Análises de subgrupo e resistência de
raltegravir e infecção pelo HIV-1
resistente
Dr. David A. Cooper, D Sc; Dr. Roy T. Steigbigel; Dr. Jose M. Gatell, PhD;
Dr. Jurgen K. Rockstroh; Dra. Christine Katlama; Dr. Patrick Yeni; Dr. Adriano Lazzarin;
Dr. Bonaventura Clotet; Dr. Princy N. Kumar; Dr. Joseph E. Eron; Dr. Mauro Schechter, PhD;
Dr. Martin Markowitz; Dra. Mona R. Loutfy, MPH; Dr. Jeffrey L. Lennox; Jing Zhao, PhD;
Joshua Chen, PhD; Desmond M. Ryan, BS; Rand R. Rhodes, MS; John A. Killar, MS;
Lucinda R. Gilde, BS; Kim M. Strohmaier, BS; Anne R. Meibohm, PhD; Michael D. Miller, PhD;
Daria J. Hazuda, PhD; Michael L. Nessly, MS; Dr. Mark J. DiNubile; Dr. Robin D. Isaacs;
Dr. Hedy Teppler e Dr. Bach-Yen Nguyen pelas Equipes dos Estudos BENCHMRK
Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.
Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.
Desenho dos estudos BENCHMRK 1 e 2
● Duplo-cego, controlado com placebo, com distribuição randômica com DSMBa
Infectados pelo HIV-1
Resistente a três classes de
medicamentos
RNA de HIV-1 >1000 cópias/ml
Sem limite de células CD4
Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBT
P018 (n=234)
P019 (n=232)
BENCHMRK-1 (P018) (N=352)
2:1
(Europa, Ásia/Pacífico e Peru)
BENCHMRK-2 (P019) (N=351)
(América do Norte e do Sul)
Duração planejada:
Semana 156
Desfechos primários:
16ª semana
Placebo + OBT
P018 (n=118)
P019 (n=119)
●
A OBTb foi selecionada pelo pesquisador com base nos testes de resistência do período basal e no histórico
terapêutico. Foram permitidos ARTsc experimentais selecionados, incluindo darunavir e tipranavir
● Análise primária (16ª semana) e análise secundária (48ª semana)
– Desfechos de eficácia
• RNA de HIV-1 <400 cópias/ml na 16ª semana (Primário)
• RNA de HIV-1 <50 cópias/ml; alteração na contagem de células CD4 em relação ao período basal
● Pacientes com falha virológica após ≥16 semanas de tratamento puderam ser incluídos no braço tratado com
raltegravir pós-falha virológica em esquema aberto (OLPVF)
aDSMB
= comitê de monitorização de dados e de segurança.
= tratamento otimizado de base.
CART = anti-retroviral.
bOBT
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Métodos
● Foi realizada avaliação da eficácia de raltegravir e do desenvolvimento
de resistência viral em 2 estudos idênticos envolvendo pacientes
infectados com o vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1)
com resistência a três classes de medicamentos
● As análises de subgrupo dos dados da 48ª semana nos dois estudos
foram realizadas de acordo com os fatores prognósticos basais
– Fatores prognósticos potenciais pré-especificados (exceto para a
combinação de enfuvirtida e darunavir na OBT)
– Abordagem de falha observada
– Análise combinada dos dados compilados dos 2 estudos
● A genotipagem do gene de integrase foi realizada nos pacientes que
receberam raltegravir e que apresentaram falha virológica
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Características basais selecionadas dos pacientes
incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2
Característica
Sexo
Masculino
Feminino
Raça ou grupo étnico*
Branca
Negra
Asiática
Hispânica
Outra
Região
América do Norte
América do Sul
Ásia ou Austrália
Europa
Subtipo viral
Subtipo B
Outro
Dados ausentes
Grupos de Raltegravir
Grupos do Placebo
(N=462)
(N=237)
Número (%)
405 (88)
57 (12)
210 (89)
27 (11)
300 (65)
66 (14)
173 (73)
26 (11)
16 (3)
53 (11)
6 (3)
19 (8)
27 (6)
13 (5)
192 (42)
61 (13)
99 (42)
31 (13)
38 (8)
171 (37)
20 (8)
87 (37)
415 (90)
39 (8)
219 (92)
15 (6)
8 (2)
3 (1)
*A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados.
