CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789
Resultados do BENCHMRK-2 um Estudo de Fase III com
Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento
Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três Classes
Terapêuticas.
R. Steigbigel1, P. Kumar2, J. Eron3, M. Schechter4, M. Markowitz5,
M. Loutfy6, J. Zhao7, R. Isaacs7, B-Y. Nguyen7, H Teppler7 para o Grupo de
Estudo BENCHMRK-2
1SUNY
de Stony Brook, EUA; 2Georgetown University Medical Center,
Washington, DC, EUA; 3University of North Carolina, EUA; 4Univ. Fed. do Rio
de Janeiro, Brasil; 5Aaron Diamond Research Center, NY, EUA; 6University of
Toronto, Canadá; 7Laboratórios de Pesquisa Merck, West Point, PA, EUA.
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Raltegravir (MK-0518, ISENTRESS*), Um Inibidor de
Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)
•
Potente atividade in vitro:
– IC95= 31 nM  20 nM (50% soro humano)
– Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4
– O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARTs
– Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida
•
Eficácia clínica quando usado em associação com tratamento otimizado de
base (OBT):
– Pacientes sem ART: 83–88% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ ml na
48ª semana (Markowitz et al, JAIDS 2007;46:125-33)
– Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes
terapêuticas:
• 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana em estudos de
fase II de ajuste posológico (Grinsztejn et al. LANCET 2007; 369:1261–69)
• 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III,
BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, EACS, out. 2007)
*ISENTRESS
é marca
no INPI
em 18
de setembro
de 2006
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Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2
• Randômico, duplo-cego, controlado com placebo, e acompanhado
pelo Conselho de Monitoração de Dados e Segurança (DSMB)
• Análise primária na 16ª semana; análise secundária na 48ª semana
Endpoints primários:
16ª semana
Infectados pelo HIV-1
Resistência à três classes
RNA do HIV-1>1000 cópias/ml
Sem limite para cels. CD4
Protocolo 018 (N= 352)
(Europa, Ásia, Pacífico e Peru)
Protocolo 019 (N= 351)
América do Norte e do Sul
Duração planejada:
156 semanas
Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBT
P018 (n= 234)
P019 (n= 232)
2:1
Placebo + OBT
P018 (n= 118)
P019 (n= 119)
• O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base no teste de resistência
do período basal e histórico de tratamento. Permitido o uso de
ARVs selecionados e em pesquisa: darunavir e tipranavir.
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Análise Estatística
•
A durabilidade da atividade anti-retroviral e imunológica foram avaliadas
de acordo com os seguintes desfechos na 48ª semana: RNA do HIV < 50
cópias/ml, RNA do HIV <400 cópias/ml, alteração no RNA do HIV
plasmático em relação ao período basal (log10 cópias/ml) e alteração na
contagem de células CD4 (células/mm3) em relação ao período basal.
•
Para análise temporal dos desfechos binários (proporções) a abordagem
de “não completo = falha (NC= F)” foi utilizada para os dados faltantes.
•
Para alteração no log10 do RNA do HIV e na contagem de células CD4 em
relação ao período basal, a abordagem de Falha Observada (FO) utiliza
no momento da falha virológica, os valores do período basal.
•
Os dados do BENCHMRK-1 & 2 foram agrupados para análises
adicionais:
– eficácia por subgrupos – para dados ausentes, usou-se a abordagem
FO (falha virológica  valores transpostos para frente).
– eventos de câncer – análise ajustada pelo tempo, em todos os
pacientes conforme randomização original.
