos cardiovasculares ou alterações ECG
inclusive em pacientes > 65 anos ou cardiopatas
BRONCODILATADORES NA DPOC ESTÁVEL
CONCEITOS DO NICE 2004 E GOLD 2006
• Base para alívio alivio dos sintomas
• Não basear a avaliação da resposta apenas no Vef1, incluir
• sintomas
• atividades diárias
• tolerância ao exercício
• rapidez de alívio da dispnéia
• Preferir a via inalatória
• aerossóis dosimetrados (espaçador) ou inaladores de pó
• Bd de longa ação são mais efetivos, convenientes e caros
• são superiores a associação b2aca com ipratrópio
• Combinação ou bd isolado? pesar individualmente
• alívio sintomas x efeitos adversos x custos
ESCOLHA DO BD EM DPOC
Individual e dinâmica.
Equilibrar as evidências com a prática clínica e o bom senso
FUNDAMENTOS
GRAVIDADE
E. ADVERSOS
IDOSOS
CARDIOPATAS
HIPOXEMIA
CO-MORBIDADES
OBJETIVOS
NÍVEL SÓCIOVEF1, PFE, CI
ECONÔMICO
USO BD ALÍVIO
DISPOSITIVO
Q. DE VIDA
CUSTO MENSAL
ADESÃO
DISPNÉIA
BD CURTA AÇÃO 1
EXACERBAÇÕES
B2 LONGA AÇÃO 2
INTERNAÇÕES
TIOTRÓPIO 10
SOBREVIDA
EXERCÍCIO
O2 15 HS/D 12
REABILITAÇÃO 15
OS ESTUDOS MOSTRAM QUE 50 A 70% DOS
MÉDICOS PRESCREVEM CORTICOSTERÓIDES
INALATÓRIOS PARA SEUS PACIENTES COM
DPOC.
QUAL O SEU CRITÉRIO PARA PRESCREVER CT
INALATÓRIO NA DPOC?
A) resposta a broncodilatador na espirometria
B) falta de controle adequado com broncodilatadores
C) vef1 < 50% e exacerbações repetidas
D) eosinófilos acima de 3% no escarro induzido
CORTICOSTERÓIDES EM DPOC ESTÁVEL
BASES DO NICE 2004 E GOLD 2006
CTS ORAIS – MUITOS EFEITOS ADVERSOS
• não são recomendados devido falta de evidências de benefícios
• teste 14 dias não é reprodutível
CTS INALATÓRIOS – PRESCRITOS PARA 50 A 70%
• não reduzem a queda do Vef1
• reduzem exacerbações e velocidade de queda da q. de vida
• efeito controversos sobre a mortalidade
• revisão reduz morte em 25% (faltam estudos prospectivos)
• não são desprovidos de efeitos adversos
• pele, candidíase, osteoporose, catarata?, fraturas?
• principais indicações
• Vef1 < 50% e pelo menos 3 crises em 3 anos – GOLD
• Vef1 ≤ 50% e ≥ 2 crises/ano - NICE
CORTICOSTERÓIDES REDUZEM QUEDA
PROGRESSIVA DO VEF1 NA DPOC?
Pooled analysis de 7 estudos
LHS, CCLS, ISOLDE, EUROSCOP, TRISTAN, Szafranski, Calverly
N = 3911, 71% H, Vef1 37 a 76%, 12 a 36 m
Budesonida 800- 1600µg/d ou equivalente x placebo
Primeiros 6 meses
• Grupo ct houve aumento e do placebo redução Vef1
• diferença a favor ct: 2,4% ± 0,2% (p < 0,001)
• maior diferença em mulheres ex-fumantes: 65 ml
Avaliação 6 a 36 meses
• Em ambos os grupos queda do Vef1
• sem diferença na queda: - 0,01 ± 0,09% (p = 0,86)
GOLD: IV 8%, III 28%, II 49% e I 15%
Ct inalatório e mortalidade da DPOC.