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Todos os direitos reservados.
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Características basais selecionadas dos pacientes
incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2
Característica
Nível de RNA de HIV-1 no Plasma
≤50.000 cópias/ml
>50.000 e ≤100.000 cópias/ml
>100.000 cópias/ml
Contagem de células CD4
≤50/mm3
>50 e ≤200/mm3
>200/mm3
Dados ausentes
Grupos de Raltegravir
Grupos do Placebo
(N=462)
(N=237)
Número (%)
217 (47)
81 (18)
125 (53)
34 (14)
164 (35)
78 (33)
146 (32)
173 (37)
142 (31)
1 (<1)
78 (33)
85 (36)
74 (31)
0
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Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no
BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2
Grupos de Raltegravir
(N=462)
Característica
Grupos do Placebo
(N=237)
Número (%)
Uso de enfuvirtida na OBT
287 (62)
83 (18)
92 (20)
148 (62)
41 (17)
48 (20)
Sim, naqueles que usaram darunavir anteriormente
278 (60)
18 (4)
138 (58)
9 (4)
Sim, naqueles que não usaram darunavir
166 (36)
90 (38)
364 (79)
193 (81)
41 (9)
53 (11)
4 (1)
19 (8)
25 (11)
0
HIV-1 resistente a tipranavir
44 (10)
22 (9)
HIV-1 sensível a tipranavir
53 (11)
1 (<1)
22 (9)
0
Não
Sim, naqueles que usaram enfuvirtida anteriormente
Sim, naqueles que não usaram enfuvirtida
Uso de darunavir na OBT
Não
Uso de tipranavir na OBT
Não
Sim
Por teste fenotípico
HIV-1 resistente a tipranavir
HIV-1 sensível a tipranavir
Dados ausentes
Por teste genotípico
Dados ausentes
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Características basais selecionadas dos pacientes
incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2
Característica
Número de IPsa ativos na OBT
(por teste fenotípico)b
0
≥1
Dados ausentes
Escore de sensibilidade fenotípicac
0
1
2
≥3
Dados ausentes
Escore de sensibilidade genotípicac
0
1
2
≥3
Dados ausentes
Grupos de Raltegravir
Grupos do Placebo
(N=462)
(N=237)
Número (%)
168 (36)
278 (60)
16 (3)
98 (41)
137 (58)
2 (1)
69 (15)
145 (31)
142 (31)
85 (18)
21 (5)
44 (19)
72 (30)
66 (28)
48 (20)
7 (3)
115 (25)
178 (39)
111 (24)
51 (11)
7 (2)
66 (28)
96 (41)
49 (21)
23 (10)
3 (1)
aIP
= inibidor de protease.
na OBT de pacientes que não receberam darunavir previamente foi contado como um IP ativo.
cO primeiro uso de enfuvirtida na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica. O primeiro
uso de darunavir na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica.