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Distribuição dos Pacientes
Raltegravir + OBT
N
(%)
Placebo + OBT
N
(%)
Distribuídos de maneira randômica
232
Tratados
230
(99)
119
(100)
Permaneceram na fase duplo-cega
177
(76)
55
(46)
Ingressaram em estudo aberto após FV+
35
(15)
57
(48)
Descontinuaram o estudo
18
(8)
7
(6)
Descontinuaram o estudo em razão
de eventos adversos
7
(3)
3
(3)
+
119
Definição de falha virológica:
1) <1 log10 ↓ RNA do HIV a partir do período basal e RNA do HIV >400 cópias/ml na 16ª semana, OU
2) recorrência virológica: >1 log10 ↑ RNA do HIV acima do nadir ou >400 cópias/ml a partir do nadir, após resposta
<400 cópias/ml (em 2 contagens consecutivas com, pelo menos, 1 semana de intervalo).
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Características dos Pacientes
Raltegravir + OBT
N= 230
Placebo + OBT
N= 119
45 (9)
47 (8)
% Homens
91
90
% Caucasianos
55
65
Contagem mediana de células CD4
(células/mm3)
102
132
48366 (4,7)
47850 (4,7)
91
92
10 (12)
10 (12)
10 / 3 / 0
3/4/0
% GSS† 0 / 1
20 / 44
27 / 40
% PSS† 0 / 1
10 / 34
19 / 28
% enfuvirtida no OBT (sem uso prévio)
19
20
% darunavir no OBT (sem uso prévio)
45
50
Média de idade, anos (DP)
Carga viral, cópias/ml (log10 do RNA do HIV)
% com AIDS
Mediana de anos em TAR (# médio ARV)
% Hepatite B+/% Hepatite C+/ambas
†
GSS/PSS= # total de TAR no OBT, para os quiais o teste Phenosense GT. aponta sensibilidade
geno/fenotípica. A enfuvirtida e o darunavir quando utilizados em pacientes sem seu uso prévio eram
contados como +1 e adicionados ao GSS/PSS.
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Percentual de Pacientes que Alcançaram RNA do HIV <50 Cópias/ml
(IC de 95%) - BENCHMRK-2, Não completaram= Falha
PercentdeofPacientes
Patientscom
with
Percentual
Percent
with
HIV
<50
Copies/mL
Cópias/ml
50Patients
HIV <of
doRNA
RNA
HIV RNA <50 Copies/mL
100
100
8080
6060
62%
62%
60%60%
p< 0,001
p<0.001
p< 0,001
p<0.001
36%
36%
34%34%
4040
2020
0 0
0 2 4
8
12 16
0 2 4
8 12 16
Raltegravir*
Raltegravir*
Placebo*
Placebo*
24
24
Weeks
Semanas
Weeks
Number of Contributing Patients
Número de
Number
of Pacientes
Contributing Patients
230 228 227 230 229
229
230
228
227
230
229
229
119 119 118 119 119
119
119 119 118 119 119
119
32
32
224
224119
119
40
40
228
228119
119
48
48
228
228119
119
* +OBT; o valor de p foi derivado de um modelo de regressão logística ajustado para o nível do RNA do HIV (log 10) do período
basal, primeiro uso de enfuvirtida no OBT, primeiro uso de darunavir no OBT, IP ativo no OBT.
Na 48ª semana, foi alcançado RNA do HIV <400 cópias/ml em 71% no grupo de raltegravir vs. 38% no grupo placebo
(p< 0,001)
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Alteração na Contagem de Células CD4 (Células/mm3)
e Log10 do RNA do HIV a Partir do Período Basal
(BENCHMRK-2, Abordagem de Falha Observada)
150
100
p< 0,001
p< 0,001
75
Change from Baseline
Alteração do RNA do HIV a Partir do
HIV RNA
(log
Copies/mL)
(log
Basal
Período
Cópias /ml)
10 10
50
40
40
0
25
0
-0,9
-1.1
-1
Baseline
Changenafrom
Alteração
Contagem
de Células CD4
(células/mm3) a Partir do Período Basal
86
125
CD4 Cell Count (cells/mm3 )
98
p< 0,001
p< 0,001
-2
-1,8
-1,9
-3
0 2 4
8
12
16
Number
Contributing
Patients
Número deofPacientes
Contribuintes
24
32
40
48
Weeks
Semanas
Raltegravir*
Placebo*
230
119
219
117
217
116
207
115
211
112
217
114
(CD4)
Raltegravir*
Placebo*
230
119
222
117
222
118
215
115
218
115
216
114
(RNA)
* +OBT
Observação:
Os dados
do período
foram transferidos
virológicas.
