TENDÊNCIAS DO TABAGISMO NA PRIMEIRA METADE DO SÉCULO XXI 11/10/2009 / 14:00-14:30 Prof. Dr José Miguel Chatkin Faculdade de Medicina PUCRS Cessação do Tabagismo PUCRS Tabagismo: início do século XXI Resumo • Mudança epidemiológica • Genética do tabagismo: onde estamos e para onde vamos? - Genótipos vs. fenótipos • Componentes não nicotínicos da adição - nicotine is not enough • Tratamento: o que se pode esperar • LITS Tabagismo: início do século XXI Mudança epidemiológica • • • • Feminilização Pauperização Juvenilização Oriente / África Parar de fumar não é fácil !! “Todo Poderoso, não poderíamos acrescentar algo sobre tabagismo?” Tabagismo: contribuição genética • Iniciação: 47-75% • Manutenção dependência: 70-80% • Resposta ao tratamento: 40-60% • Sindrome abstinência: 30-50% • Adição à heroína: • Adição ao álcool: Batra, 2003, khurana,2003 50% 10% True, 1997 Sullivan,1999 Khurana,2003 Uhl, 2007 Xian, 2003 Tabagismo: contribuição genética National Institute on Drug Abuse: NIDA Notes, 2006 Estudo de associações de variações genéticas com resposta à nicotina • polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões) • 99% sem significado biológico ou clínico conhecido • SNP: single nucleotide polymorphism National Institute on Drug Abuse:NIDA Notes, 2007 Genes and Smoking, by Volkow N • 2.2 milhões de SNPs estudados • 40 – 80 SNPs altamente relacionados à adição nicotínica Genes que determinam os níveis e a persistência de nicotina no organismo CYP2A6: 90% metabolismo nicotina CYP2D6: ultrametabolizadores Quaak M; ERJ, 2009 Genes envolvidos na rota dopaminérgica Quaak M; ERJ, 2009 Esquema de liberação e metabolismo da serotonina SE SE SE-T SER Genes e polimorfismos associados a tabagismo Gene DRD2 DRD4 DbH SLC6A3 polimorfismo Taq1A 141 Ins/Del C957T 48bp VNTR DbH 1368 A/G 3WTR VNTR Intron 8 VNTR Gene polimorfismo COMT NET8 CHRNA4 OPRM1 CYP2A6 CYP2B6 Val108/158 Met A1287G rs2236196 ASN40ASP C14159T4 Kortmann, 2009, in press Tratamento do tabagismo: possíveis mecanismos de ação Tabagismo: contribuição genética Tratamento do tabagismo: algoritmo baseado em achados genéticos Genetics of smoking behavior and its consequences The role of nicotinic acetylcholine receptors Thorgeirsson Bol Psychiatry, 2008 “… revelaram sólidas evidências que algumas variantes genéticas dos genes do nAChR no cromossoma 15 se relacionam com comportamento tabágico e dependência nicotínica.” “… demonstraram associação inequívoca entre polimorfismos e o nº cigarros fumados por dia, grau de dependência nicotínica, câncer de pulmão e doença arterial periférica (CHRNA5).” “… este alelo é muito frequente em populações com origem européia ou do Oriente Médio, alcançando até 30-40% em certos grupos, mas é uma variante menos comum em populacões asiáticas ou africanas.” Farmacogenética “… parece que nenhuma medicação mostrará eficácia para todos os fumantes e que a efetividade geral da terapia para cessação do tabagismo será aumentada se dirigida aos fumantes que forem mais prováveis de responderem àquela determinada droga.” Quaak M; ERJ, 2009 Testes preditivos para avaliar risco genético para dependência nicotínica • Will genetics revolutionize Medicine? Holtzman N New Engl J Med 2000 • Will nicotine genetics and a nicotine vaccine prevent cigarette smoking and smoking-related diseases? Hall WD. PLoS Med 2005 • Letting the genome out of the bottle: will we get our wish? Hunter DJ New Engl J Med 2008 • The clinical utility of genetic test Munafo M. Addiction 2009 Conclusões: Testes genéticos: não utilizável para screening populacionais. Improvável que melhore com a inclusão de novos testes. Usar técnicas para múltiplos genes para acessar eventual susceptibilidade genética é de limitada utilidade. • Conhecimento de risco não aumenta taxa abstinência • Genoma desfavorável: - Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação • Genoma favorável: - Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos • Farmacogenética: inconclusiva até o momento • Mau uso informações por ind.tabaqueira / Seguros de saúde • Intensidade de