bDarunavir
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Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50
cópias/ml de acordo com o subgrupo na 48a semana
Subgrupo
Taxas de resposta
Grupos de raltegravir
Diferença nas taxas de resposta
Grupos do placebo
% (IC 95%)
Número com resposta/número total (%)
285/443 (64)
78/228 (34)
≤50.000 cópias/ml
156/210 (74)
56/118 (47)
>50.000 cópias/ml
129/233 (55)
22/110 (20)
≤100.000 cópias/ml
210/287 (73)
66/152 (43)
>100.000 cópias/ml
75/156 (48)
12/76 (16)
69/139 (50)
15/75 (20)
112/167 (67)
32/82 (39)
103/136 (76)
31/71 (44)
0
88/163 (54)
13/96 (14)
≥1
188/264 (71)
64/130 (49)
Total
Nível de RNA de HIV-1 no período basal
Contagem de células CD4 no período basal
≤50/mm3
>50 and
≤200/mm3
>200/mm3
Número de IPs ativos na OBT
Escore de sensibilidade fenotípica
0
33/65 (51)
1/44 (2)
1
83/137 (61)
20/69 (29)
2
99/139 (71)
24/62 (39)
≥3
58/82 (71)
28/46 (61)
0
50/112 (45)
2/65 (3)
1
111/166 (67)
34/92 (37)
2
84/109 (77)
29/47 (62)
≥3
35/49 (71)
11/21 (52)
Escore de sensibilidade genotípica
A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento.
Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365.
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Copyright
-50
-25
Favorece Grupo Placebo
0
25
50
75
Favorece Grupo Raltegravir
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Alterações médias na contagem de células CD4 de acordo
com o subgrupo entre o período basal e a 48ª semana
Subgrupo
Total
Alteração média na contagem de células CD4
em relação ao período basal (IC 95%)
Diferença na alteração média
(IC 95%)
Grupos de raltegravir
Grupos do placebo
Células/mm3
células/mm3
109 (98 a 121)
45 (32 a 57)
≤50.000 cópias/ml
84 (69 a 100)
48 (28 a 68)
>50.000 cópias/ml
132 (115 a 148)
41 (26 a 56)
≤100.000 cópias/ml
100 (86 a 115)
49 (33 a 65)
>100.000 cópias/ml
126 (107 a 144)
36 (17 a 55)
121 (100 a 142)
33 (18 a 48)
104 (88 a 119)
47 (28 a 66)
104 (80 a 129)
54 (24 a 84)
0
85 (68 a 101)
12 (0 a 24)
≥1
124 (108 a 140)
69 (50 a 88)
0
71 (47 a 96)
11 (-10 a 32)
1
111 (86 a 135)
51 (23 a 78)
2
119 (102 a 137)
42 (20 a 63)
≥3
119 (90 a 148)
66 (38 a 95)
0
81 (55 a 106)
11 (-4 a 26)
1
113 (96 a 130)
44 (24 a 63)
2
145 (122 a 168)
87 (49 a 125)
≥3
79 (43 a 115)
51 (19 a 83)
Nível de RNA de HIV-1 no período basal
Contagem de células CD4 no período basal
≤50/mm3
>50 and
≤200/mm3
>200/mm3
Número de IPs ativos na OBT
Escore de sensibilidade fenotípica
Escore de sensibilidade genotípica
A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento.
OBT significa terapia otimizada de base.
Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365.
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Copyright
-50
Favorece Grupo Placebo
0
50
100
150
200
Favorece Grupo Raltegravir
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Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de
acordo com o uso ou não de agentes anti-retrovirais selecionados
na 48ª semana
Subgrupo
Taxas de resposta
Grupos de
raltegravir
Diferença nas taxas de resposta
Grupos do placebo
Número com resposta/número
total (%)
Total
285/443 (64)
% (IC 95%)
78/228 (34)
Uso de enfuvirtida ou darunavir na OBT
Primeiro uso de enfuvirtida e darunavir
39/44 (89)
15/22 (68)
Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso de darunavir
36/45 (80)
13/23 (57)
Primeiro uso de darunavir; nenhum uso de enfuvirtida
52/75 (69)
22/47 (47)
Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir
115/191(60)
18/90 (20)
Não
230/346(66)
67/188 (36)
Sim, HIV-1 resistente a tipranavir
(por teste fenotípico)
20/41 (49)
4/18 (22)
Sim, HIV-1 sensível a tipranavir
(por teste fenotípico)
32/52 (62)
7/22 (32)
Sim, HIV-1 resistente a tipranavir
(por teste genotípico)
16/44 (36)
3/20 (15)
Sim, HIV-1 sensível a tipranavir
(por teste genotípico)
38/52 (73)
8/20 (40)
Uso de tipranavir na OBT
-50
-25
Favorece Grupo Placebo
0
25
50
75
Favorece Grupo Raltegravir
A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. Os dados de pacientes tratados com enfuvirtida ou darunavir como parte de sua OBT eram excluídos desta análise se
eles tivessem sido tratados previamente com enfuvirtida ou darunavir, respectivamente. OBT significa terapia otimizada de base.
