Dose baixa de óxido nítrico na
terapia para hipertensão
pulmonar persistente em
recém-nascidos
(Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the
newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group).
Clark RH et al
N Engl J Med. 2000 ;342:469-74.
Apresentadora: Dra. Micheline Mangabeira
Malheiros
Coordenadora do artigo: Dra. Marli Soares
Hospital Geral Roberto Santos em Salvador -BA
Introdução
■ Hipertensão pulmonar persistente (HPPRN)
-Comum em RN com insuficiência
respiratória.
■ Quando outras terapias não são eficazes
-Tratamento com ECMO; e
-Taxa de mortalidade dos RN tratados com
ECMO → 15 a 20%.
Introdução
■ NO
-Produzido
vasculares;
nas
células
endoteliais
-Papel importante no aumento do fluxo
sangüíneo para os pulmões após o nascimento.
Objetivo
■ Este estudo foi realizado para determinar se
doses baixas de NOi reduzem a necessidade de
utilização de oxigenação por membrana
extracorpórea (ECMO).
Metodologia
■ Ensaio clínico duplo-cego randomizado em
RN com:
-Hipertensão pulmonar;
-≥ 34 semanas de idade gestacional;
-Até 4 dias de vida;
-Necessitaram de ventilação mecânica; e
-Insuficiência respiratória hipoxêmica (IO ≥
25).
■ Os RN que receberam NOi foram tratados
com a dose de 20 ppm por no máximo 24 horas
seguido de 5 ppm por não mais que 96 horas.
Metodologia
Total de RN
estudados
248
Alcalose
respiratória
obrigatória
pH > 7,55
paO2 ≥
60 mmHg
Ig ≥ 34
semanas
Até o 4° dv
Ventilação
mecânica
assistida
Hipertensão
pulmonar
IO ≥ 25
IO =
(map X
FiO2 X
100)/paO
2
Evidências
ecocardio
gráficas
Evidências
clínicas
SaO2
preductal –
posductal =
5%
SaO2≤
85% por
mais 12
Hs
pSap > 35
mmHg
pSap ≥ 2/3
pSS
(regurgitaç
ão
tricúspide)
“shunt”
D/E canal
arterial
“shunt”
D/E
forame
oval
Metodologia
■ RN excluídos do estudo
-ECMO fosse uma necessidade urgente na
presença de hipotensão refratária (PAM<35 mm
Hg);
-Hipoxemia profunda (paO2<30 mm Hg);
-Anomalia congênita letal;
-Convulsão; e
-História de asfixia grave.
Metodologia
Randomização
■ RN atribuídos a 5 categorias de
diagnósticos de doença pulmonar.
■ Aleatoriamente atribuídos ao tratamento;
■ Grupo controle:
-O2 contínuo; e
-100% de Nitrogênio (mascarar o TTO
com NO).
Metodologia
Randomização
■ As 05 categorias de diagnósticos foram:
-Síndrome de Aspiração de Mecônio;
-Pneumonia com dois ou mais fatores de
risco de septicemia e nenhuma história que
sugerisse imaturidade pulmonar;
-Síndrome do Desconforto Respiratório;
-Síndrome de Hipoplasia Pulmonar (Hérnia
diafragmática congênita e hidropsia fetal); e
-Hipertensão
Pulmonar
Persistente
Idiopática.
Metodologia
Diretrizes de tratamento
■ Dose de NOi inicial:
-20 ppm (mantida durante 4 horas)
■ Hemogasometrias e dosagem
metahemoglobinas a cada 4 horas;
■ RN estável:
-Dose de NOi = 5 ppm
■ RN sem estabilidade:
-Manutenção da dose de 20 ppm
de
Metodologia
Diretrizes de tratamento
■ RN sem estabilidade (nas 24 horas iniciais)
-paO2 < 60 mmHg e FiO2 100%; e
-Manutenção da dose de 20 ppm.
■ Após 24 horas → diminuição da dose para 5
ppm
■ Manutenção da dose em 5 ppm até que
ocorresse os seguintes fatores:
-FiO2 < 70%;
-TTO > 96 horas; e
-RN com 7 dv.
Metodologia
Diretrizes de tratamento
■ Tratamento considerado sem êxito
-RN não tivesse tolerado a diminuição da
dose nas 24 horas iniciais; e
-NOi não pudesse ter sido interrompido
durante 96 horas.
