PANCREATITE CRÔNICA
Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses
Fagundes Neto, M.D., Ph. D.
Disciplina de Gastroenterologia
Departamento de Pediatria
Universidade Federal de São Paulo
PANCREATITE CRÔNICA

Classificação

Pancreatite:
- Aguda
Marselha - 1984
- Crônica
Sarner M, Clin Gastroenterol 1984;13:865-70

Definição

Pancreatite crônica (PC) ou pancreatite aguda recorrente
representa destruição gradual ou total do parênquima
pancreático, incluindo células acinares e estruturas ductais,
bem como as ilhotas endócrinas.
PANCREATITE CRÔNICA

Definição





Essa destruição seja por necrose ou cicatrização e atrofia,
pode levar a insuficiência pancreática e ao Diabetes mellitus.
As alterações morfológicas observadas podem ser focais,
segmentares ou difusas.
Essas lesões são consideradas irreversíveis e progressivas,
exceto na PC obstrutiva.
PC caracteriza-se pela presença de dor abdominal recorrente e
persistente. O subseqüente desenvolvimento de insuficiência
pancreática, endócrina ou exócrina, pode ocorrer em alguns
pacientes.
Antes que ocorram sintomas de insuficiência pancreática é
necessária uma diminuição considerável da sua função devido
a grande capacidade de reserva do pâncreas exócrino.
Jackson WD. Curr Opin Pediatr 2001;13:447-51
Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition
PANCREATITE CRÔNICA

Etiologia
Crianças
x
(causas não esclarecidas)
Adultos
(causa conhecida-álcool)

Fatores reconhecidos:
 Hereditários
Porém os mecanismos indutores e as bases
 Congênitos
fisiopatológicas da lesão pancreática não
 Ambientais
estão completamente entendidos.

Principais formas:
 Calcificadas
 Obstrutivas
Lesões e etiologias
diferentes.
Goldberg DM. Clin Biochem 1993;26:253-75
Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Crônica Obstrutiva




Ocorre devido à obstrução do ducto pancreático principal ou um dos seus
maiores ramos por uma anomalia congênita, fibrose ou tumor.
O parênquima pancreático está caracterizado por infiltração focal ou difusa e
substituído por fibrose tecidual. Tem sido registrados casos de crianças que
desenvolveram pancreatite fibrosante crônica e, freqüentemente, estes
pacientes se apresentam com icterícia obstrutiva. Estes casos parecem ter PC
obstrutiva com obstrução pancreática e biliar, presumivelmente devido a
degeneração fibrótica na cabeça do pâncreas.
O trauma pancreático leva a lesão auto limitada na maioria das vezes mas em
raras ocasiões a cicatrização pode não ser completa e, produzir alterações
crônicas focais devido a gravidade da lesão do parênquima, obstrução de
estruturas ductais ou compressão por pseudocistos.
Anomalias congênitas da árvore biliopancreática também são passíveis de
produzir pancreatite obstrutiva.
Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59
Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Crônica Calcificada





Pancreatite Calcificada é também rara em crianças mas é a forma mais
freqüente de pancreatite crônica em adultos, com uma freqüência estimada
em 95% dos casos.
Na Pancreatite Crônica Calcificada as lesões patológicas são similares e não
apresentam relação com a etiologia aparente.
A distribuição é geralmente focal (descontínua), com alguns lóbulos
pancreáticos mostrando destruição completa enquanto outros parecem
completamente normais.
As lesões ductulares são freqüentemente graves, com atrofia epitelial,
formação de cicatriz, estreitamento e cistos de retenção. Os ductos contém
cilindros de proteínas que calcificam após anos de evolução.
Em países em desenvolvimento, particularmente naqueles de clima tropical,a
Síndrome de Pancreatite Tropical Juvenil é a causa mais comum de
pancreatite calcificada.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Crônica Calcificada

Em uma pequena proporção de casos de crianças de PC outras causas
são implicadas.
Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária





A Pancreatite Hereditária (PH) é uma rara condição
caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite.
Uma história familiar positiva pode ser usualmente encontrada e
a maioria dos indivíduos afetados apresentam seus primeiros
sintomas até os 20 anos.
As manifestações clínicas incluem: dor abdominal crônica
recorrente, esteatorréia, vômitos, febre e níveis elevados de
amilase sérica.
Cálculos pancreáticos são uma característica freqüente de PH e
podem necessitar ressecção cirúrgica.
Risco aumentado para carcinoma pancreático também é visto
em pacientes com PH.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

Lowenfels e cols. analisaram 246 pacientes (125 homens e 121
mulheres), e em 218 o diagnóstico foi altamente provável e em
28 foi pouco provável. A idade média dos sintomas variavam
entre 13,9 ± 12,2 anos. Oito adenocarcinomas pancreáticos
ocorreram. O risco de câncer pancreático ocorrer após os 70
anos foi de 40% subindo para 75% em pacientes com herança
familiar.
Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59
Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403