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Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e
a 48ª semana por agentes anti-retrovirais selecionados na OBT
Grupo raltegravir
Média (IC 95%)
Grupo placebo
Média (IC 95%)
109 (98, 121)
45 (32, 57)
Primeiro uso de enfuvirtida e de darunavir
129 (87,171)
81 (35, 127)
Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso
de darunavir
116 (82, 149)
49 (15, 82)
Primeiro uso de darunavir; nenhum uso
de enfuvirtida
114 (88, 141)
74 (42, 106)
Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir
104 (85, 124)
25 (5, 45)
112 (100, 124)
47 (34, 60)
67 (35, 99)
-4 (-29, 21)
Sim, HIV-1 sensível a TPV
(Teste fenotípico)
119 (73, 164)
65 (3, 126)
Sim, HIV-1 resistente a TPV
(Teste genotípico)
79 (29, 129)
12 (-16, 40)
Sim, HIV-1 sensível a TPV
(Teste genotípico)
114 (81, 148)
56 (-13, 124)
Subgrupo
Total
Diferença na alter. média
(IC 95%)
Uso de enfuvirtida e/ou darunavir na OBT
Uso de tipranavir (TPV) na OBT
Não
Sim, HIV-1 resistente a TPV
(Teste fenotípico)
-50
As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os
grupos. A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento.
Favorece grupo placebo
0
50
100
150
200
Favorece grupo raltegravir
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Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1
< 50 cópias/ml de acordo com as características demográficas e
subtipo viral na 48ª semana
Subgrupo
Taxas de resposta
Grupos de raltegravir
Diferença nas taxas de resposta
Grupos do placebo
Número com resposta/número total (%)
Total
285/443 (64)
78/228 (34)
249/387 (64)
71/201 (35)
36/56 (64)
7/27 (26)
184/289 (64)
59/165 (36)
Negra
39/63 (62)
6/26 (23)
Hispânica
30/50 (60)
4/18 (22)
113/180 (63)
37/95 (39)
América do Sul
41/58 (71)
11/30 (37)
Ásia ou Austrália
30/37 (81)
10/18 (56)
101/168 (60)
20/85 (24)
256/399 (64)
71/211 (34)
24/36 (67)
5/14 (36)
% (IC 95%)
Sexo
Masculino
Feminino
Raça ou grupo étnico
Branca
Região
América do Norte
Europa
Subtipo viral
Subtipo B
Outro
A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados. A linha tracejada vertical representa
a estimativa global do efeito do tratamento.
-50
-25
Favorece grupo placebo
0
25
50
75
Favorece grupo raltegravir
Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365.
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Alteração média na contagem de células CD4 entre o período
basal e a 48ª semana por sexo, raça, região e subtipo viral
Grupo raltegravir
média (IC 95%)
Grupo placebo
média (IC 95%)
Total
109 (98, 121)
45 (32, 57)
Masculino
106 (94, 119)
46 (33, 59)
Feminino
131 (98, 164)
35 (-6, 75)
Brancos
100 (87, 113)
52 (36, 68)
Negros
134 (94, 174)
31 (4, 59)
Hispânicos
103 (70,137)
-7 (-34, 19)
América do Norte
103 (87, 118)
43 (26, 59)
América do Sul
109 (75, 142)
45 (6, 85)
Ásia ou Austrália
174 (126, 223)
101 (28, 173)
Europa
103 (82, 123)
35 (15, 54)
Subtipo B do vírus
105 (94, 117)
44 (31, 57)
Subtipo Não-B do vírus
150 (86, 215)
38 (2, 74)
Subgrupo
Diferença na alter. média
(IC 95%)
-50
As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os grupos.
