Uso do doxapram para
apnéia da
prematuridade em
Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal
Doxapram use for apnoea of prematurity in
Neonatal Intensive Care
Prins AS et al (Holanda)
Int J Pediatr. 2013;2013:251047
Apresentação:Roberta Candelária
R3 UTI Pediátrica
Coordenação: Fabiana Alcântara de Moraes
Altivo
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 18 de fevereiro de 2014
Introdução
•
Os recentes avanços nos cuidados intensivos obstétricos e
neonatais têm aumentado as taxas de sobrevivência de
recém-nascidos de muito baixo peso. Nestas crianças
ventilação artificial é relacionada com dano pulmonar
iatrogênico1.
•
A terapia com surfactante proporciona um período muito
curto de ventilação mecânica2, ou mesmo evita a intubação
indotraqueal3 em recém-nascidos com desconforto
respiratório. Como conseqüência, o suporte ventilatório
não-invasivo tem se tornado cada vez mais importante e é
usado em recém-nascidos (RN) cada vez mais jovens.
Introdução
•
Nessas crianças, a apnéia tem sido um importante problema clínico,
que se manifesta por um ritmo respiratório instável refletindo a
imaturidade dos sistemas de controle respiratório que pode ser
prejudicial quando associada à hipoxemia4.
•
As metilxantina tais como teofilina e cafeína, são o tratamento
farmacológico de escolha para apnéia e provaram reduzir a doença
pulmonar crônica nos resultados a longo prazo5,6.
•
A dose da cafeína é um ataque de 10 mg/kg e manutenção de 5 mg/
kg/ dia.
•
Se a apnéia persiste com as metilxantinas, doxapram pode ser
considerada como a terapia de último recurso antes da intubação
endotraqueal e ventilação mecânica.
Introdução
•
Doxapram é um estimulante respiratório que age nos quimiorreceptores
periféricos e centrais9-11. Foi usado há 25 anos para tratamento da apnéia
persistente12,13. Alguns ensaios clínicos randomizados foram produzidos
mas nenhum placebo controlado17-19. Uma série de estudos observacionais
sugerem potenciais efeitos colaterais tais como hipertensão, irritabilidade e
hipoxia cerebral20-22.
•
Recentemente houve uma reintrodução do uso de doxapram em
prematuros com padrões de respiração superficial e apnéias que são
respondem às metilxantinas. Nesta situação de apnéia persistente e
insuficiência respiratória é usado como medicação de resgate. Doxapram é
administrado de forma a evitar a intubação traqueal e ventilação mecânica,
no entanto, ainda faltam estudos de eficácia e segurança23.
Nesse trabalho foi realizada uma análise do uso de doxapram e seus
efeitos em duas UTIN terciárias holandesas durante os últimos 5
anos.
Métodos
• Devido
à natureza retrospectiva a aprovação formal não era
necessária.
•O
estudo incluiu duas UTI neonatal de nível terciário o Leiden
University Medical Center e a Universidade VU Medical
Center, na Holanda. Foram analisados os bancos de dados
de medicamentos de todos os pacientes elegíveis de 2006 a
2011 prospectivamente e os prontuários dos pacientes.
Também foram coletados dados sobre número total de
pacientes internados por grupo de idade gestacional em
ambos os centros.
Métodos
•
Cafeína: em ambos os centros, recém-nascidos foram tratados com
cafeína com dose de ataque de 10mg/kg e doses subsequentes diárias
de 5 mg/kg por via intravenosa ou por via oral. No centro 1, a cafeína foi
ocasionalmente feita com teofilina com uma dose de 6-8 mg/kg/dia.
•
Doxapram: o tratamento era diferente nos dois hospitais. No centro 1,
doxapram intravenosa e oral foram usados ​até 2011 e a dose era
baseada na experiência pessoal do médico assistente. No centro 2,
doxapram foi incorporada em protocolo de apnéia em 2010. Antes disso
era usado com base na experiência pessoal do médico assistente. O
protocolo aconselhava o uso intravenoso com uma dose inicial de
0.5mg/kg/h que poderia ser aumentada a cada 12 horas, até 2,0
mg/kg/h. Considerava o uso de doxapram em apnéia persistente com
suporte ventilatório não invasivo e terapia com cafeína.
