Gastroenterologia
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Semiologia - GESEP
ICTERÍCIA
Dr. Joachim Graf
Objetivos
1. Definir icterícia
2. Localizar a ocorrência de icterícia
3. Reconhecer as formas de icterícia
4. Conhecer aspectos relevantes da história medica
5. Valorizar aspectos do exame físico no paciente
ictérico
Como se define icterícia?
O termo icterícia deriva do grego ikteros, um
pássaro de plumagem amarela. Icterícia é o
amarelamento dos fluídos e tecidos do
organismo devido ao aumento das
bilirrubinas.
2. Onde se pode observar icterícia?
O primeiro local onde pode ser observada é na
esclera dos olhos, onde existe abundante
concentração de tecido elástico, ao qual a
bilirrubina rapidamente se liga e
posteriormente é visível na pele, mucosas e
particularmente no freio da língua. O
tingimento amarelado das escleras é visível em
concentrações séricas acima de 2,0 a 2,5 mg/
dl, e na pele acima de 3,0 a 4,0 mg/dl.
Cicatrizes, áreas de edema, membros paréticos
ou imobilizados geralmente são poupados.
Fluidos e secreções do organismo também são
atingidos, especialmente aqueles ricos em
proteínas. Podem se tornar ictéricos as
lagrimas, o suor, o sêmen, o leite, a
expectoração e a ascite. Mesmo o líquor pode
se tornar ictérico, caso em que pode ser
confundido com xantocromia.
O tingimento amarelado-avermelhado da pele
secundário ao consumo excessivo de carotenos
contidos em cenouras, tomates, abóboras e
mamão ou o amarelamento da pele induzido
por drogas como mepacrine (quinacrina) ou
bussulfan pode ser diferenciado da icterícia
pela ausência de tingimento das escleras.
2. Quais as formas de icterícia?
Baseado nos dados de fisiopatologia, pode-se
classificar a icterícia em três grupos:
hemolítica (pré-hepática)
hepatocelular (intra-hepática)
colestática (pós-hepática)
a) icterícia hemolítica: a produção aumentada
de bilirrubina indireta pela destruição
excessiva de hemácias leva a saturação da
captação hepática da bilirrubina não
conjugada, com consequente elevação desta,
geralmente não ultrapassando 4mg/dl, a não
ser que haja concomitante doença
hepatobiliar. A destruição das hemácias pode
ocorrer por alteração de sua morfologia
(anemia falciforme), destruição mecânica
(válvulas prostéticas) e hemólise imune e
induzida por drogas
A causa mais frequente de hiperbilirrubinemia
indireta ou não conjugada, em adultos é a
síndrome de Gilbert, e ocorre por alteração na
enzima glicuronil-transferase, envolvida na
conjugação da bilirrubina indireta.
Os parâmetros laboratoriais de hemólise são
elevação de bilirrubina indireta, dos
reticulócitos, da desidrogenase lática, e
diminuição da haptoglobina sérica.
b) Icterícia hepatocelular: existe lesão ao
hepatócito. Envolve a maioria das causas de
icterícia, incluindo os vírus hepatotrópicos A a
E, outros vírus como Epstein-Barr,
citomegalvirus, parvovirus B19, a leptospirose,
as hepatites auto-imunes, as tóxicas como a
causada pela toxina do cogumelo Amanita
phalloides, ou induzidas por drogas como
isoniazida ou álcool, as varias formas de
cirrose hepática, incluindo as causadas por
doenças metabólicas como hemocromatose,
deficiência de α-1 antitripsina e doença de
Wilson, e as causas vasculares como síndrome
de Budd-Chiari e doença veno-oclusiva
Amanita phalloides
A prevalência de icterícia em hepatites virais é
maior em pacientes mais idosos, que também
evoluem de forma mais grave que pacientes
mais jovens e de forma similar, o
desenvolvimento de icterícia durante hepatites
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medicamentosas encerra prognóstico mais
reservado, com taxa aproximada de
mortalidade de 10%.
Quais são os aspectos relevantes da
história médica no paciente com
icterícia?
