TENDÊNCIAS DO TABAGISMO
NA PRIMEIRA METADE DO
SÉCULO XXI
11/10/2009 / 14:00-14:30
Prof. Dr José Miguel Chatkin
Faculdade de Medicina PUCRS
Cessação do Tabagismo PUCRS
Tabagismo: início do século XXI
Resumo
• Mudança epidemiológica
• Genética do tabagismo: onde estamos e
para onde vamos?
- Genótipos vs. fenótipos
• Componentes não nicotínicos da adição
- nicotine is not enough
• Tratamento: o que se pode esperar
• LITS
Tabagismo: início do século XXI
Mudança epidemiológica
•
•
•
•
Feminilização
Pauperização
Juvenilização
Oriente / África
Parar de fumar não é fácil !!
“Todo Poderoso, não poderíamos
acrescentar algo sobre tabagismo?”
Tabagismo: contribuição genética
• Iniciação:
47-75%
• Manutenção dependência:
70-80%
• Resposta ao tratamento:
40-60%
• Sindrome abstinência:
30-50%
• Adição à heroína:
• Adição ao álcool:
Batra, 2003,
khurana,2003
50%
10%
True, 1997
Sullivan,1999
Khurana,2003
Uhl, 2007
Xian, 2003
Tabagismo: contribuição genética
National Institute on Drug Abuse: NIDA Notes, 2006
Estudo de associações de variações genéticas com resposta à
nicotina
• polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões)
• 99% sem significado biológico ou clínico conhecido
• SNP: single nucleotide polymorphism
National Institute on Drug Abuse:NIDA Notes, 2007
Genes and Smoking,
by Volkow N
• 2.2 milhões de SNPs estudados
• 40 – 80 SNPs altamente relacionados à adição nicotínica
Genes que determinam os níveis e a persistência
de nicotina no organismo
CYP2A6: 90% metabolismo nicotina
CYP2D6: ultrametabolizadores
Quaak M; ERJ, 2009
Genes envolvidos na rota dopaminérgica
Quaak M; ERJ, 2009
Esquema de liberação e metabolismo
da serotonina
SE
SE
SE-T
SER
Genes e polimorfismos associados
a tabagismo
Gene
DRD2
DRD4
DbH
SLC6A3
polimorfismo
Taq1A
141 Ins/Del
C957T
48bp VNTR
DbH 1368 A/G
3WTR VNTR
Intron 8 VNTR
Gene
polimorfismo
COMT
NET8
CHRNA4
OPRM1
CYP2A6
CYP2B6
Val108/158 Met
A1287G
rs2236196
ASN40ASP
C14159T4
Kortmann, 2009, in press
Tratamento do tabagismo: possíveis
mecanismos de ação
Tabagismo: contribuição genética
Tratamento do tabagismo: algoritmo
baseado em achados genéticos
Genetics of smoking behavior and its consequences
The role of nicotinic acetylcholine receptors
Thorgeirsson Bol Psychiatry, 2008
“… revelaram sólidas evidências que algumas variantes genéticas dos
genes do nAChR no cromossoma 15 se relacionam com comportamento
tabágico e dependência nicotínica.”
“… demonstraram associação inequívoca entre polimorfismos e o nº
cigarros fumados por dia, grau de dependência nicotínica, câncer de
pulmão e doença arterial periférica (CHRNA5).”
“… este alelo é muito frequente em populações com origem européia
ou do Oriente Médio, alcançando até 30-40% em certos grupos, mas
é uma variante menos comum em populacões asiáticas ou africanas.”
Farmacogenética
“… parece que nenhuma medicação mostrará eficácia
para todos os fumantes e que a efetividade geral da
terapia para cessação do tabagismo será aumentada
se dirigida aos fumantes que forem mais prováveis
de responderem àquela determinada droga.”
Quaak M; ERJ, 2009
Testes preditivos para avaliar risco
genético para dependência nicotínica
• Will genetics revolutionize Medicine?
Holtzman N New Engl J Med 2000
• Will nicotine genetics and a nicotine vaccine prevent
cigarette smoking and smoking-related diseases?
Hall WD. PLoS Med 2005
• Letting the genome out of the bottle: will we get our wish?
Hunter DJ New Engl J Med 2008
• The clinical utility of genetic test
Munafo M. Addiction 2009
Conclusões:
Testes genéticos: não utilizável para screening populacionais.
Improvável que melhore com a inclusão de novos testes.
Usar técnicas para múltiplos genes para acessar eventual
susceptibilidade genética é de limitada utilidade.