Sin DD. Thorax 2005; 60: 992- 97
p 0,0039
REDUÇÃO MORTALIDADE
Total
25% (p 0,04)
G III/IV
34%
G I/II
NS
Mulheres
54%
Ex-fumantes 40%
EFEITO DA RETIRADA DO
CORTICOSTERÓIDE EM DPOC
Estudo COSMIC. Wouters EFM Thorax 2007. N = 373. Vef1 49%
Run-in: fluticasona/salmeterol 50/500 bid 3 meses. 12 meses F/S x S
redução dias sem bd alívio %
6
aumento sintomas not %
6
aumento dispnéia (e: 0 a 4)
0,17
redução vef1%
4,1
aumento crises leves/a
0,7
0
p < 0,05
2
4
6
retirada ct piora controle dpoc
Taxa anual de exacerbação mod/grave 1,6 x 1,3 - ns
8
BASEADO NAS EVIDÊNCIAS ATUAIS
SOBRE A EFICÁCIA DOS
MEDICAMENTOS NO MANEJO DA
DPOC, PODEMOS AFIRMAR QUE:
A) tiotrópio melhor que b2la
B) b2la + ct inalatório melhor b2la isolado
C) teofilina ll melhor que ipratrópio + b2ca
D) tiotrópio melhor que b2la + ct inalatório
310 abstracts. 20 randomizados e cruzados
Teofilina superior ao placebo:
Vef1 – 110 ml (13 e), CVF – 210 ml (6 e)
VO2 max – 195 ml/min (2 e)
Preferência por teofilina - 2 de 2 estudos
RR de náuseas – 7,7
DPOC - combinação B2 ação prolongada + ct inalatório
Vef1
COM x B2LA
COM x CT i
Mahler 2002 - salmeterol,fluticasona 1000/d
S
S
Calverly 2003 – salmeterol,fluticasona 1000/d
S
S
NS
S
S
S
Q. Vida
COM x B2LA
COM x CT i
Mahler
NS
S
Calverly
NS
NS
Szafranski
NS
NS
Hanania (salm)
NS
NS
COM x B2LA
COM x CT i
Mahler
NS
NS
Calverly
NS
NS
Szafranski
S
NS
Hanania
na
na
Szafranski 2003 – formoterol, budesonida 800/d
Hanania 2003 – salmeterol, fluticasona 500/d
Exacerbações
Diferença significativa de combinação x placebo
Revisão tiotrópio na DPOC - SGRQ
Barr GR. Thorax 2006
Revisão tiotrópio na DPOC – Vef1
Barr GR. Thorax 2006
pré-randomização até1 ano
Revisão tiotrópio na DPOC - Exacerbações
Barr GR. Thorax 2006
Revisão tiotrópio na DPOC - Mortalidade
Barr GR. Thorax 2006
Tiotrópio nas
exacerbações da DPOC
- 17%
Dusser D. Eur Respir J 2006
TIO PLA
Estudo MISTRAL.
N = 1010. Vef1 30 a 65% (m 48%)
61% usando ct inalatório
Tiotropio 18 µg x placebo 1 ano
- 35%
Tiotrópio
Reduziu uso bd alívio 5 doses/sem
Reduziu 0,9 visitas não agend./a
Aumentou Vef1 120 ± 20 ml
F
DPOC com B≥ 3 exa/a
Exacerbações em 1 a:
Tio 2,01 x Pla 3,47
P
- 37%
Tiotrópio x salmeterol no
tratamento da DPOC
Donouhe JF. Chest 2002; 122: 47-55
R, DC, DD, N – 623, 6 m
Salmeterol 50 g 2 x/d ou Tiotrópio 18 g 1 x/d
Tiotrópio Salmeterol
Aumento Vef1
Redução índice dispnéia
Redução SGRQ
Redução SGRQ > 4
Redução salbutamol j/d
140
1,02
5,14
51%
1,45
90
0,24
3,54
40%
1,44
s
s
s
s
ns
Valor clínico?
Tiotrópio x salmeterol na DPOC
Brusasco V. CHEST 2003. DC, DD, N 1207, Vef1 39%
Salmeterol 50 g , tiotrópio 18 g 1 x/d ou placebo por 1 a
T
Exacerbações/ano
Internações por exacerbações/a
Aumento Vef1 x placebo - ml
Melhora QV (SGRQ)
Melhora QV  4
Redução dispnéia (idt) x placebo
1,07
0,10
120
4,2
49%
1,1
S
1,23
0,17
90
2,8
43%
0,7
P
p < 0,05
1,49
0,15
1,5
39%
-
TxP
ns
TeS
TxP
TxP
TeS
DPOC GRAVE COM VEF1 DE 40%, SATO2
91%, EM USO DE BETA 2 DE LONGA AÇÃO
BID E SALBUTAMOL 2 a 3 V/DIA.
DISPNÉIA PARA DEAMBULAR.
O QUE VOCÊ ACRESCENTARIA AO
TRATAMENTO?
A) ipratrópio 4 jatos 3 a 4 vezes/dia
B) teofilina de liberação lenta 2 vezes/dia
C) corticóide inalatório dose alta com espaçador
D) tiotrópio
EFEITO DA COMBINAÇÃO
FORMOTEROL/BUDESONIDA NA DPOC
N = 812. Vef1 36%. Dois jatos B160/F4,5 x B200 x F4,5 x Placebo
Exacerbação grave: necessidade ct oral, antibiótico e/ou internação
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,84
1,89
1,59
BF x B – ns (11%)
BF x P – p 0,035 (24%)
BF x F – p 0,04 (23%)
1,42
B x P – ns (15%)
F x P – ns (2%)
B/F
B
F
P
Exa grave/ano
Szafranski W. Eur Respir J 2003
EFEITO DA COMBINAÇÃO
FORMOTEROL/BUDESONIDA NA DPOC
N = 812. Vef1 36%. Dois jatos B160/F4,5 x B200 x F4,5 x pla
Szafranski W.