Os parâmetros laboratoriais da icterícia
hepatocelular são a elevação das
aminotransferases aspartato (AST) e alanina
(ALT). A AST se localiza tanto nas
mitocôndrias como no citoplasma, enquanto a
ALT apenas no citoplasma. A bilirrubina direta
encontra-se mais elevada do que a indireta.
Sintomas gerais como astenia, cefaleia e
artralgias podem preceder o inicio de icterícia
nas hepatites virais. Quando se prolongam por
semanas, e se acompanham de perda de
apetite e do peso, sugerem obstrução tumoral.
c)Icterícia colestática:
Colestase literalmente significa estagnação da
bile no fígado, e pode ser definida como a
síndrome resultante de fluxo deficiente de bile
para o duodeno.
O primeiro passo para o diagnóstico é
distinguir entre icterícia colestática não
obstrutiva de obstrutiva.
A colestase não obstrutiva, também referida
como colestase médica, ocorre em âmbito
intra-hepático. Não pode ser demonstrada
obstrução mecânica ao fluxo biliar, e o defeito
está localizado no hepatócito ou nos ductos
microscópicos dentro do fígado.
Caracteristicamente não se demonstra
dilatação das vias biliares em exames de
imagem. As causas incluem os vírus e álcool,
drogas, como clorpromazina, a colestase intrahepática da gravidez, as varias formas de
cirrose biliar, a septicemia, e a ictérica pósoperatória.
Colestase obstrutiva geralmente é causada por
obstrução das vias biliares extra-hepáticas. É
conhecida como icterícia obstrutiva, pelo fato
de haver nítida obstrução mecânica ao fluxo
biliar. As causas incluem coledocolitíase,
obstrução tumoral (carcinoma de ductos
biliares, da cabeça do pâncreas), estenoses
pós-operatórias, pancreatites, parasitarias
(ascaridíase), anomalias estruturais das vias
biliares. Nestes casos geralmente estão
indicados métodos invasivos, como
endoscopia, radiologia ou cirurgia, para
resolução dos bloqueios.
Os parâmetros laboratoriais da colestase são a
fosfatase alcalina (FA) e a χ - glutamiltranspeptidase (GGT). A GGT auxilia na
determinação da origem de uma elevação da
FA, que além do fígado pode ser de natureza
óssea (metastática), placentária. Existe intenso
predomínio da bilirrubina direta sobre a
indireta
A informação de fezes acólicas sugere
obstrução completa das vias biliares, e a
presença de urina escura se deve a excreção
renal aumentada de bilirrubina direta.
A presença de dor em paciente ictérico remete
a possibilidade de coledocolitíase. Dor severa
também pode ocorrer na congestão hepática
aguda ou metástase hepáticas infiltrando a
cápsula. Sensação de peso é referido no
abscesso amebiano, na colangite e na hepatite.
Icterícia indolor pode sugerir obstrução
tumoral extra-hepática
Febre é sintoma inespecífico e geralmente
antecede o surgimento de hepatite ou outras
infecções que cursam com icterícia.
A presença de febre em paciente com icterícia
implica na necessidade de se determinar se a
icterícia é pré-hepática, hepática ou póshepática. Das causas pré-hepáticas envolvendo
paciente com febre deve-se lembrar da malária
e da infecção pelo Mycoplasma pneumoniae e
Clostridium perfringens.
As causas hepáticas em pacientes ictéricos com
febre incluem as hepatites virais. Infecção
hepática pelos vírus da mononucleose
infecciosa e Citomegalovirus, e também na
leptospirose habitualmente não elevam muito
as bilirrubinas. Icterícia ocorre com frequência
em pacientes com septicemia causada pelo
pneumococo, Klebsiella, Salmonella,
Bacteróides fragilis, E. coli e estreptococos.
Por vezes a icterícia induzida por drogas
também cursa com febre, ocorrendo
especialmente com o uso de isoniazida,
rifampicina, hidantoina, halotano e αmetildopa.