Favorece Grupo Placebo
A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento.
0
50
100
150
200
Favorece Grupo Raltegravir
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Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de
tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que apresentaram
falha virológica na 48ª semana
Mutação de resistência no gene de integrase do
HIV
Genotipagem da
integrase
(N=94)
Escore de sensibilidade genotípica no
período basal
0
1
≥2
(N=49)
(N=27)
(N=18)
Número de pacientes (%)
Mutação conhecida por conferir resistência a
raltegravirb
64 (68)
38 (78)
20 (74)
6 (33)
Sem alterações nos aminoácidos em relação à
seqüência do período basal
25 (27)
9 (18)
6 (22)
10 (56)
Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico
desconhecidoc
5 (5)
2 (4)
1 (4)
2 (11)
aDos
462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de
genotipagem para o período basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os genótipos do período
basal encontravam-se disponíveis não foram incluídos.
bAs mutações de integrase foram N155H, Q148H, Q148K, Q148R, Y143C, Y143R, ou E92Q, em geral em combinação com outras mutações.
cQuatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3, e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I,
G70D e L234I). Essas mutações não foram testadas nos ensaios fenotípicos.
Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.
Todos os direitos reservados.
Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.
Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de
tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que
apresentaram falha virológica na 48ª semana (cont)
Mutação de resistência no gene de integrase do HIV
Sem resposta
(N=13)b
Rebote viral
(N=81)c
Mutação específica
Nos aminoácidos 148, 155 ou 143
8 (62)
54 (67)
3 (23)
24 (30)
Q148H
1 (8)
12 (15)
Q148K
1 (8)
4 (5)
Q148R
1 (8)
14 (17)
Aminoácido 155
3 (23)
35 (43)
Aminoácido 143
2 (15)
8 (10)
5 (38)
27 (33)
0
2 (2)
Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico desconhecidoe
1 (8)
4 (5)
Nenhuma alteração nos aminoácidos em relação à seqüência do período
basal
4 (31)
21 (26)
Aminoácido 148
Nenhuma mutação nos aminoácidos 148, 155 ou 143
Outra mutação associada à resistência ao raltegravird
a Dos
462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de genotipagem para o período
basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os resultados de genotipagem do período basal encontravam-se disponíveis
não foram incluídos.
b Ausência de resposta foi definida como um nível log
10 de RNA de HIV que não foi reduzido em >1,0; ou que não foi suprimido para <400 cópias/ml, na 16ª semana.
C Rebote viral foi definido na 16ª semana, ou após este período, como um nível de RNA de HIV-1 >400 cópias/ml (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo)
após redução inicial para <400 cópias/ml ou aumento de >1,0 log10 no nível de RNA de HIV acima do nadir (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo).
dUm paciente apresentou a mutação E92E/Q e 1 apresentou as mutações L74M e E92Q.
eQuatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3 e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I, G70D e L234I).
Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.
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Conclusões
● O tratamento com raltegravir em combinação com OBT vs OBT
isoladamente resultou em benefícios virológicos e imunológicos
significativos por pelo menos 48 semanas nos dois estudos
BENCHMRK
● As análises de subgrupo demonstraram efeito consistentemente
favorável do tratamento com raltegravir independente de:
– carga viral, contagem de células CD4 e escore de sensibilidade
genotípica ou fenotípica no período basal
– enfuvirtida, darunavir ou ambos terem sido incluídos na OBT
● Os dados fornecem evidência de que raltegravir será uma adição
valiosa ao arsenal atual para o tratamento de pacientes infectados
com o HIV-1 resistente a múltiplas medicações
Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.
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07-2009-RTG-08-BR-(W-1239306)-502-SS
07-09 RTG-2008-W-1239306-SS
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