Eur Respir J 2003
0
-0,5
B/F
B
F
P
-1
-1,9
-1,5
-2
-2,5
-3
-3,5
-3,6
-3,9
-4
0,009
-4,5
Q. Vida - SGRQ
Aumento Vef1 % basal
B/F, B e F superiores ao placebo
Diferença B/F x P = 15% p < 0,001
SALMETEROL/FLUTICASONA REDUZ
HIPERINSUFLAÇÃO EM REPOUSO E EXERCCÍCO
ODONNELL DE. CHEST 2006
N = 185, Vef1 40 %, duração 8 semanas
Melhora com S50F250 em
comparação com placebo
CRF
350 ± 120 ml
CI
330 ± 60 ml
Tempo de endurance
132 ± 45 s
CI durante exercÍcio
200 ± 50 ml
Melhora do exercício correlação com:
CI r = 0,45 (p < 0,001)
Vef1 r = 0,23 (p 0,08)
< 0,003
< 0,003
0,004
< 0,05
SALMETEROL/FLUTICASONA X SALMETEROL
NA DPOC ESTÁVEL
Kardos P. AJRCCM 2007
N = 994, Vef1 pós-bd < 50%
salmeterol 50 x salmeterol 50/fluticasona 500 bid 11 meses
SGRQ -4
Exacerbação
mod/grave
Tempo até 1a
exacerbação
SF 50/500
bid
42%
S 50
bid
30%
p
0,002
0,92/a
1,4/a
0,0001
93 d
0,0001
redução 35%
128 d
Tiotrópio x formoterol x formoterol/tiotrópio
van Noord JA. Eur Respir J 2005
N = 71. Vef1 37%. 88% ct ina
Cruzado, 3 períodos de 6 sem.
Pico 354
↑Vef1
T/F
0- 12 hs
234 ml
12- 24 hs
86 ml
T
F
127 ml
86 ml
43 ml
38 ml
Apenas T x F 12- 24 hs - ns
T/F superior a 2a dose F após 7 hs
e T por 13 hs
F
T melhor F
B
P
T/F mid
T mid
F bid
DPOC - tiotrópio com e sem formoterol (1- 2 v/d)
van Noord JA. Chest 2006
N = 95. Vef1 38%. 81% ct ina. Cruzado, 3 períodos de 2 sem.
< 0,05 TFF x T
< 0,05 TF x T
< 0,05 TFF x TF
Pico 389
T/F/F
T/F
T
F
B
↑ médio Vef1 T
0- 12 hs
125
12- 24 hs
37
T/F
238
89
P
T/F/F
241
156
TFF x T
TFF x TF
TF x T
S
NS
S
S
S
S
DPOC - tiotrópio com e sem formoterol (1- 2 v/d)
van Noord JA. Chest 2006
N = 95. Vef1 38%. 81% ct ina. Cruzado, 3 períodos de 2 sem.
