ATEROSCLEROSE
Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho
2011
Declaro
NÃO
APRESENTAR
qualquer conflito
de interesse
Relevância epidemiológica

Na primeira metade do século XX, a
doença
cardiovascular
já
se
estabelecia como a principal causa de
morte na maior parte do mundo
industrializado
Relevância epidemiológica

Nas últimas décadas, o progressivo
entendimento da gênese e da
evolução da aterosclerose, aliados a
redução da prevalência de alguns
fatores
de
risco
e
aos
aprimoramentos
no
tratamento,
resultou em queda da mortalidade da
doença cardiovascular
Circulation February 23, 2010
Circulation February 23, 2010
Homeostase vascular

A estrutura de uma artéria de médio e
grande calibres compõe-se de três
túnicas;



Íntima
Média
Adventícia
Túnica íntima


Monocamada de células endoteliais
estendidas sobre uma membrana
basal
Formam uma interface semipermeável
entre o sangue e as demais camadas
do vaso - macrocirculação e entre o
sangue e os tecidos - microcirculação
Túnica íntima


O endotélio atua como um órgão
endócrino
Produz
mediadores
endógenos
capazes de controlar o tônus
vascular, influenciar a adesão e
agregação plaquetárias e reger a
integração
com
as
células
inflamatórias
Túnica íntima

Agentes de ação antagônica são
expressos de forma balanceada
possibilitando a manutenção:



Adequado calibre vascular
Preservação do sangue em seu estado
líquido
Relação
não
proliferativa
entre
elementos celulares sanguíneos e a
superfície endotelial
Túnica média


Formada por células musculares
lisas,
cujo
tônus
contrátil
é
influenciado por mediadores locais
como o óxido nítrico - regula o calibre
dos vasos
Artérias de grande e médio calibres,
apresentam-se
organizadas
em
camadas intercaladas - elastina
Túnica média


Artéria adulta normal exibe níveis
baixos de renovação celular
Em um contexto patológico os fatores
locais e sistêmicos podem alterar o
equilíbrio entre a replicação é a morte
destas células
Túnica adventícia

Os fibroblastos, importantes na
composição da adventícia, mantém
estreita relação de reciprocidade com
as células musculares lisas da média
resultando em contribuição para o
remodelamento vascular
Túnica adventícia


Outras células como os macrófagos e
mastócitos contribuem para o papel
dessa túnica na função vascular
A geração de angiotensina II e
citocinas por essas células na região
perivascular potencializa a produção
endógena de ânion superóxido
capazes de alterar o endotélio
Estrutura da artéria
Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001
Aterogênese

Processos
patológicos
diversos
conhecidos como fatores de risco
podem causar disfunção endotelial




Dislipidemia
Diabete
Hipertensão arterial
Tabagismo
Aterogênese

Através de mecanismos comuns,
como o estresse oxidativo, estes
fatores são capazes de promover
alterações nas suas propriedades
homeostáticas - disfunção
Aterogênese

De uma superfície com predomínio
de
antiadesividade
plaquetária,
antiproliferativa e anticoagulante o
endotélio apresenta forças opostas de
fenótipo propício para o recrutamento
de células inflamatórias circulantes e
formação de trombos
Aterogênese

Ocorre significativa redução de
vasodilatadores - óxido nítrico,
acompanhada
de
elevação
de
vasoconstritores

Esse desequilíbrio, responsável por
prejuízo da vasodilatação endotélio
dependente é a clássica representação
funcional da Disfunção endotelial
Aterogênese

Ocorre uma maior susceptibilidade
para aterosclerose em áreas de
ramificação dos vasos - fluxo
turbulento (shear stress)

Existem genes ateroprotetores que
são seletivamente aumentados pelo
fluxo laminar (óxido nítrico, ânion
superóxido e ciclogenase-2)
Aterogênese


A aterosclerose resulta da presença
de fatores nocivos que incidem
universalmente sobre o endotélio e da
ausência de fatores ateroprotetores
É uma doença SISTÊMICA, podendo
ser FOCAL ou DIFUSA
Aterogênese

A influência aterogênica desses
fatores de risco, isoladamente ou em
conjunto, é variável entre os
indivíduos, reforçando a importância
de outras condições patológicas, ou
dos aspectos imutáveis como idade,
gênero e predisposição genética
Aterogênese

Mecanismos







Hemodinâmico (hipertensão arterial)
Bio-humoral (dislipidemia)
Acúmulo de produtos finais da
glicação não enzimática (Diabetes)
Irritantes químicos (Tabagismo)
Aminas vasoativas (Estresse)
Infecção
Genéticos
Recrutamento
Ocorre inicialmente acúmulo de
partículas lipídicas na íntima arterial

São modificadas pela oxidação e são
englobadas pelos macrófagos


A produção de LDL oxidada tem relação direta
com a concentração sérica do LDL, com a
permeabilidade do endotélio e a produção de
proteoglicanos da parede
Recrutamento


Versican
é
um
proteoglicano
identificado no tecido vascular ou
sintetizado por células vasculares
Em quantidade moderada e associado
ao ácido hialurônico proporciona uma
matriz
viscoelástica
capaz
de
absorver o impacto de forças
mecânicas
Recrutamento


Em
quantidades
elevadas
é
modificado
por
fatores
de
crescimento e citocinas e torna-se
retentor de lipoproteínas
Ligadas ao Versican as lipoproteínas
são mais suscetíveis a oxidação e á
hidrólise enzimática - aumenta a
aterogênese
Circulation October 16, 2007
Recrutamento

Em paralelo ocorre o recrutamento de
leucócitos circulantes para a túnica
íntima através da expressão de
moléculas de adesão em sua
superfície
Recrutamento