Das causas pós-hepáticas em pacientes com
icterícia e febre é importante reconhecer a
colangite, uma complicação temida da
coledocolitíase, que pela obstrução do ducto
biliar leva a infecção ascendente. Colangite é
sugerida pela presença de febre, calafrios, dor
QSD e icterícia em paciente com cólicas
epigástricas.
Prurido: é sintoma típico de colestase intra ou
extra hepática e pode preceder a icterícia por
período prolongado, como se observa na
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cirrose biliar primária. Pode ser grave e
comprometer o estado geral do paciente. As
regiões mais afetadas são as extremidades,
planta dos pés, palma das mãos. O tronco, face
e genitais geralmente são menos afetados. A
coçadura pode resultar em hemorragia e
infecção secundaria.
Vasculite
Escoriações por prurido crônico
Aspectos relevantes da HMP são transfusões
passadas, uso de drogas endovenosas, abuso
de álcool, exposição a toxinas e drogas em
geral.
Como é o exame físico no paciente
ictérico?
A icterícia vista nas
condições
hemolíticas tem cor
amarelo-limão, nas
doenças
hepatocelulares o
aspecto é amarelo –
laranja, e nas
obstruções crônicas
tem cor amarelo –
esverdeada.
Icterícia hepatocelular
A inspeção da pele e anexos cutâneos traz
valiosas informações para o entendimento do
paciente com doença hepática.
Algumas alterações de pele são especificas
para determinadas doenças hepáticas, como o
aspecto acinzentado-amarronado da
hiperpigmentação observada na
hemocromatose, os xantelasmas na cirrose
biliar primaria com hipercolesterolemia
acentuada, e a dermatose porfírica na porfiria
cutânea tarda.
Xantelasmas
Nas doenças hepáticas crônicas podem ser
observadas teleangiectasias estreladas
(aranhas vasculares) especialmente em áreas
expostas ao sol como face, antebraços, dorso
das mãos, pescoço e região anterior e superior
do tórax. Estas alterações podem também ser
observadas na gravidez normal, e após uso de
anticoncepcionais orais.
Alterações cutâneas como exantema
urticariforme podem ocorrer na fase de
pródromos de paciente com hepatite aguda.
Complexos imunes circulantes e crioglobulinas
podem levar a vasculite, como púrpuras, nas
hepatites B e C.
Aranhas vasculares
Nas mãos, especialmente na regiões tenar e
hipotenar, pode ser observado eritema palmar.
Além de ocorrer em doença hepática crônica
também pode ser observado na gravidez,
administração de anticoncepcional oral e no
hipertireoidismo. Da mesma forma que as
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aranhas vasculares, esta relacionadas ao
hiperestrogenismo relativo que ocorre nas
doenças hepáticas crônicas.
Eritema palmar
Também são típicas as alterações tróficas da
pele, que se apresenta com espessura de
papel, com perda doa gordura subcutânea,
espessamento acentuado das dobras, e
acentuação do relevo fino das teleangiectasias.
São comuns alterações de anexos cutâneos
como hipotricose, com perda dos pelos no
tórax, abdome, axilas e regiões púbicas,
conferindo aspecto de feminilização ao
paciente do sexo masculino, e alterações nas
unhas, observando-se com frequência
estriações esbranquiçadas e opacificações. Na
hemocromatose pode ocorrer coiloníquia e na
doença de Wilson coloração azulada das
lúnulas, e unhas em vidro de relógio em geral
nas doenças hepáticas
crônicas.
Leuconiquia completa
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A inspeção também revela a presença de
atrofia muscular, especialmente nas
extremidades, contrastando com a distensão
abdominal causada por ascite.
A palpação no HCD de uma vesícula biliar
aumentada de volume sugere obstrução
tumoral (sinal de Curvoisier). A presença de
esplenomegalia está presente nas anemias
hemolíticas, e por vezes na icterícia
hepatocelular, porém está ausente nas
colestáticas. A presença de hepatoesplenomegalia pode ser observada em
doenças hepáticas com hipertensão portal, em
doenças hematológicas ou linfáticas
sistêmicas, septicemia e varias infecções virais.