< 0,05 TFF x T
< 0,05 TF x T
< 0,05 TFf x TF
Pico 552
T/F/F
T/F
T
F
B
↑ médio CI T
0- 12 hs
184
12- 24 hs
58
T/F
312
101
P
T/F/F
294
138
TFF x T
TFF x TF
TF x T
S
NS
S
S
NS
NS
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
• N= 6184, DC, paralelo
• S50, S50F500, F500, PLACEBO bid por 3 anos
• Idade: 65 ± 8 a, Masculino - 75%
• Fumantes – 43%
• Vef1: 44 ± 12%, IMC – 25 ± 5
• Uso Ctina + b2la - 29%, Ctina - 22%, B2la - 08%
• SGRQ: 49 ± 17
• Exacerbação no ano anterior – 57%
• Excluídos: P 44%, S 37%, F 38%, SF 34%
* Podiam usar qualquer medicação e eram avaliados na mortalidade final
• Aderência – 88%
Calverly PMA. NEJM 2007
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
Calverly PMA. NEJM 2007
VEF1 pós-bd
ml
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
92
Todas diferenças p < 0,001
50
SF X P
SF X S
44
42
SF X F
SXP
47
F XP
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
Calverly PMA. NEJM 2007
SGRQ – média inicial 49 ± 17
< 0,001
< 0,001
0,02
0,06
< 0,001
0
-0,5
-1
-1
-1,2
-1,5
-2
-2,2
-2,5
-3
-2
Valor clínico - 4
-3,1 (IC -4,1 a -2,1)
-3,5
SF X P
SF X S
SF X F
SXP
F XP
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
EXACERBAÇÕES
rr 1,2
1
Média
anual
SF 0,85 e
P 1,13
0,8
0,83
mod/grave
ns
ns
1,02
0,88
grave
0,91
ns
0,95
0,88
0,85 0,82
0,82
SXP
F XP
0,75
0,6
0,4
0,2
0
SF X P
SF X S
SF X F
ns – diferenças não significantes
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
Calverly PMA. NEJM 2007
EFEITOS ADVERSOS
% 20 p < 0,001: SF x P e F x P
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
12,3
18,3
19,6
13,3
Sem diferença:
Catarata
Fraturas
Densidade óssea
Pneumonia
Achado inesperado
Sem critério definição
Não explica mortes
P
S
F
PNEUMONIA
SF
DPOC - ESTUDO TORCH
salmeterol x salmeterol/fluticasona x fluticasona x placebo
Mortalidade: F 16%; P 15,2%; S 13,5%; SF 12,6%
rr 1,2
1
0,8
0,052
0,48
0,007
0,932
0,18
0,53
1,06
0,879
Diferença
0,825
CV/Neo 48%
Pulmonar 35%
P – Outras
ns 17%
de 0,774
2,6% entre SF x
Redução do risco de morte em 17,5%
0,6
Falta de efeito da associação?
Erro tipo II - N pequeno Calverly PMA.
0,4
0,2
NEJM 2007
44% de retirada do estudo no grupo placebo
0
SF X P
SF X S
SF X F
SXP
F XP
PAPEL DA ASSOCIAÇÃO DE SALMETEROL OU
SALMETEROL/FLUTICASONA AO TIOTRÓPIO
Aaron S. Ann Intern Med 2007
N = 449, DPOC mod/grave Vef1 < 65%, ≥ 1 crise último ano.
Tio 18 mais: pla 2 j bid ou salm 25 2j bid ou salm/flut 25/250 2 j bid – 52 s
TIO
Pelo menos uma exacerbação no ano
Tempo até 1a exacerbação
Excluído antes de 1 ano
RR internações x tio
SGRQ
Aumento Vef1 % previsto
TIO/S TIO/S/F
156
148
145
62,8%
64,8%
60%
130
128
217
47%
43%
0,83
- 6,3*
1,8%
26%*
0,67*
- 8,6*
4,6%*
-
- 4,5
1,3%
Sem diferença entre os grupos a melhora da dispnéia
* p < 0,05
DPOC 65 ANOS, MASCULINO, VEF1 40%.
NOS ÚLTIMOS 3 ANOS EM USO DE:
* SALMETEROL 50/FLUTICASONA 500 BID,
* SALBUTAMOL DE ALÍVIO,
* CT ORAL 1 A 2 VEZES/A DEVIDO CRISES
EM RELAÇÃO A DENSIDADE ÓSSEA?
A) avaliaria cada 6 meses
B) avaliaria cada 6 a 12 meses
C) avaliaria cada 12 a 18 meses
D) não avaliaria
DPOC E OSTEOPOROSE
EPIDEMIOLOGIA
35 a 72% osteopênicos e 36 a 60% osteoporose
29% fratura vértebra em lista espera TX pulmão
FATORES DE RISCO
hipogonadismo, pouca atividade física, tabagismo,
deficiência vitamina D e ct oral e/ou inalatório dose alta
MANEJO
Densitometria cada 6 a 12 m se uso de ct oral
e cada 12 a 18 m se uso de ct inalatório
Atividade física, Cálcio e vitamina D
Reposição hormonal, Calcitonina, Bifosfonato
Biskobing D. Chest 2002
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DPOC
CONCLUSÕES
ATENÇÃO
• educação, vacina, cessação tabagismo
• diagnóstico e tratamento co-morbidades
INDIVIDUALIZADO
• em etapas ascendentes e de acordo gravidade
• baseado fundamentalmente nos sintomas
FALTAM EVIDÊNCIAS
• comparando e eficiência de várias estratégias
• pesar melhora estatística x clínica x custos
• usar mais de um parâmetro para avaliar resposta
• sem esquecer dos sintomas/expectativas paciente
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DPOC
teofilina
b2la + tio ou ct ina
b2la ou tio
b2ca e/ou bi
ATS/ERS 2004
BENEFÍCIO
BASEADO NAS EVIDÊNCIAS
MÉDICAS E SEM ESQUECER DA
BOA PRÁTICA CLÍNICA
Individualizar
Equilibrar
RISCO
CUSTO