Métodos
•
Todos os pacientes que receberam doxapram foram incluídos no estudo. Os dados sobre
gravidez, parto e características dos pacientes foram utilizados para agrupar os
pacientes.
•
Foram avaliadas duração, dosagem, via de administração e eficácia do doxapram. A dose
média para cada doente foi calculada e a terapia foi considerada bem-sucedida quando o
paciente não precisou ser intubado por apnéia. Não havia critérios para a insuficiência
respiratória.
•
O desfecho de pacientes foi analisada através da coleta de dados sobre mortalidade,
morbidade a curto prazo (incidência de enterocolite necrotizante, hemorragia
intraventricular, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade e persistência
do canal arterial) e quadro pulmonar.
•
Os dados foram analisados ​utilizando o programa SPSS 15.0. Os dados sobre a
morbidade dos pacientes que foram tratados com sucesso e sem sucesso com doxapram
foram comparados por meio dos testes estatísticos Mann-Whitney, Qui-quadrado e teste
exato de Fisher.
Resultados
•
De 2005 a 2010, 122 de 1501 prematuros com idade gestacional inferior a 32
semanas admitidos nos dois centros recebeu doxapram (8.13%). Todos os
recém-nascidos receberam cafeína.
•
Na tabela 1, estão as características dos pacientes.
•
Doxapram foi mais frequentemente usado em neonatos mais jovens com 26,7%,
21,4% e 26,6% de todos os prematuros nascidos após 24, 25 e 26 semanas de
gestação, respectivamente. Doxapram foi mais frequentemente usado no centro 1
(84/802; 10,5%) do que no centro 2 (38/699; 5,4%). Houve uma grande variação nas
doses usadas de Doxapram ​e na duração do tratamento (tabela 2). A idade mediana
no início da terapia com doxapram foi de 27,3 semanas, com a criança mais jovem
com 24 4/7 semanas, e a mais velha 31 3/7 semanas no início da terapia.
•
Doxapram foi iniciado em uma idade pós-natal mediana de 13,5 dias e os pacientes
receberam doxapram em uma duração média de 108 horas. Nove pacientes (7,4%)
receberam uma dose de ataque (2,5 mg/kg). Em todos os outros doentes, uma dose
contínua foi iniciada por via oral ou por via intravenosa. A dose cumulativa de variou
de 0,33 mg a 781,5 mg por kg de peso corporal.
Resultados
•
Vinte e nove recém-nascidos (24%) receberam 2
cursos de doxapram e 2 pacientes (1,6%)
receberam um terceiro curso.
•
Na tabela 3, a evolução dos pacientes. Em 6 casos,
não pode se afirmar que doxapram foi bem sucedido,
uma vez que não era claro se o paciente foi intubado
por causa da apnéia persistente ou por outros
motivos, tais como infecção. Em 79 de 116 recémnascidos (64,8%), sem intubação endotraqueal e
ventilação o doxapram foi considerado bem sucedido.
•
O tratamento foi bem sucedido quando utilizado por
mais tempo mas em doses médias mais baixas.
Resultados
•
Nos pacientes que receberam a terapia por um longo período de
tempo, a incidência de enterocolite necrosante, hemorragia
intraventricular, leucomalácia periventricular, retinopatia da
prematuridade, persistente do canal arterial, ou agravamento da
condição pulmonar não aumentou.
•
A estadia na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal foi menor.
•
De todos os pacientes incluídos, 49,2% receberam doxapram via
intravenosa, 41,5% receberam doxapram oral e 9,3% receberam
doxapram oral e venosa. A terapia foi bem sucedida em 67% dos
doentes tratados por via intravenosa e 70% dos recém-nascidos
tratados por via oral. Se ambas as vias foram utilizadas, a taxa de
sucesso foi de 55%.
Discussão
•
Neste estudo, os autores mostraram que o doxapram é freqüentemente
usado em recém-nascidos prematuros. Até 25% das crianças prematuras
receberam doxapram na UTIN. Quase dois terços de todos os recémnascidos tratados não evoluíram para suporte ventilatório.
