ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA
SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
Autora: Selma Moreira de Brito Sousa
Orientadora: Dra.Mariana de Melo Gadelha
DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA
MULTIFATORIAL
Brasília,28 de Novembro de 2012
www.paulomargotto.com.br
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
 Diabetes Melito Neonatal (DMN): Doença rara e de
alta gravidade.
 Presença de elevados níveis de glicemia associado a
baixas concentrações de insulina.
 Presença de retardo do crescimento intraútero
(CIUR),retardo no desenvolvimento, diminuição do
gordura subcutânea e níveis baixos de peptídeo C.
 Incidência de 1 caso em 300000-400000 nascidos
vivos.
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
 Dois grupos de doença:Transitórios (DMNT) e
Permanente (DMNP).
 Cerca de 50% dos casos é DMNT, entrando em
remissão dentro de 3 meses e podendo recidivar na
infância ou adolescência.
 Não há características clínicas que possa predizer
se um neonato terá eventualmente a forma
transitória ou permanente da doença.
QUADRO CLÍNICO
 Principal alteração metabólica: Hiperglicemia
 Outros: desidratação grave, cetoacidose e complicações
neuronais.
 O diagnóstico pode ocorrer nos primeiros dias ou meses após
o nascimento.
 Dificuldade do diagnóstico: diferenciação entre diabetes de
causa monogenética e entre diabetes autoimune do Tipo 1.
 Iafusco et al (2002):menor frequência de marcadores
autoimunes, principalmente de marcadores de destruição de
células beta antes dos seis meses de vida.
DMNT
 Surgimento nas primeiras semanas de vida e
desaparecimento no primeiro ano de vida.
 Três fases: diagnóstico neonatal; remissão aparente;
retorno do quadro de diabetes.
 Hiperglicemia com hipoinsulinemia necessitando de
insulina em torno de 4 a 60 semanas.
 Presença de CIUR, macroglossia, hérnia umbilical
(Gardner et at, 2002)
DMNT
 Base celular permanece desconhecida.
 Hipóteses remetem a um defeito de maturação das
células pancreáticas beta, sendo que a
insuficiência pancreática exócrina está presente
em alguns casos.
 Testes realizados em pacientes com DMNT foram
negativos para anticorpos antiilhotas, sinalizando
etiologia não auto-imune.
DMNP
 Presente nos primeiros meses de vida e não entra
em remissão.
 Diagnóstico mais tardio, ocorrendo com cerca de
27 dias.
 CIUR menos frequente
 Sugestão
de
mecanismos
fisiopatológicos
diferentes: DMNP
falência de células-beta após
o nascimento.
MECANISMOS
 ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
- Mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMNT
geralmente são esporádicos, mas a transmissão paterna
tem sido relatada.
- Cerca de 70% dos pacientes com DMNT apresentam
anormalidades no cromossomo 6q24.
- Três
anormalidades descritas: dissomia uniparental
paterna do cromossomo 6 (DPD6); duplicação de herança
paterna do braço longo do cromossomo 6; defeitos de
metilação.
MECANISMOS
 ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
- Somente se a duplicação for de herança paterna é que se
caracteriza o DMNT.
- As anomalias do cromossomo 6 são devidas a alterações
de imprinting , o qual consiste na supressão de genes
através da adição de grupos metil.
- Superexpressão do alelo paterno: Duas cópias do
cromossomo 6 paterno; duplicação paterna do 6q24;
perda de imprinting (metilação) do cromossomo 6q24
materno.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL
(K+ATP)
- Os canais K+ATP são um complexo octamérico , que
regulam a atividade elétrica da célula, sendo composto por
4 subunidades Kir6.2, que formam o poro do canal e 4
subunidades regulatórias SUR1(sulphonylurea receptor),
presentes nas células beta pancreáticas.
- Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a subunidade
SUR1 pelo gene
cromossomo 11.
ABCC8,
ambas
localizadas
no
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP)
- A glicose entra na célula beta através da proteína transportadora
GLUT-2 sendo então metabolizada por enzimas da via glicolítica
(glicoquinase), para produzir ATP, aumentando o nível intracelular
deste.
- O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao fechamento do
canal K+ATP e à despolarização da membrana plasmática. Há
abertura do canal de cálcio voltagem-sensível, havendo influxo de
cálcio para dentro da célula, resultando na secreção de insulina.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO GENE KCNJ11
- Gloyn et al (2006): mutações ativadoras no gene que codifica a
subunidade Kir6.2 como causa de DMNP.