tratamento não uniforme The clinical utility of genetic tests “ ... na prática clínica, a história familiar e dados fenotípicos são mais úteis que os testes genéticos até um futuro próximo. Considerando as intervenções para cessação do tabagismo, os recursos serão melhor utilizados encorajando maior número de fumantes em tentar o uso de tais tratamentos e investigar novos tratamentos. Isso não significa que a dissecção genética da dependência tabágica e dos fenótipos ligados a sua cessação sejam sem valor científico.” Map of North America-1650 Nicotine Releases Chemicals in the Brain Dopamine Pleasure, appetite suppression addiction Norepinephrine Arousal, appetite suppression Acetylcholine Arousal, cognitive enhancement Vasopressin Memory improvement Serotonin Mood modulation, appetite suppression; withdrawal syndrome Beta-endorphin Glutamate GABA different phenotypes? Reduction of anxiety and tension Memory improvement Reduction of anxiety and tension Kellar KJ, 1998 Componentes não nicotínicos da adição tabágica NIDA Reports, 2001 1. Nicotina pode não ser a única droga psicoativa! 2. Técnicas de neuroimagem: após inalação fumaça de cigarro, ocorre diminuição marcada de MAOa e MAOb 3. MAO: enzima que metaboliza noradrenalina (NA) 4. Nicotina não provoca diminuição das MAOs Conclusão: ao fumar, ocorreria da MAO, levando a > concentração NA. Esta seria outra explicação para novas buscas de prazer (fumar novamente) Componentes não nicotínicos da adição tabágica Fowler, Nature, 1996 Componentes não nicotínicos da adição tabágica Inibidores da MAOa e MAOb • inibição da atividade cerebral MAOa: 28% MAOb: 40% • ação antidepressora por diminuir metabolismo NA / DA • modulação da dependência: amplifica reforço + da nicotina • Rose 2001: intensidade sind abstinência em fumantes está associada ao grau de inibição MAOb (atividade em plaquetas) • tratamento tabagismo c/inibidores MAO (Berlin 1995; Fowler, 1996 George 2003) Nicotine is not enough Jed Rose Psychopharmacology, 2006 Nicotine is not enough Zero Hora, POA, 12 março de 2005 Componentes não nicotínicos da adição tabágica Sensitivos: sabor, aroma, temperatura e outras sensações orotraqueais anestesia local diminui o reforço positivo com redução linear do craving Motores manuseio, puffing, inalação só traz reforço positivo quando associado c/componente sensitivo Que componentes da fumaça atuam nos sensitivos? estudos feitos com puffs nicotina vs puffs denicotinizado inalação pura de nicotina não seria aceitável para o fumante relação alcatrão/nicotina sabor mel cacau mentol Componentes não nicotínicos da adição tabágica Implicações no tratamento Desvalorizar componentes sensitivo-motores a) fumar rapidamente para aumentar a saciedade b) suplementação de nicotina pré-cessação data de tabagismo para tornar gestos do fumar menos prazeroso ou importante c) administração de antagonistas da nicotina, como a mecamilamina, que atenua efeitos comportamentais e fisiológicos da nicotina após aumento inicial transitório d) uso de cigarros sem nicotina pré-cessação Componentes não nicotínicos da adição tabágica Implicações no tratamento Substituição temporária componentes sensitivo-motores a) Inalação ac.cítrico b) Aerossol capsaína (pimenta) c) Cigarro com tabaco geneticamente modificado (bx.nicotina) Componentes não nicotínicos da adição tabágica Rose J - A maioria das tentativas em cessar tabagismo falha em produzir abstinência a longo prazo, apesar da disponibilidade de tratamentos efetivos. A razão? A maioria dos pacientes não usa estes tratamentos. - Melhorar acesso aos tratamentos - Melhorar efetividade e eficácia tratamentos disponíveis - “off label prescribing”: combinado, estendido, + TCC - Clínico geral vs. especialista em tabagismo Desenvolvimento de novas drogas Emerging pharmacotherapies for smoking cessation Garwood & Potts; 2007 Novas formulações de TRN Limitações formulações atuais • • • • • • baixos níveis séricos alcançados inconveniência dos dispositivos adesivos: irritação local gomas: sabor desagradável spray nasal: irritação local não