Note:
Baseline
carried
forwardbasal
for virologic
failures. para falhas
p<0.001
at Week 16 and Week 48 for both parameters.
Para alteração nas contagens de células CD4 do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de efeitos mistos ajustados para: contagem
de células CD4 do período basal, estrato, tratamento, consultas, interações entre consultas, e variáveis prévias. Para alteração do nível do RNA do
HIV (log10) do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de regressão paramétrica ajustado para: nível do RNA do HIV (log 10) do
período basal, primeiro uso de enfuvirtida em OBT, primeiro uso de darunavir em OBT, IP ativo em OBT.
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Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica†
na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-2)
Falha Virológica§ (n= 48)
Pacientes no Período Basal e AcompanhamentoҰ (n= 45)
Com mutação no aminoácido 148 ou 155
29 (64)
Com mutação no aminoácido 148
14 (31)
Com mutação Q148H
4 (9)
Com mutação Q148K
2 (4)
Com mutação Q148R
9 (20)
Com mutação no aminoácido 155
19 (42)
Sem mutação tanto no 148 quanto no 155
16 (36)
Com outras mutações conhecidas de resistência a RAL‡
Com alterações de fenótipo desconhecido a partir do
período basal††
Sem alterações AA significativas desde o período basal
2 (4)
1 (2)
13 (29)
Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou
N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.
†
Falha virológica com testes de integrase.
Incluiu apenas pacientes com falha virológica (como definido na tabela 1) para os quais estavam disponíveis dados genotípicos de integrase.
Ұ Três pacientes com apenas seqüência do período basal disponível.
‡ Incluiu um paciente com Y143C, L74M, S230R e um paciente com Y143R.
†† Incluiu um paciente com G163R.
§
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Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (AEs)
no BENCHMRK-2
Raltegravir + OBT
Placebo + OBT
(N= 230)
(N= 119)
%
%
51,7
40,2
89,6
AEs‡ relacionados à
medicação
Diferença do Placebo†
% (IC 95%)
Valor p
91,6
-2,03 (-8,1; 5,2)
0,704
60,9
56,3
4,57 (-6,2; 15,5)
0,423
AEs graves
15,7
20,2
-4,52 (-13,7; 3,7)
0,298
AEs graves relacionados
à medicação
1,7
5,0
-3,30 (-9,0; 0,4)
0,096
Óbitos
3,0
2,5
0,52 (-4,4; 4,1)
1,000
Descontinuaram por
causa de AEs
3,0
2,5
0,52 (-4,4; 4,1)
nps§
Média de acompanhamento
(semanas)
Qualquer AE
†
Os testes de significância foram realizados na porcentagem de pacientes com, pelo menos, um evento adverso na
categoria. Os ICs de 95% foram calculados usando-se o método de Miettinen e Nurminen. Os valores de p foram
obtidos por meio do teste exato de Fisher.
‡
Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à medicação.
§
nps= não pré-especificado para análise estatística.
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Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados
à Medicação‡ (≥2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-2
Raltegravir + OBT
Placebo + OBT
(N= 230)
(N= 119)
51,7
40,2
4,3
0,8
Dor abdominal
4,3
0,8
Constipação
2,2
0
Diarréia
13,9
10,1
Flatulência
4,8
1,7
Náusea
9,6
9,2
Vômitos
3,0
2,5
Fadiga
5,2
2,5
Reação no local da injeção
13,0
9,2
Pirexia
1,3
3,4
Anorexia
0,4
2,5
Diminuição do apetite
1,7
2,5
Tontura
2,6
1,7
Cefaléia
8,7
5,0
Erupção cutânea
1,7
2,5
Hematoma
0,9
2,5
Média de acompanhamento (semanas)
% de pacientes com:
Distensão abdominal
‡
Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados a qualquer medicação do
esquema de tratamento.