•
Estes dados sugerem um potencial de doxapram no tratamento da apnéia
de prematuridade. No entanto, é notável que a evidência sobre a eficácia e
a segurança de ensaios clínicos bem desenhados é quase completamente
inexistente.
•
Nos últimos 50 anos, doxapram, tem sido utilizado na emergência de
adultos que sofrem de insuficiência respiratória10. Foi o anestesiologista
Gupta que primeiro relatou a administração bem sucedida de doxapram em
recém-nascidos com problemas respiratórios após o nascimento9 e na
década de 80 tornou-se popular
no tratamento de apnéia da
prematuridade12,13.
Discussão
•
Nos últimos 30 anos, apenas três ensaios controlados compararam a terapia com
doxapram com outras estratégias em um total de 86 recém-nascidos.
•
Peliowski e Finer19 compararam doxapram com teofilina e placebo em um estudo cruzado
em 31 recém-nascidos prematuros com apnéia. Eles encontraram uma taxa de sucesso
no tratamento com doxapram a curto prazo de 64% em recém-nascidos com idade
gestacional média de 31 semanas.
•
Eyal et al17 encontraram taxas de sucesso de, respectivamente, 53% e 55%, comparando
doxapram em monoterapia com aminofilina. Se doxapram foi utilizado com a aminofilina,
foi bem sucedido em 8 dos 10 doentes, em comparação com 0 de 9 tratados com
placebo.
•
Huon et al18 estudaram os efeitos de doxapram após a extubação e encontrou uma taxa
de reintubação de 21% em relação a 47% dos recém-nascidos tratados com placebo. Em
analogia com os dados dos presentes autores, eles sugeriram que doxapram é bem
sucedido no tratamento da apnéia da prematuridade em pelo menos uma parte
considerável dos recém-nascidos prematuros.
Discussão
•
As doses de doxapram ​variaram de 0,18 até 4 mg por kg
de peso corporal por hora. Como sugerido por Barrington
et al14, a dose inicial é de 0,5 mg/kg/h. O mesmo estudo
também mostrou taxas de sucesso crescentes de
doxapram com doses crescentes de até 2,5 mg/kg/h. A
relação dose-efeito pode ser aparente, mas tem sido
estudado suficientemente
até agora. Um estudo
prospectivo de determinação de dose do doxapram e da
sua eficácia com um número suficiente de pacientes é
necessário para determinar a real eficácia e doses no
tratamento da apnéia.
•
Torna-se necessário um estudo randomizado placebo
controlado para avaliar a eficácia e efetivas doses de
doxapram na apnéia da prematuridade
Discussão
•
Como o presente estudo não foi um estudo randomizado
controlado, não é possível tirar conclusões, no entanto,
os autores encontraram resultados positivos em quase
65% das crianças tratadas com doxapram.
•
A resposta à terapia parece estar associado a um menor
tempo de internação em Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal, sem efeitos colaterais graves. Proteger os
recém-nascidos da reintubação e ventilação pode,
teoricamente,
protegê-los
contra
a
displasia
broncopulmonar. Mas o desenho do estudo atual impede
qualquer conclusão sobre uma relação causal.
Discussão
mais importante e potencialmente
•
O efeito
perigoso
consiste na redução do fluxo sanguíneo cerebral20. Isso
pode resultar em má perfusão20 com danos ao cérebro
em desenvolvimento levando a um atraso no
desenvolvimento a longo prazo20,21.
•
Neste estudo não houve grupo controle. O doxapram é
utilizado em um grupo específico, os recém-nascidos
pré-termo com problemas pulmonares, impedindo um
grupo controle.
•
O acompanhamento dos RN tratados não demonstrou
problemas de segurança a longo prazo, mas esse
seguimento é absolutamente necessário em um futuro
estudo.
Discussão
•
A reintrodução de doxapram pode ser explicada pelas tentativas de minimizar
o uso da ventilação invasiva em prematuros. Técnicas como CPAP, ventilação
não invasiva e surfactante sem intubação pode levar a um aumento do uso de
doxapram como apontado por Kribs et al3. A administração de surfactante
através de uma sonda nasogástrica resultou em aumento no uso de doxapram
em relação à técnica convencional (28% versus 17%)3.