• Conhecimento de risco não aumenta taxa abstinência
• Genoma desfavorável:
- Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação
• Genoma favorável:
- Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos
• Farmacogenética: inconclusiva até o momento
• Mau uso informações por ind.tabaqueira / Seguros de saúde
• Intensidade de tratamento não uniforme
The clinical utility of genetic tests
“
... na prática clínica, a história familiar e dados
fenotípicos são mais úteis que os testes genéticos até um
futuro próximo.
Considerando as intervenções para cessação do
tabagismo, os recursos serão melhor utilizados encorajando
maior número de fumantes em tentar o uso de tais
tratamentos e investigar novos tratamentos.
Isso não significa que a dissecção genética da
dependência tabágica e dos fenótipos ligados a sua cessação
sejam sem valor científico.”
Map of North
America-1650
Nicotine Releases Chemicals in the Brain
Dopamine
Pleasure, appetite suppression
addiction
Norepinephrine
Arousal, appetite suppression
Acetylcholine
Arousal, cognitive enhancement
Vasopressin
Memory improvement
Serotonin
Mood modulation, appetite
suppression; withdrawal
syndrome
Beta-endorphin
Glutamate
GABA
different phenotypes?
Reduction of anxiety and
tension
Memory improvement
Reduction of anxiety and
tension
Kellar KJ, 1998
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
NIDA Reports, 2001
1. Nicotina pode não ser a única droga psicoativa!
2. Técnicas de neuroimagem: após inalação fumaça de cigarro,
ocorre diminuição marcada de MAOa e MAOb
3. MAO: enzima que metaboliza noradrenalina (NA)
4. Nicotina não provoca diminuição das MAOs
Conclusão: ao fumar, ocorreria
da MAO, levando
a > concentração NA. Esta seria outra explicação
para novas buscas de prazer (fumar novamente)
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Fowler, Nature, 1996
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Inibidores da MAOa e MAOb
• inibição da atividade cerebral
MAOa: 28%
MAOb: 40%
• ação antidepressora por diminuir metabolismo NA / DA
• modulação da dependência: amplifica reforço + da nicotina
• Rose 2001:
intensidade sind abstinência em fumantes está associada
ao grau de inibição MAOb (atividade em plaquetas)
• tratamento tabagismo c/inibidores MAO
(Berlin 1995; Fowler, 1996
George 2003)
Nicotine is not enough
Jed Rose
Psychopharmacology, 2006
Nicotine is not enough
Zero Hora, POA, 12 março de 2005
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Sensitivos:
sabor, aroma, temperatura e outras sensações orotraqueais
anestesia local diminui o reforço positivo com redução linear do craving
Motores
manuseio, puffing, inalação
só traz reforço positivo quando associado c/componente sensitivo
Que componentes da fumaça atuam nos sensitivos?
estudos feitos com puffs nicotina vs puffs denicotinizado
inalação pura de nicotina não seria aceitável para o fumante
relação alcatrão/nicotina
sabor mel cacau
mentol
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Implicações no tratamento
Desvalorizar componentes sensitivo-motores
a) fumar rapidamente para aumentar a saciedade
b) suplementação de nicotina pré-cessação data de tabagismo
para tornar gestos do fumar menos prazeroso ou importante
c) administração de antagonistas da nicotina, como a
mecamilamina, que atenua efeitos comportamentais e
fisiológicos da nicotina após aumento inicial transitório
d) uso de cigarros sem nicotina pré-cessação
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Implicações no tratamento
Substituição temporária componentes sensitivo-motores
a) Inalação ac.cítrico
b) Aerossol capsaína (pimenta)
c) Cigarro com tabaco geneticamente modificado (bx.nicotina)
Componentes não nicotínicos
da adição tabágica
Rose J
- A maioria das tentativas em cessar tabagismo falha em produzir
abstinência a longo prazo, apesar da disponibilidade de
tratamentos efetivos. A razão? A maioria dos pacientes não usa
estes tratamentos.
- Melhorar acesso aos tratamentos
- Melhorar efetividade e eficácia tratamentos disponíveis
- “off label prescribing”: combinado, estendido, + TCC
- Clínico geral vs. especialista em tabagismo
Desenvolvimento de novas drogas
Emerging pharmacotherapies for smoking cessation
Garwood & Potts; 2007
Novas formulações de TRN
Limitações formulações atuais
•
•
•
•
•
•
baixos níveis séricos alcançados
inconveniência dos dispositivos
adesivos: irritação local
gomas: sabor desagradável
spray nasal: irritação local
não atende completamente aos componentes orais ou manuais
Em estudo:
• adesivos altas doses (fase pré clínica)
• goma ação mais rápida
• novas apresentações
nicotine drink
canudo - nicotine straw (fase I/II)
pirulito - nicotine lollipop (fase II/III)
inalação de alcance pulmonar
Vacinação nicotínica
Questões conceituais do termo
não para uso preventivo
síndrome de abstinência
proteção curta 2-3meses; reforços freqüentes por muitos anos
rebeldia adolescentes pode levar a fumar mais
obrigatoriedade de vacinação: problema ético
vacinação universal baixo custo efetiva
usar em indivíduos de alto risco genético de se tornar fumante?