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Percentual de Pacientes com Anormalidades
Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2
Teste Laboratorial (unidade)
Neutrófilos (103/µl)
Raltegravir
(N= 230)
Placebo
(N= 119)
Grau 3
0,50 -0,749
3,5
4,2
Grau 4
<0,50
1,3
1,7
Grau 3
6,5 – 7,4
0,4
0
Grau 4
<6,5
0
0
Grau 3
25 – 49,999
0,4
0
Grau 4
<25
0
0
LDL-C em jejum (mg/dl)
Grau 3
 190
2,8
1,9
Colesterol em jejum (mg/dl)
Grau 3
>300
4,3
5,0
Triglicérides em jejum (mg/dl)
Grau 3
751 - 1200
6,1
4,2
Grau 4
>1200
3,5
3,4
Grau 3
251 – 500
1,7
1,7
Grau 4
>500
0
0
Grau 3
1,9 – 3,4 x ULN
2,2
2,5
Grau 4
3,5 x ULN
0,4
0
Hemoglobina (gm/dl)
Contagem de plaquetas
(103/µl)
Glicose em jejum (mg/dl)
Creatinina sérica (mg/dl)
+
Critérios de Toxicidade+
Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.
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Percentual de Pacientes com Anormalidades
Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2 (cont.)
Teste Laboratorial (unidade)
Bilirrubina total (mg/dl)
AST (IU/l)
ALT (IU/l)
Fosfatase alcalina (IU/l)
Amilase pancreática (IU/l)§
Lipase (IU/l)
Creatina quinase (IU/l)
+
Critérios de Toxicidade+
Raltegravir
(N= 230)
Placebo
(N= 119)
3,0
4,2
0
0
Grau 3
2,6 – 5,0 x ULN
Grau 4
>5,0 x ULN
Grau 3
5,1 – 10,0 x ULN
3,5
3,4
Grau 4
>10,0 x ULN
0,4
1,7
Grau 3
5,1 – 10,0 x ULN
1,7
0,8
Grau 4
>10,0 x ULN
0,4
1,7
Grau 3
5,1 – 10,0 x ULN
0,4
0,8
Grau 4
>10,0 x ULN
0
0
Grau 3
2,1 – 5,0 x ULN
4,3
2,5
Grau 4
>5,0 x ULN
0,4
0
Grau 3
3,1 – 5,0 x ULN
0,4
0,8
Grau 4
>5,0 x ULN
0
0
Grau 3
10,0 – 19,9 x ULN
3,0
2,5
Grau 4
20,0 x ULN
3,0
1,7
Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.
§ Definida como (número de pacientes que alcançaram os critérios específicos de amilase pancreática sérica)/(número de pacientes com resultado do
teste de amilase sérica).
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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual de
Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana
pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem
de Células CD4
% of Patients
Subgroup
Subgrupo
N
% de pacientes
443
228
Total
64
34
RNA do HIV basal - Cópias/ml
>100.000
156
76
≤100.000
Células CD4 Basal
48
16
287
152
73
43
(céls/mm3)
≤50
>50 e ≤200
>200
139
75
50
20
167
82
67
39
136
71
76
44
0

Falhas virológicas transpostas.
20
40
Raltegravir + OBT
60
80
100
Placebo + OBT
Raltegravir
+ Merck
OBT
Placebo
+ OBT
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†
Eficácia
Combinada
BENCHMRK-1
BENCHMRK-1
& 2do
Combined
Efficacy & 2
Percentual
de Pacientes
RNA
do<50
HIV
<50 Cópias/ml
Percent
of Patients com
With HIV
RNA
copies/mL
at Week
by Genotypic
Sensitivity Score
(GSS)
na 48ª Semana
pelo48
Escore
de Sensibilidade
Genotípica
(GSS)
Subgrupo
Subgroup
N
Percentual
de Pacientes
Percent of Patients
Total
443
228
64
34
GSS
0
112
65
1
166
92
2 ou mais
2 or more
45
3
67
37
158
68
75
59
0
20
40
Raltegravir + OBT
Falhas virológicas transpostas
Raltegravir + OBT
2
60
80
100
Placebo + OBT
Placebo + OBT
m518p18p19bar50GSScroiposter
Jan.