Ascite pode ocorrer em todas as formas de
icterícia, excetuando a hemolítica. Ascite com
volume menor que 1 l é difícil de ser detectada
no exame físico, enquanto a ultra-sonografia é
capaz de detectar volumes de 100 a 200ml. A
presença de ascite pode ser difícil de ser
determinada em casos de gravidez
concomitante, ou em indivíduos muito obesos,
e naqueles com meteorismo.
Bibliografia
Reuben A. Jaundice. in: Weinstein W.M.;
Hawkey C.J.; Bosch J. Clinical Gastroenteroly
and Hepatology 1aEd 2005
Moradpour D., Blum H.E. Jaundice. in
Siegenthaler W. Differential Diagnosis in
Internal Medicine 1st english Edition, 2007
Bodenheimer H.H., Chapman R. Q&A Color
Review of Hepatobiliary Medicine, 1st Ed,
2003
Portella F.W., Pereira J.L. Colestase. in Matos
A.A., Dantas W., Compendio de Hepatologia
2a ed. 2001
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Leitura Complementar
Como é o metabolismo da bilirrubina?
A classificação de icterícia e a correta interpretação de achados laboratoriais se baseia no
metabolismo da bilirrubina.
Quais são as fases do metabolismo da bilirrubina?
São as fases pré-hepática, hepática e pós-hepática
Fase pré-hepática do metabolismo da bilirrubina
A primeira bilirrubina formada, conhecida como bilirrubina indireta ou não conjugada, provem em
sua maior parte (80 a 85%) da degradação da hemoglobina presente em hemácias senescentes no
sistema reticuloendotelial. Entre 10 e 15% provém da eritropoiese ineficaz que ocorre na medula
óssea, onde precursores eritrocíticos são prematuramente degradados e o restante, cerca de 1 a 5%,
provém da degradação de mioglobinas, citocromos e outras enzimas que contem grupo heme,
como catalases, peroxidase e tripyofano pirrolase.
Heme, o anel tetrapirróoico heterocíclico, que contem átomo de ferro, é catalizado pela heme
oxigenase microssomial para o tetrapirrol linear hidrossolúvel chamado biliverdina. Este pigmento
esverdeado é reduzido pela biliverdina redutase citosólica gerando diariamente 250 a 400mg do
pigmento amarelo-alaranjado bilirrubina. hidro insolúvel. Os benefícios para os seres humanos e
outros mamíferos de se reduzir biliverdina a bilirrubina, um produto lipofílico, que necessita
conjugação para sua excreção, é desconhecido. Especula-se que a geração da bilirrubina lipofílica
permite a remoção, pela placenta, de produtos de catabolismo do heme, do feto.
A quase totalidade da bilirrubina lipofílica assim formada se liga a albumina e transita pelo sangue
até ser captada no pólo sinusoidal do hepatócito, dando início a fase seguinte.
Fase hepática
Após a albumina se desprender da bilirrubina no sinusóide hepático, a bilirrubina é internalizada
na membrana plasmática basolateral do hepatócito sinusoidal através de difusão facilitada por
mediadores. Em seguida é seqüestrada no citosol hepática através de ligação com glutatio-Stransferases, originalmente descritos como receptores protéicos Y – conhecido como ligandina - e
Z, o que retarda o refluxo da bilirrubina ao sangue.
Dentro do hepatócito a bilirrubina é conjugada numa reação seqüencial em dois estágios ocorrendo
no reticulo endoplasmático, com ácido uridina-difosfo -glicurônico-UDPGA, em reação catalisada
pela enzima microssomal uridina-difosfo-glicuronil-transferase (UGT), formando inicialmente
moléculas de bilirrubina - monoglicuronideo e posteriormente, em maior quantidade de
diglicuronideo, ambas hidrossolúveis.