Objetivo:
diminuir a recaída em já abstinentes
diminuir o número de lapsos
VACINAS PARA DROGAS DE ADIÇÃO
• Princípio:
- Indução de anticorpos, que ligados à nicotina formam um complexo
que não chega ao SNC.
- Nicotina é uma molécula muito pequena para induzir produção
de anticorpos: precisa se ligar a uma proteína – Hapteno
- em fase mais adiantada em relação a vacinas para outras adições
- população alvo é maior
- fumantes querem parar
• Em animais:
Diminui
Diminui
Diminui
Diminui
auto-administração de nicotina
a liberação de dopamina
níveis nicotina SNC mesmo com altos níveis séricos de IgG
em 40-60% nicotina SNC em fetos de mães vacinadas
Vacinação nicotínica
Conclusão
- Posicionamento otimista
- Necessita evoluir para duração vários anos
- Efeitos adversos comuns a todas vacinas
- Estratégia de redução de dano em tabagista pesado
- Proteção ao feto se usado em mães grávidas ???
- Aguardar mais estudos fase III
LITS: light and intermitent smokers
MODELO DE DEPENDÊNCIA E ABSTINÊNCIA
definição de fumante: 100 cigarros na vida
efeitos crônicos da adição
reforço positivo e reforço negativo não explicam LITS
uso intermitente ou leve: transitório / excluídos das pesquisas clínicas
e dos levantamentos epidemiológicos
MODELO ATUAL
admite fumantes
intermitentes
sem sintomas de abstinência
continuam fumando,mesmo sem reforço negativo
sem escala para dependência
efeitos agudos da adição (peak-seekers)
Shiffman, 1994: 20 anos: 50.000 cigarros fumados
LITS: light and intermitent smokers
Até 1992, levantamentos NHIS excluíam tabagismo não diário
Levantamento
Ano
% fumantes intermitentes
National Health Interview Survey
1998
20%
National Survey on Drug Use and Health
2003
30%
50% fuma menos que diário ou diário mas <5 cigarros/dia
Behavioral Risk Factor Surveillance Survey 2007
26%
aumentou 40% entre 1996 e 2001
Shiffman, estimativa mundial LITS
2009
20%
(250 milhões)
LITS: light and intermitent smokers
POSSÍVEIS EXPLICAÇÕES
Maior controle / restrições legais e sociais
USA: estados com > % LITS onde políticas de controle são + efetivas
e < prevalência geral de tabagismo
demonstração indireta da efetividade das medidas restritivas
Problemas econômicos (?)
fumantes não diários:
México, Guatemala, Equador: 2/3
USA: 2/3 fumantes hispânicos
China: 20% masculinos e 46% femininos (50 milhões fumantes)
TENDÊNCIA SÉCULO XXI:
maior % LITS países desenvolvidos por restrições
maior consumo países em desenvolvimento p/ melhoria poder compra
What do we corrently know about LITS?
Not enough!
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•
How they smoke?
When they smoke?
Why they have not stopped?
How LITS pattern develop?
How LITS progress to more intensive smoking?
How smoking patterns are changing as economic and policy
conditions change?
Shiffman, 2009
LITS e doenças tabaco-relacionadas
• Rosengren A: homens, 1–4 cigarros/dia:
risco coron OR 2.8(IC95%1.7-4.7)
• Nurses Health Study Mulheres, 1–4 cigarros/dia:
 risco card-vascular OR 2.4(IC 95%1.1-5.0)
• Prescott: 12149 fumantes 1976 a 1998, 3-6 cigarros/dia:
IAM: RR 2.14 (IC95% 1.11 a 4.1)
morte:RR 1.86 (IC95% 1.37 to 2.51)
• Bjartveit & Tverdal: coorte, 42722 fumantes 1-4 cigarros:
 risco de morte por doença coronariana e por todas as causas.
Em mulheres, o risco para câncer de pulmão também foi maior.
PROGRAMA DE CESSAÇÃO DO
TABAGISMO - PUCRS
Dr. José Miguel Chatkin
Dr. Gustavo Chatkin
Dra. Lívia Brandalise
Dra. Denise Padilha
Enfa. Edna Jeremias
Enfa. Nóris Scaglia
[email protected]