- Mutações funcionalmente menos graves resultam em DMNT.
- Mutações ativadoras no gene KCNJ11 ocasionam falência no
fechamento do K+ATP na presença de ATP, gerando grande
influxo de K, o que mantém a membrana plasmática
hiperpolarizada, impedindo a secreção de insulina.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO GENE ABCC8
- Proks et al (2006): mutações inativadoras nos genes que
codificam Kir6.2 e SUR1 são causas de hipoglicemia
hiperinsulinêmica e mutações ativadoras no Kir6.2 causam
DMN, logo mutações ativadoras no SUR1 também seria causam
de DMN.
- Mutações no gene KCNJ11 são mais associadas a DMNP e
mutações no gene ABCC8 são mais relacionadas com DMNT.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO GENE DA INSULINA
- São mais graves e resultam em DMN em idade mais precoce.
Presença geralmente de cetoacidose ou hiperglicemia importante
e muito baixo peso ao nascimento.
- Estudo de Edghill et al (2007) foram identificadas mutações no
gene da insulina em 12% dos pacientes com DMNP, sendo a
segunda causa mais comum, após mutações no gene KCNJ11.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO GENE DA GLICOQUINASE
- Glicoquinase:
enzima da via glicolítica, reguladora do
metabolismo da glicose nas células beta, controlando a secreção
de insulina.
- Mutações em heterozigose: causa de MODY 2
- Mutações em homozigose ou heterozigose composta : DMNP
- Importante pesquisar mutações no gene da glicoquinase quando
RN com DMNP e ambos os pais apresentam intolerância à
glicose.
MECANISMOS
 MUTAÇÕES NO GENE IPF-1(insulin promoterfactor 1)
- Gene IPF-1: desenvolvimento adequado do tecido pancreático,
responsável pela estruturação coordenada do pâncreas intraútero e também pela funcionalidade das células beta.
- Mutações em heterozigose: MODY 4
- Mutações em homozigose ou heterozigose composta: DMNP.
SINDROMES ASSOCIADAS
 SINDROME IPEX( immunodysregulation polyendocrinopath and
enteropathy X-linked syndrome)
-
Desordem fatal, rara, de herança ligada ao X e caracterizada por: diarréia
intratável, atrofia das vilosidades intestinais, dermatite esfoliativa, anemia
hemolítica autoimune, doenças da tireóide e DMN.
 SINDROME DE WOLCOTT-RALLISON
-
Doença autossômica rcessiva caracterizada pelo surgimento de DMN,
associado a displasia espôndilo-epifisária, hepatomegalia e insuficiência
renal, retardo mental e geralmente morte precoce.
DIAGNÓSTICO
 Diagnóstico e
diferenciação são pontos cruciais para o
acompanhamento da doença.
 Pacientes com DMNT são propensos a
desenvolver CIUR e
menos propensos a apresentar cetoacidose diabética. São mais
jovens ao diagnóstico e necessitam de menores doses iniciais de
insulina. Vigiar recorrência.
 Análise molecular fornece uma ferramenta para a identificação
da especificação do DMN e critérios para tratamento adequado.
TRATAMENTO
 Terapia com Insulina: adequado crescimento e ganho de peso dos
RN com DMN.
 DMNT: uso de insulina ultralenta (controvérsias).
 Na presença de Mutações do canal de K, estudos tem mostrado
avanços na substituição do uso da Insulina por Glibenclamida,
porém, com doses mais elevadas.
 Sulfonilureas causam fechamento dos canais de K+ATP por um
mecanismo independente do ATP, portanto, poderia ser usada no
tratamento do DMN causado por mutações nos canais de
K+ATP.
PROGNÓSTICO
 Relacionado à gravidade da doença, ao grau de
desidratação observado e à presença de cetoacidose e
suas complicações no momento do diagnóstico.
 Rapidez do diagnóstico e o início da terapêutica, que
determinará o surgimento de complicações no futuro.
 Reconhecimento de malformações e presença de
síndromes associadas.
CONCLUSÃO
 DMN é uma doença rara e ainda pouco estudada, porém, seu
melhor conhecimento pode promover o entendimento das
disfunções pancreáticas e possibilitar a determinação de
anomalias genéticas envolvidas.
 Os avanços da citogenética na identificação dos mecanismos
moleculares de desenvolvimento do DMN podem interferir na
terapêutica e no prognóstico desses pacientes.
“ Nada do que vivemos tem sentido,
se não tocarmos o coração das
pessoas. Feliz é aquele que
transfere o que sabe e aprende o
que ensina.”