10, 2008
Para pacientes com GSS= 1, 4 agentes ARV representaram,
pelo menos, 80%
dos
agentes
ativos na OBT: darunavir (52%, 52% nos grupos raltegravir e placebo, respectivamente),
enfuvirtida (8%, 16%), tenofovir (12%, 6%) e tipranavir (11%, 11%).
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CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789
Eficácia Combinada
do BENCHMRK-1
& 2† 
BENCHMRK-1
& 2 Combined
Efficacy
of Patients
HIV
RNACópias/ml
<50 copies/mL
PercentualPercent
de Pacientes
com RNAWith
do HIV
RNA<50
na 48ª Semana pelo
at Week
48 by PSS
Basedde
on
Upper
and Lower
cutoffs
PSS – Baseado
nos Valores
Corte
Superiores
e Inferiores
PSS
PSS
N
N
PSS = 0
Based
lower
cutoff )
PSS = 0 (Baseado
no(valor
deon
corte
inferior)
65
44
PSS = 0
upper
cutoff)
PSS = 0 (Baseado
no(Based
valor deon
corte
superior)
33
12
PSS = 1
Based
lower
cutoff)
PSS = 1 (Baseado
no(valor
deon
corte
inferior)
137
69
PSS = 1
Based
upper
cutoff )
PSS = 1 (Baseado
no(valor
deon
corte
superior)
71
54
Percent
of Patients
Percentual
de Pacientes
51
2
52
8
61
29
48
13
221
71
PSS = 2 (Baseado
de corte
inferior)
PSS >=no
2 valor
(Based
on lower
cutoff) 108
48
313
70
PSS >= 2 PSS
(Baseado
valor deon
corte
superior)
>= 2no(Based
upper
cutoff) 153
43
0
20
40
60
80
100

Virological
failures
carried forward
Falhas virológicas
transferidas.
Raltegravir + OBT
Placebo + OBT
Raltegravir
+ OBT
Placebo
+ OBT
A análise pelo escore PSS foi reanalisada usando-se
o valor1de corte
superior para avaliar
melhor
o impacto da ação
parcial da ARV.
m518p18p19bar50PSScutoffs012wk48
Isolados com número de vezes da IC50 acima do valor de corte inferior, e abaixo
do valor de corte superior, são descritos
agora como “parcialmente sensíveis”. Desenvolveu-se o valor de corte superior, uma vez que o valor de corte inferior
pode subestimar a atividade parcial da ação da TAR em um esquema de tratamento.
No início dos estudos BENCHMRK, relatou-se apenas a supressão mais baixa. A eficácia pelo PSS foi reanalisada usandose os valores de corte mais altos, quando disponíveis, para representar melhor o impacto da ação parcial da TAR.
Conclusão: em todos os níveis de PSS, os resultados que os valores de corte altos ou mais baixos são semelhantes, o
que confirma a contribuição de raltegravir ao esquema de tratamento.
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Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2
Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50
Cópias/ml

BENCHMRK-1 & 2 Combined Efficacy
na 48ª
Semana
por TARVs
Selecionados
em OBT
Percent of Patients
W ith HIV
RNA <50 copies/mL
Subgroup
at W eek 48 by Selected ARTs in OBT
Subgroup
Subgrupo
n
% of Patients
N
Percent de
of Pacientes
Patients
Percentual
443
228
Total
64
34
Enfuvirtida Darunavir
Darunavir
Enfuvirtide
uvirtide
w Darunavir +
+
44
22
uvirtide Only
+
-
45
23
runavir Only Enfuvirtide
New Darunavir
+
75
47
-
191
90
89
68
80
57
69
47
60
20
0
20
40
Raltegravir + OBT
usoindeOBT
OBT
+ : Primeiro
First use
Não
usado(a)
em
OBT
- : Not used in OBT
 Virological failures carried forward.