As partículas modificadas de LDL
estimulam a produção de citocinas,
as quais estimulam a expressão de
genes codificadores de moléculas de
adesão

E-selectina e duas moléculas de adesão
da família das imunoglobulinas - molécula
de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a
molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)
Recrutamento

O recrutamento de leucócitos envolve
etapas:



Rolamento da célula leucocitária
mediado por selectinas
Adesão dependente da interação com
VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas
na superfície do leucócito
Migração
através
de
fatores
quimiotáticos (MCP-1)
Recrutamento

Os linfócitos são recrutados por outro
grupo de quimiocinas



Proteína 10 induzida por interferon 10
(IP-10)
Quimiocina alfa de célula T induzida
por interferon (I-TAC)
Monocina induzida por interferon y
(MIG)
Recrutamento

Outros receptores estão implicados
no recrutamento de monócitos, que
se apresentam de forma distinta na
sua superfície

Esta subpopulação de monócitos
caracterizados pela expressão desses
receptores parecem predestinados a
infiltrar tecidos inflamados, como a
placa aterosclerótica em formação
Circulation March 25, 2008
Estria gordurosa


Na parede do vaso os monócitos
podem se diferenciar em macrófagos
Os macrófagos são capazes de
incorporar
as
lipoproteínas
modificadas que se acumularam na
íntima
Estria gordurosa

Os receptores “toll-like”
(TLRs)
presentes
nos
macrófagos
reconhecem antígenos provenientes
de microrganismos com padrão
molecular semelhante

São capazes de iniciar respostas
inflamatórias e induzir programas de
ativação celular a partir dos antígenos
reconhecidos
Estria gordurosa

Nesse cenário vias de sinalização
intracelular - fator nuclear - culminam
com a secreção de diversas citocinas
pró inflamatórias e metaloproteinases

A incorporação de partículas lipídicas
pelo macrófago o torna vacuolado
sendo
denominada
de
célula
espumosa (foam cell)
Estria gordurosa

Quando
repleto
de
células
espumosas, o espaço subendotelial é
considerado um foco aterogênico
embrionário - estria gordurosa (fatty
streak)
Estria gordurosa

A estria gordurosa apresenta curso
imprevisível


Permanece quiescente
Progredir


Macrófagos - peças chave
Responsáveis pela fase da resposta
imunológica - inata ou antígeno
independente
Progressão do ateroma

Imunidade adaptativa


Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel
regulatório
Moléculas de adesão (VCAM-1 e
ICAM-1) - participam da migração de
linfócitos T para a íntima
Progressão do ateroma

Os linfócitos T, estimulados pelos
macrófagos iniciam uma resposta
imunológica (reação mais lenta e mais
precisa) - resposta adaptativa ou
antígeno dependente
Progressão do ateroma

O antígeno ligado ao complexo
principal de histocompatibilidade é
reconhecido
pelo
receptor
do
linfócito T e associado a fatores
co-estimulatórios (CD40 )



Ativam os linfócitos T
Proliferação celular
Secreção de citocinas
Caracterização da placa


A
placa
é
constituída
por
aproximadamente 40% de macrófagos
e 20% de linfócitos T
Os linfócitos T são classificados de
acordo com suas funções


CD8+ citotóxico
CD4+ “helper”
Caracterização da placa


A
maioria
dos
linfócitos
T
encontrados na aterosclerose são
CD4+
Baseados na secreção de citocinas
diferenciam-se
em
dois
perfis
citotóxico
ou
“helper”
são
classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou
Th2 respectivamente
Caracterização da placa

As células Tc1 e Th1 tem a expressão
IL-2 e Interferon N


Desempenham papel no “clearance”
de patógenos intracelulares
Enquanto que as células Tc2 e Th2
tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13
Caracterização da placa


Os linfócitos Th1 promovem doença
aterosclerótica
Os linfócitos Th2 via secreção de
citocinas anti-inflamatórias, como
IL-10 tem efeito
contrário a
aterosclerose
Caracterização da placa


Células T regulatórias (Treg) são
CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle
da auto imunidade
Desempenham papel contrário
formação de aterosclerose
a
Caracterização da placa


As células T “Natural Killer” (NKT)
são linfócitos T inatos e apresentam
fenótipo CD3-, CD4- e CD8Os linfócitos NKT


Regulam
a
diferenciação
de
macrófagos
Contribuem na formação de células
gordurosas
Caracterização da placa


O equilíbrio entre os subtipos Th1 e
Th2 pode variar ao longo do tempo
Essa variação do perfil das citocinas
pode influenciar a progressão da
placa
e
contribuir
para
a
heterogeneidade
histológica
do
ateroma
Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551
INJÚRIA
Resposta local
Resposta sistêmica
Eventos celulares e moleculares
Reparar o Endotélio
Lesado
Aterogênese
Aumento da injúria
Desequilíbrio
Reparação / Inflamação
Circulation November 22, 2005
Remodelamento
Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5
Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Placa vulnerável

É a placa que se rompe



Tamanho do núcleo necrótico
Inflamação
Espessura da capa fibrosa
Placa vulnerável
Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2009
Curr Probl Cardiol, November 2010
European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469
European Heart Journal (2010) 3, 2456-2569
Referências

Livro texto



1. Tratado de Cardiologia SOCESP - 2ª edição - 2009
(conteúdo teórico)
2. Braunwald Heart Disease 6ª ed – 2001 (Gravura da parede
arterial)
Artigos consultados





1. Circulation February 23, 2010
2. Circulation October 16, 2007
3. Circulation March 25, 2008
4. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551
5. Circulation November 22, 2005
Referências

Artigos consultados






6. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
7. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 20098.
8.Curr Probl Cardiol, November 2010
9. European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469
10. Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 (imagem)
11. Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850