atende completamente aos componentes orais ou manuais Em estudo: • adesivos altas doses (fase pré clínica) • goma ação mais rápida • novas apresentações nicotine drink canudo - nicotine straw (fase I/II) pirulito - nicotine lollipop (fase II/III) inalação de alcance pulmonar Vacinação nicotínica Questões conceituais do termo não para uso preventivo síndrome de abstinência proteção curta 2-3meses; reforços freqüentes por muitos anos rebeldia adolescentes pode levar a fumar mais obrigatoriedade de vacinação: problema ético vacinação universal baixo custo efetiva usar em indivíduos de alto risco genético de se tornar fumante? Objetivo: diminuir a recaída em já abstinentes diminuir o número de lapsos VACINAS PARA DROGAS DE ADIÇÃO • Princípio: - Indução de anticorpos, que ligados à nicotina formam um complexo que não chega ao SNC. - Nicotina é uma molécula muito pequena para induzir produção de anticorpos: precisa se ligar a uma proteína – Hapteno - em fase mais adiantada em relação a vacinas para outras adições - população alvo é maior - fumantes querem parar • Em animais: Diminui Diminui Diminui Diminui auto-administração de nicotina a liberação de dopamina níveis nicotina SNC mesmo com altos níveis séricos de IgG em 40-60% nicotina SNC em fetos de mães vacinadas Vacinação nicotínica Conclusão - Posicionamento otimista - Necessita evoluir para duração vários anos - Efeitos adversos comuns a todas vacinas - Estratégia de redução de dano em tabagista pesado - Proteção ao feto se usado em mães grávidas ??? - Aguardar mais estudos fase III LITS: light and intermitent smokers MODELO DE DEPENDÊNCIA E ABSTINÊNCIA definição de fumante: 100 cigarros na vida efeitos crônicos da adição reforço positivo e reforço negativo não explicam LITS uso intermitente ou leve: transitório / excluídos das pesquisas clínicas e dos levantamentos epidemiológicos MODELO ATUAL admite fumantes intermitentes sem sintomas de abstinência continuam fumando,mesmo sem reforço negativo sem escala para dependência efeitos agudos da adição (peak-seekers) Shiffman, 1994: 20 anos: 50.000 cigarros fumados LITS: light and intermitent smokers Até 1992, levantamentos NHIS excluíam tabagismo não diário Levantamento Ano % fumantes intermitentes National Health Interview Survey 1998 20% National Survey on Drug Use and Health 2003 30% 50% fuma menos que diário ou diário mas <5 cigarros/dia Behavioral Risk Factor Surveillance Survey 2007 26% aumentou 40% entre 1996 e 2001 Shiffman, estimativa mundial LITS 2009 20% (250 milhões) LITS: light and intermitent smokers POSSÍVEIS EXPLICAÇÕES Maior controle / restrições legais e sociais USA: estados com > % LITS onde políticas de controle são + efetivas e < prevalência geral de tabagismo demonstração indireta da efetividade das medidas restritivas Problemas econômicos (?) fumantes não diários: México, Guatemala, Equador: 2/3 USA: 2/3 fumantes hispânicos China: 20% masculinos e 46% femininos (50 milhões fumantes) TENDÊNCIA SÉCULO XXI: maior % LITS países desenvolvidos por restrições maior consumo países em desenvolvimento p/ melhoria poder compra What do we corrently know about LITS? Not enough! • • • • • • How they smoke? When they smoke? Why they have not stopped? How LITS pattern develop? How LITS progress to more intensive smoking? How smoking patterns are changing as economic and policy conditions change? Shiffman, 2009 LITS e doenças tabaco-relacionadas • Rosengren A: homens, 1–4 cigarros/dia: risco coron OR 2.8(IC95%1.7-4.7) • Nurses Health Study Mulheres, 1–4 cigarros/dia: risco card-vascular OR 2.4(IC 95%1.1-5.0) • Prescott: 12149 fumantes 1976 a 1998, 3-6 cigarros/dia: IAM: RR 2.14 (IC95% 1.11 a 4.1) morte:RR 1.86 (IC95% 1.37 to 2.51) • Bjartveit & Tverdal: coorte, 42722 fumantes 1-4 cigarros: risco de morte por doença coronariana e por todas as causas. Em mulheres, o risco para câncer de pulmão também foi maior. PROGRAMA DE CESSAÇÃO DO TABAGISMO - PUCRS Dr. José Miguel Chatkin Dr. Gustavo Chatkin Dra. Lívia Brandalise Dra. Denise Padilha Enfa. Edna Jeremias Enfa. Nóris Scaglia [email protected]