† Falhas
virológicas transferidas.
Raltegravir + OBT
60
80
100
Placebo + OBT
Placebo + OBT
m518p18p19bar50EnfDarcroiposter
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CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789
Eventos de Câncer – Risco Relativo e
IC 95% – BENCHMRK-1 & 2 Agrupados
Grupo de Raltegravir
N
Pacientes
/PA†
(Taxa‡ )
Grupo Controle
N
Pacientes
/PA†
Taxa‡ )
Total
462
16/460 (3,5)
237
4/178 (2,3)
BENCHMRK-1
232
8/237 (3,4)
118
1/87 (1,2)
BENCHMRK-2
230
8/224 (3,6)
119
3/91 (3,3)
Risco Relativo
(IC 95%)
1,5 (0,5, 6,3)
† Pacientes-ano
sob risco.
‡ Por 100 pessoas-ano (PA).
Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados
duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que
levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de
comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).
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Conclusões
Em pacientes infectados pelo HIV, com falha terapêutica e resistência do HIV a três
classes de tratamento:
•
•
•
400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT demonstrou eficácia imunológica e
anti-viral potente, superior e contínua até a 48ª semana em comparação com
placebo + OBT.
• Em pacientes sob tratamento recebendo anti-retrovirais novos e ativos no
OBT, até 89% atingiram RNA do HIV < 50 cópias /ml na 48ª semana.
Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos
primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.
400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT geralmente foi bem tolerada em
comparação com placebo em associação com OBT.
• Poucas eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento.
• O risco de desenvolvimento de malignidade é comparável entre raltegravir e
grupos de comparação, seja quando apenas os dados de fase III são
examinados, seja quando são incluídos todos os dados de fase II e fase III.
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CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789
Agradecimentos
A todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-2.
Aos Pesquisadores do BENCHMRK-2: Brasil: Grinsztejn, B., Madruga, JV.,
Schechter, M. Canadá: Baril, J-G., Loutfy, MR., Montaner, JS., Tremblay, C.,
Tsoukas, CM., Vezina, S. Colômbia: Cortes, JA., Mendoza, H., Velez, J.
Mexico: Quintero Perez, N., Ramos, J., Rodriguez, E. Porto Rico: MoralesRamirez, JO., Sepulveda, GE. Estados Unidos: Aberg, J., Beatty, GW.,
Benson, P., Bolon, RK., Bredeek, UF., Bruno, C., Campbell, T., Campo, R.,
Coodley, GO., Corales, RB., DeJesus, E., Eron, JJ., Fessel, WJ., Fetchick, RJ.,
Gonzales, CJ., Hicks, C., Horberg, MA., Klein, DB., Kozal, MJ., Kumar, PN.,
LaMarca, A., Lennox, JL., Lichtenstein, KA., Liporace, R., Little, SJ.,
Luetkemeyer, A., Mariuz, P., Markowitz, M., McMahon, DK., Perez, G.,
Pierone, G., Reichman, RC., Rhame, F., Shalit, P., Short, W., Skolnik, PR.,
Steigbigel, RT., Tedaldi, EM., Ward, DJ., Wiznia, AA., Wright, DP.
Laboratórios de Pesquisa Merck: M. Nessly, J. Chen, A. Rodgers, J. Zhao,
X. Xu, D. Hazuda, R. Isaacs, M. Miller, R. Danovich, R. Rhodes, B. Jackson,
K. Strohmaier, P. Sklar, R. Leavitt, H. Teppler, B-Y. Nguyen.
Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.
A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO. MC 176/08
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