Cora Coralina
OBRIGADA!!!
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REFERÊNCIAS
1- Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms.
Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007; 2:12.
2- Shield JP. Neonatal diabetes: how research unraveling the genetic puzzle has both widened our
understanding of pancreatic development whilst improving children’s quality of life. Horm Res.
2007; 67:77-83.
3- Bryan LA, Bryan J. Neonatal Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews. 2008; 29:265-91.
4- Gurgel LC, Moisés RS. Diabetes Melito Neonatal . Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52:181-7.
5- Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa M, Martinucci ME, Mazzella M, et al . Permanent
diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia. 2002; 45:798–804.
6- Edghill EL, Gloyn AL, Gillespie KM, Lambert AP, Raymond NT, Swift PG, et al. Activating
mutations in the KCNJ11 gene encoding the ATP-sensitive K channel subunit Kir6.2 are rare in
clinically defined type 1 diabetes diagnosed before 2 years. Diabetes. 2004; 53:2998–3000.
7- Temple IK,Shield JPH. Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting. Journal of Medical
Genetics.2002; 39:872-75.
8- Kruger C, Dorr HG, von Muhlendahl KE. Neonatal diabetes and intra-uterine growth retardation.
Eur J Pediatr. 1997;156:1-2.
9- Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJG, Barber JCK, Robinsons DO, Shield JPH. Transient
neonatal diabetes. Widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes.
Diabetes.2000;49:1359-66.
REFERÊNCIAS
10- Schiff D, Cole E, Stern L. Metabolic and growth patterns in transient neonatal diabetes. N Engl J Med. 1972;
287:119-22.
11-. Metz C, Cave H, Bertrand AM, Deffert C, Gueguen-Giroux B, Czernichow P, Polak M: Neonatal diabetes
mellitus: chromosomal analysis in transient and permanent cases. J Pediatr. 2002;141:483-9.
12- Shield JP, Temple IK, Sabin M, Mackay D, Robinson DO, Betts PR, et al. An assessment of pancreatic
endocrine function and insulin sensitivity in patients with transient neonatal diabetes in remission. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: 341–3.
13- Gardner RJ, Mackay DJ, Mungall AJ, Polychronakos C, Siebert R, Shield JP, et al. An imprinted locus
associated with transient neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet. 2000; 9:589-96.
14- Shield JP, Gardner RJ, Wadsworth EJ, Whiteford ML, James RS, Robinson DO, et al. Aetiopathology and
genetic basis of neonatal diabetes. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 1997;76:39-42.
15- von Muhlendahl KE, Herkenhoff H. Long-term course of neonatal diabetes. N Engl J Med. 1995; 333:704-8.
16- Temple IK, James RS, Crolla JA, Sitch FL, Jacobs PA, Howell WM, et al. An imprinted gene(s) for diabetes?
Nat Genet. 1995; 9:110-2.
17- Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, et al. Beckwith-Wiedemann syndrome
and assisted reproduction technology (ART). J Med Genet. 2003;40:62-4.
18- Arima T, Drewell RA, Arney KL, Inoue J, Makita Y, Hata A, et al. A conserved imprinting control region at
the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet. 2001; 10:1475-83.
REFERÊNCIAS
19- Ma D, Shield JPH, Leclerc I, Knauf C, Buecelin R, Rutter GA et al. Impaired glucose homeostasis in
transgenic mice expressing the human transient neonatal diabetes mellitus locus, TNDM. J Clin Invest. 2004; 114:
339-48.
20- Shield JP, Baum JD. Transient neonatal diabetes and later onset diabetes: a case of inherited insulin resistance.
Arch Dis Child. 1995;72:56-7.
21- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, et al. Activating mutations in the
gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med.
2004; 350:1838-49.
22- Edghill EL, Flanagan SE,Ellard S. Permanent neonatal diabetes due to activating mutations in ABCC8 and
KCNJ11.Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11:193-8.
23- Ashcroft FM. Stimulus-secretion coupling in pancreatic beta cells. J Cell Biochem. 1994; 55:54-65.
24- Gloyn AL, Ellard S. Defining the genetic aetiology of monogenic diabetes can improve treatment. Expert
Opin Pharmacother. 2006;7:1759-67.
25- Hattersley AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med. 2005; 5:476-81.
26- Craig TJ, et al. An in-frame deletion in Kir6.2 KCNJ11 causing neonatal diabetes reveals a site of interaction
between Kir6.2 and SUR1. J Clin Endocrinol Metab. 2009;26:2551-7.