•
Nos próximos anos, pode-se
administração de doxapram.
•
Portanto, este estudo mostra que doxapram é frequentemente utilizado em
recém-nascidos prematuros na UTI Neonatais e especialmente em crianças
com idades gestacionais mais baixas. Como o aumento do uso de doxapram é
de se esperar, estudos prospectivos bem desenhados são necessários para
abordar as questões de segurança de curto e longo prazo. Até então,
doxapram deve ser usado com cautela.
esperar
um
aumento
significativo
da
ABSTRACT
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto
Consultem também!
Apnéia da
prematuridade
Adriana Kawaguchi, Nilcéia Peclat,
Paulo R. Margotto
(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)
Doxapram: uso restrito. Estimulante respiratório que
pode reduzir os episódios de apnéia se o tratamento
com metilxantinas e CPAP nasal falhar. Atua tanto ao
nível dos quimiorreceptores periféricos quanto no SNC.
Iniciar com 0,5mg/kg/h e aumentar 0,5mg/kg/h a cada
12h até 2,5mg/kg/h. Efeitos colaterais incluem
hiperatividade, tremores, convulsões, hiperglicemia,
hipertensão, arritmia e disfunção hepática. Segundo
alguns autores, a infusão de doxapram induz aumento
de consumo cerebral de O2 associado à diminuição do
fluxo sanguíneo cerebral. Ainda faltam de evidências de
segurança para seu uso.
Neste estudo sobre o Uso do Doxapram na Apnéia da Prematuridade,
foi citado o estudo “Surfactant without intubation in preterm infants with
respiratory distress : first multicenter data” (Surfactante sem
intubação)(2010), referência 3. Consultem a seguir estudos sobre o
Uso do Surfactante sem intubação
Administração menos invasiva de surfactante nos pré-termos extremos: impacto
na mortalidade e morbidade
Autor(es): Katrin Klebermass-Schreno, Martin Wald, Jens Schwindt et al. Apresentação:
Apresentação:Denise Linhares Pereira, Marília Aguiar de Vasconcelos Gueiros Bernardes,
Paulo R. Margotto
Surfactante (200mg/kg) via cateter fino durante respiração espontânea
com CPAP mesmo em prematuros extremos (IG: 23 a 27+6 semanas)
Efetivo
Seguro
Menor índice de Ventilação Mecânica
Menor índice de vários desfechos adversos
Administração de surfactante via cateter fino durante a respiração
espontânea: ensaio controlado randomizado
Autor(es): Kanmaz HG et al. Apresentação: Maurício Humberto Gonçalves, Natália
Medeiros, Nayara Damázio Chaveiro Vilela,Paulo R. Margotto
Foi administrado surfactante exógeno no RN estável com uso de tubo
nasogástrico estéril e flexível (5F)
Cateter preparado através da redução para 33 cm
Profundidade - cm além da das cordas vocais:
25-26 sem: 1cm
27-28 sem: 1,5cm
29-32 sem: 2cm
Este estudo demonstrou que a administração de
surfactante em bolus durante a respiração
espontânea através uma fina sonda nasogástrica,
chamado de técnica Take Care, foi viável e com
sucesso reduziu a exigência de ventilação mecânica
nas primeiras 72 horas de vida, encurtando a duração
da ventilação mecânica, e ocorreu uma taxa mais
baixa de displasia broncopulmonar, quando
comparados com a técnica InSurE.
Conclui-se que a técnica Take Care é viável para o
tratamento da Síndrome do Desconforto Respiratório em
bebês com muito baixo peso e reduz significativamente
tanto a necessidade quanto a duração do apoio com a
ventilação mecânica.
Administrando
surfactante durante a respiração
espontânea sem intubação e ventilação por pressão
positiva, evitando a ventilação mecânica, poderia ter um
efeito dominó na redução importante de morbidades,
como a displasia broncopulmonar
Este tipo de técnica minimamente invasiva pode resultar
numa mudança na prática neonatal, no entanto, ainda
são necessários mais estudos com suficiente poder
sobre o efeito na displasia broncopulmonar
e são
necessárias mais metanálises .