Metodologia
Diretrizes de tratamento
■ Dosagem de metahemoglobina com 4,24 e
96 horas e, enquanto, o RN estivesse
recebendo o NOi.
■ O NOi era reduzido a metade se:
-Metahemoglobina ≥ 4%; e
-[NO2] ≥ 5 ppm.
■ O NOi era suspenso se valores anormais se
mantivessem.
Metodologia
Diretrizes de tratamento
■ Os valores a serem atingidos na
hemogasometria eram os seguintes:
-paO2 entre 60 a 100 mmHg, paCO2 entre
25 a 30 mmHg e um pH entre 7,40 a 7,55 em
RN com uma resposta a alcalose;
-paCO2 entre 35 a 45 mmHg e um pH entre
7,35 a 7,45 em RN com nenhuma resposta a
alcalose; e
-PAM entre 45 a 60 mmHg.
Metodologia
Critérios para interrupção do tratamento
■ Resposta satisfatória após o desmame do
NOi;
■ Critério de falha no tratamento; e
■ Critério para utilização de ECMO.
Metodologia
■ Critérios para o uso de ECMO:
-IO > 40 em 03 das 05 medidas realizadas
por pelo menos 30 minutos;
-paO2 < 40 mmHg durante 02 horas ou
mais; e
-Deteriorização hemodinâmica progressiva
(PAM < 35 mmHg).
Análise estatística
■ Foram avaliadas variáveis categóricas
através do teste exato de Fisher e quiquadrado.
■ Variáveis contínuas foram comparadas com
o uso dos testes bicaudal ou Kruskal-Wallis.
■ Foram comparadas mudanças ao longo do
tempo nos dois grupos de RN com relação a
trocas gasosas pulmonares, valores de
metahemoglobina, concentração de NO2
utilizando análise de variância para medidas
repetidas.
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Desvios de protocolo
■ Foram 21 desvios:
-12 RN tinham o IO superior a 25, não
devidamente documentado;
-03 RN tinham paO2 < 30 mmHg e, portanto,
cumpria os critérios de exclusão (necessidade
urgente de ECMO);
-02 RN não tinham hipertensão pulmonar; e
-04 RN não deveriam ser escritos no
estudo, pois, tinham doença cardíaca
congênita, convulsões, IG < 34 semanas ou
anomalias letais.
Discussão
■ Doses baixas de NO reduziram o uso de
ECMO e diminuíram a necessidade de O2
complementar.
■ Os RN foram estratificados em ambos os
grupos de acordo com o diagnóstico avaliandose a eficácia do tratamento, minimizando os
efeitos da doença subjacente.
Discussão
■ Os resultados confirmam as conclusões do
“Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study”, o qual
demonstra que o NO é eficaz em um amplo
leque de diagnóstico.
■ O dado mais importante neste estudo foi a
utilização de uma dose baixa de NOi por um
período curto de tempo (20 ppm em 96 horas).
Discussão
■ O NOi pode reduzir a inflamação pulmonar.
■ O NOi reduz a lesão pulmonar induzida por
ventilação assistida.
■ Limitando o tempo da utilização do NOi, o
estudo buscava retardar o uso do ECMO até o
ponto no qual o seu efeito pudesse ser
reduzido.
Discussão
■ Duração média de tratamento com sucesso
foi de 44 horas (exceção de 02 RN que fizeram
desmame do NOi após 96 horas).
■ Nenhum RN teve concentrações elevadas
de NO2 (apenas 02 RN tiveram valores
elevados de metahemoglobina).
■ O NO foi associado a uma diminuição da
ocorrência de doença pulmonar crônica.
Conclusão
Total RN inscritos
248
Grupo NOi
Grupo Controle
126 RN
122 RN
Utilização de ECMO
Utilização de ECMO
48 RN (38%)
78 RN (64%)
Taxa de mortalidade após 30 dias
Taxa de mortalidade após 30 dias
9 RN (7%)
10 RN (8%)
Doença pulmonar crônica
Doença pulmonar crônica
9 RN (7%)
24 RN (20%)
Agradecimentos
■ Patrick Cezário Malheiros
■ Dra. Marli Soares Lima
■ Dr. Paulo Roberto R. Margotto (DF)
■ Dr Hélio Queiroz e equipe
Artigo integral:
Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA, Roy
BJ, Keszler M, Kinsella JP.
Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the
newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group.
N Engl J Med. 2000 Feb 17;342(7):469-74.
Comentários ( por solicitação da Dra. Micheline
Mangabeira Malheiros)
Dr. Paulo R. Margotto (DF)
Clark e cl evidenciaram a eficácia do uso do óxido nítrico inalatório
(NOi) na dose de 20ppm no que diz respeito a menor indicação de
oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Não houve
diminuição da mortalidade, devido à disponibilidade da ECMO. No
nosso meio, que não dispomos de ECMO (procedimento complexo),
a diminuição da indicação de ECMO significa com certeza em
diminuição da mortalidade. É algo semelhante ao uso do
surfactante na aspiração meconial: a metanálise disponível na
Cochrane também indica não alterar a mortalidade, mas houve uma
diminuição da indicação da ECMO, ou seja, diminui a gravidade do
quadro clinico que entre nós que não dispomos da ECMO, resulta
em diminuição da mortalidade.
A Biblioteca Cochrane (2006) apresenta evidência para o uso de
uma dose inicial de 20ppm no tratamento da insuficiência
respiratória hipóxia nos RN a termo ou próximo do termo sem
hérnia diafragmática.
Quando começamos a usar o óxido nítrico na nossa Unidade aqui em
Brasília, começávamos com 20ppm e se não houvesse resposta,
aumentávamos até 80ppm, com base nos estudos da literatura. Hoje, não
mais aumentamos, se não responder com 20ppm.
Hoje, a recomendação corrente é iniciar com 20ppm. Doses maiores que
20ppm não são mais efetivas na melhora da oxigenação e são associadas
com alta incidência de metahemoglobinemia e exposição ao dióxido de
nitrogênio (Konduri, 2004).
No entanto, há estudos que demonstram a efetividade com o uso de
menores doses, como 5ppm iniciando precocemente (a oxigenação
melhorou: a PaO2 aumentou >20mmHg em 58% dos pacientes). Os
paciente que não apresentaram aumento na oxigenação acima de
20mmHg na PaO2, foram para uma dose de 20ppm e a PaO2 aumentou
acima de 20mmHg em 36%.
Iniciar o NOi com menores doses do que a dose correntemente
recomendada tem a desvantagem de se poder fazer um desmame mais
rápido e evitar a exposição de um pulmão em desenvolvimento a menores
concentrações de dióxido de nitrogênio.
O uso de doses tão baixas como 2ppm para iniciar não foi efetivo na
melhora da oxigenação como demonstrou o estudo de Comfield et al
Portanto, há sinalização na literatura que a dose ótima para iniciar seja
5ppm.
O que mais discute hoje na literatura hoje, é o uso do óxido nítrico nos
recém-nascidos pré-termos. A Biblioteca Cochrane (2007) não respalda o
seu uso em prematuros, devido ao risco do aumento da hemorragia
intraventricular severa, havendo necessidade de mais estudos. Os estudos
com o uso do NOi nos prematuros usaram doses menores que 20ppm, com
significante melhora da oxigenação. Para esta população é importante usar
menores doses devido às incertezas quanto à segurança do NOi nos
recém-nascidos prematuros.
Seguem links para consulta:
Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA, Roy BJ, Keszler M,
Kinsella JP.
Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical
Inhaled Nitric Oxide Research Group.
N Engl J Med. 2000 Feb 17;342(7):469-74.
Cornfield DN, Maynard RC, deRegnier RA, Guiang SF 3rd, Barbato JE, Milla CE.
Randomized, controlled trial of low-dose inhaled nitric oxide in the treatment of term and nearterm infants with respiratory failure and pulmonary hypertension.
Pediatrics. 1999 Nov;104(5 Pt 1):1089-94.
Uso do óxido nítrico no recém-nascido pré-termo
Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia
broncopulmonar e lesão cerebral
Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto
Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants
Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term
Hipertensão pulmonar no recém-nascido
Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo
R. Margotto
Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar persistente do
recém-nascido
Autor(es): Paulo R. Margotto
Novas terapias para a hipertensão pulmonar em recémnascidos e crianças
Autor(es): Judy Aschner (USA). Realizado por Paulo R.
Margotto
Brasília, 7/11/2007
FIM