27- Sakura H . Cloning and functional expression of the cDNA encoding a novel ATP-sensitive potassium channel
subunit expressed in pancreatic beta-cells, brain, heart and skeletal muscle. FEBS Lett. 1995;3773:338–44.
REFERÊNCIAS
28- Flanagan SE.Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the
first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia. 2006; 496: 1190-7.
29- Hattersley AT, Aschroft FM. Activating mutations in the Kir6.2 and neonatal diabetes.New clinical syndromes,
new scientific insights, and new therapy. Diabetes. 2005; 54:2503-13.
30- Proks P, Arnold AL, Bruining J, Girard C, Flanagan SE, Larkin B, et al. A heterozygous activating mutation
in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. J Hum Mol Genet. 2006; 15:1793-800.
31- Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, et al. Activating mutations in the
ABCC8 gene in neonatal diabetes mellius. N Engl J Med. 2006; 355:456-66.
32- Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C, Parrish A, Shields B, et al. The Neonatal Diabetes
Internacional Collaborative Group, Hattersley AT, Ellard S. Insulin mutation screening in 1044 patients with
diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabete but a rare cause of diabetes diagnosed
in childhood or adulthood. Diabetes. 2007; 56:1742-8.
33- Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, Ye Honggang, Paz VP, Pluzhnikov A, et al. For the Neonatal Diabetes
International Collaborative Group. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc Natl
Acad Sci USA. 2007; 18:15040-4.
34-.Njolstad PR, Sagen JV, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, et al. Neonatal diabetes mellitus
due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001; 344:1588-92.
35-. Schwitzgebel VM, Mamin A, Brun T, Ritz-Laser B, Zaiko M, Maret, A et al. Agenesis of the human pancreas
due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:4398-406.
REFERÊNCIAS
36- Peake JE, McCrossin RB, Byrne G, Shepherd R: X-linked immune dysregulation, neonatal insulin
dependent diabetes, and intractable diarrhoea.
Arch Dis Child Fetal Neonatal.1996; 74:195-9.
37- Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA,et al. Disruption of a new
forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse.
Nat Genet. 2001; 27:68-73.
38- Wolcott CD, Rallison ML: Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr.
1972; 80:292-7.
39- Mitamura R, Kimura H, Murakami Y, Nagaya K, Makita Y, Okuno A. Ultralente insulin treatment of t
ransient neonatal diabetes mellitus. J Pediatr.1996; 128:268-70.
40- Rollin G, Punales M, Geremia C, Vissoky GC , Tschiedel B. Utilização da insulina glargina em
crianças menores de oito anos de idade. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53: 721-5.
Nota do Editor do site, Dr.Paulo R.
Margotto. Consultem também:
Diabetes neonatal permanente
Autor(es):JR Porter, MBBSJ , Shaw NJ, et al. Apresentação: Virgínia
Lira e Albaneyde Formiga
Diabetes Neonatal
 Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e ocorre até o 3o mês de vida
 É raro (1/ 400 000 nascidos vivos - Reino Unido)
Diabetes Neonatal Transitório
 ½ dos casos
 Duração em média 3 meses
 Reaparece na adolescência
 Associado a anormalidades no cromossomo 6q
Diabetes Neonatal Permanente (DNP)
 A maioria não tem causa definida
 1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio)
 Njolstad et al: mutações GCK (gene Glucoquinase) – 5 casos
 Hattersley et al: heterozigotos c/ diabetes de início tardio (GCK-MODY)
 DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas ou européias com
consanguinidade (4 de 5 casos
Objetivo: Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico estudado
(RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g)
CLUBE DE REVISTA: JR Porter, MBBSJ et al. J Pediatr 2005: 131-3
 1o ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose
Glicemia Sérica 265 mg/dl
 Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dl
 Insulina Endógena 11.5 um/L
 Sem ganho de peso até o 7o ddv sendo iniciado insulina
 (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)
 Até o 1o ano
 A insulinoterapia foi necessária
 Controle inadequado
 Aos 4 meses Frutosamina 420 µmol/L (200 a 285 µmol/L)
 Aos 8 meses HbA1c 10.2 %
 13 meses:
 saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais)
 Insulina 1 U/kg/dia
 Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)
 HbA1c 9.9 %
 Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q foram normais
 Anticorpos anti células das ilhotas
 Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY) Sequenciamento do

gene GCK
Sequenciamento do gene GCK: R397L no exón 9 (M); Criança:
homozigótica (MM); Pais: heterozigóticos (NM)