A bilirrubina diglicuronideo é secretada no canalículo biliar através da ação da bomba canalicular
MRP2 – multidrug resistance-associated protein 2, também conhecida como transportador
multiespecifico canalicular de ânions orgânicos (cMOAT)
Fase pós-hepática
Finalmente a bile flue dos canalíclos para os ductos de Heriong, e então, sucessivamente, aos
ductulos biliares (colangiolos), ductos biliares intralobulares (terminais), ductos biliares
segmentares, e sai do fígado através dos ductos hepáticos direito e esquerdos, que convergem para
formar o ducto hepático comum.
A bilirrubina excretada na bile é estocada transitoriamente na vesícula biliar porém não pode ser
absorvida neste local ou mesmo pelos intestinos. No íleo terminal e colons a bilirrubina
diglicuronideo é convertida em urobilinogênio por enzimas bacterianas e subseqüentemente
oxidada a urobilina e estercobilina. O urobilinogênio é absorvido no íleo terminal e colons,
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transportado via veia porta ao fígado e re-excretado na bile, configurando a circulação enterohepática. Pequenas quantidades de urobilinogênio escapam da extração hepática e são excretadas
na urina.
Como é a fisiopatologia da icterícia?
Aumentos da bilirrubina e sintomas clínicos da icterícia podem ocorrer por alterações em
diferentes estágios do metabolismo da bilirrubina, podendo ocorrer também em combinação.
Produção Aumentada de Bilirrubina
Ocorre em estados de hemólise. A icterícia geralmente é branda, e se deve a bilirrubina não
conjugada. As provas de função hepática são normais, e chama atenção os parâmetros bioquímicos
próprios de hemólise: elevação de reticulócitos, da desidrogenase lática, e diminuição da
haptoglobina.
A reabsorção de hematomas extensos, em casos de trauma ou infarto pulmonar, ocasionalmente
pode levar a hiperbilirrubinemia indireta transitória
Na degradação prematura de precursores dos eritrócitos na medula óssea, em casos de
diseritropoiese que ocorre na anemia perniciosa, intoxicação por chumbo e síndromes
mielodisplásicas, a incorporação da hemoglobina pelos eritrócitos está comprometida e o heme é
degradado. Aqui também pode ocorrer aumento de bilirrubina indireta. Entretanto nestes casos, ao
contrario da anemia hemolítica, os reticulócitos estão normais ou baixos e a haptoglobina é
normal.
Deslocamento da Bilirrubina da Ligação com Albumina
Outra causa de aumento de bilirrubina, frequentemente esquecida é o seu deslocamento da
albumina pela ação de substancias endógenas, como ácidos graxos de cadeia longa, ou exógenas,
como sulfonamidas, ampicilina, indometacina, que também se ligam a albumina.
Diminuição da Captação Hepática da Bilirrubina
Pode ocorrer por inibição competitiva com substancias endógenas como ácidos biliares e exógenas
como quinidina, e pela redução da circulação através dos sinusóides, como se observa nas
anastomoses porto-sistêmicas.
Alteração na Glicorunidação da Bilirrubina
A conjugação da bilirrubina pode estar comprometida por inibição enzimática ou defeito
enzimático hereditário. Substratos exógenos como etinil estradiol, ou endógenos, como hormônio
tireoidianos no hipertireoidismo, podem competir com a glucorunil transferase ou inibi-la.
Defeitos genéticos na conjugação incluem as síndromes de Criggler-Najar I e II, e a síndrome de
Gilbert. A conjugação da bilirrubina também pode estar comprometida na icterícia neonatal e
icterícia do leite materno
Alteração na Secreção da Bilirrubina
A secreção de bilirrubina das células hepáticas no canalículo biliar é a etapa limitante no
metabolismo da bilirrubina. Icterícia proveniente de alteração neste nível se deve a lesão
hepatocelular, que ocorre em doenças agudas e crônicas, e responde pela elevação da bilirrubina
conjugada. A urina encontra-se colúrica, escura pela presença de bilirrubinuria conjugada. A cor
das fezes será tanto mais pálida quanto maior a lesão hepatocelular.
As colestase intra e extra-hepáticas também pertencem a este grupo. Obstrução biliar resulta em
hiperbilirrubinemia conjugada, e se for completa, leva a presença de fezes acólicas e ausência de
urobilinogênio na urina.