O aparente envolvimento das mutações no gene do
tripsinogênio catiônico, do gene CFTR no cromossomo 7, e
inibidor da protease de Serina, mutações Kazal tipo1 (SPINK1),
proporcionaram análises genéticas e moleculares que se
tornaram importantes para a avaliação da etiologia na doença
pancreática.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico
 O tripsinogênio catiônico (nome UniGene: protease Serina ,1; PRSS1)
está entre as moléculas mais abundantes produzidas pelas células
acinares pancreáticas.
 Função: - Hidrólise das proteínas da dieta
- Papel na ativação de todas as proenzimas digestivas
 Mutações nos códons 29(éxon 2) e 122(éxon 3) do gene do tripsinogênio
catiônico causam formas dominantes de PH, com 80% de penetrância
fenotípica.
 Mutações foram encontradas como uma substituição da argininahistidina R117H no cromossomo 7q35.
 Essas mutações levam ao desequilíbrio entre as proteases e seus
inibidores no parênquima pancreático.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico
 O sitio de mutação R117H no gene do TC é critico para a inativação da
tripsina, pela mesotripsina e enzima-Y. O que sugere que esta mutação
específica confere resistência à hidrólise da tripsina na ativação
descontrolada do tripsinogênio e outros zimógenos os quais provocam
autodigestão pancreática e inflamação.
 A prevalência das mutações varia entre 0 e 19%.
Witcamb DC. Gastronews 1999;41:1-17

Mutações idênticas foram encontradas em 5 famílias separadas. Embora
em quatro famílias americanas, não houvesse qualquer relação,
subseqüente haplotipagem confirmaram que eles tinham um ancestral em
comum. A quinta família era italiana e sua haplotipagem foi diferente,
sugerindo que a mesma mutação ocorreu no mínimo 2 vezes. A mutação
R117H não foi encontrada entre os 140 controles que foram triados com
teste simples de rastreamento para PH.
Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico
 Oito famílias não relacionados com PH, seis delas foram afetadas com a
mutação R117H. Nas outras duas famílias, não somente a mutação estava
ausente, mas estudos de linhagem para 7q35 sugeriram heterogenecidade
do locus.
Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59
Dasouki MJ. Am J Med Genet 1998;77:47-53

II – Mutações SPINK1
 Inibidor da tripsina secretória pancreática(PSTI, nome UniGene: inibidor
de proteases da Serina, kazal tipo 1; SPINK1) peptídeo com 56
aminoácidos que é sintetizado por células acinares pancreáticas
juntamente com o tripsinogênio.
 Função: atua como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio
prematuramente ativado na célula acinar.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

II – Mutações SPINK1
 Mutações SPINK1 N34S e P55S presentes em cerca 1% dos alelos
testados e portanto, cerca de 2% da população.
 Não são suficientes para causar PH num padrão autossômico
dominante, no entanto, a freqüência das mutações aumenta
acentuadamente (23 a 25%), ocorrendo com genótipos heterozigotos
ou homozigotos.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

II – Mutações SPINK1
 Analisaram 96 crianças e adolescentes não relacionados com PH e
mutações SPINK1. Foram encontrados mutações em 23% dos pacientes.
Em 18 pacientes, seis dos quais eram homozigotos, detectaram uma falha
na mutação do códon 34 (N34S). Também encontraram quatro outras
seqüências variadas. Os resultados indicaram que mutações no SPINK1
estão associadas com pancreatite crônica.
Witt H. et al. Nature Genetics 2000;25:213-16

III – Fibrose Cística (FC)
 A FC é um distúrbio autossômico recessivo comum, causado por
mutações no gene regulador da condutância transmembrana - CFTR, na
qual uma de cada 25 pessoas é portadora heterozigótica da doença. É a
causa hereditária mais comum da disfunção pancreática exócrina.
 A mutação freqüente é a ∆F508, consiste em uma perda do aa
fenilalanina na posição 508, presente entre 66% - 70% dos pacientes
homozigóticos com FC e insuficiência pancreática.

PANCREATITE CRÔNICA
Pancreatite Hereditária

III – Fibrose Cística
 Várias mutações leves “com pâncreas suficientes” ou seja que
apresentam função pancreática preservada, levam à pancreatite em 2 a
15% dos pacientes heterozigóticos-mutações CFTR R117H e o alelo 5T
do intrón 8.
 Há evidências de disfunção pancreática desde o inicio da vida fetal, entre
a 28ª e a 32ª semana de gestação, caracterizada por alteração do
desenvolvimento acinar.
 A lesão mais precoce é a dilatação dos condutos intralobulares, os quais
aparecem repletos de uma secreção que os obstrui. Desde o nascimento
pode-se observar um grau leve de atrofia acinar e fibrose intersticial, que
progride durante o primeiro ano de vida, culminando com a perda acinar
e atrofia do órgão, provavelmente pela liberação de enzimas
proteolíticas. Ou pode haver destruição acinar avançada com substituição
do tecido pancreático habitual por tecido fibroso e gordura.
Posteriormente, ocorre desaparecimento completo dos condutos, dos
ácinos, dos lóbulos e das ilhotas pancreáticas com substituição por zonas
de atrofia.
Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403

PANCREATITE CRÔNICA
Pancreatite Hereditária

III – Fibrose Cística
 Sharer e cols. analisaram 134 pacientes com pancreatite crônica (doença
relativa ao álcool em 71, hiperparatireoidismo em 2, hipertrigliceridemia
em 1 e doença hidiopática em 60). Foram examinados os DNA de 22
mutações do gene CFTR na qual ocorre em 95% de todas mutações nos
pacientes com FC no noroeste da Inglaterra. Determinaram o
comprimento da seqüência não codificada das timinas, no intron 8, desde
que quanto mais curta a seqüência mais baixa a proporção normal CFTR
RNAm; 94 homens e 40 mulheres, analisados na idade entre 16 e 86
anos, em nenhum deles havia mutação do gene CFTR; 18 pacientes
(13,4%), incluindo 12 isentos de alcoolismo, apresentaram mutação em 1
cromossomo, comparando com uma freqüência de 5,3% entre uma
amostra local de 600 parentes não relacionados de pessoas com história
familiar de FC (p < 0,001). Um total de 10,4% possuiam o alelo 5T no
intron 8 (14 de 134) o qual é duas vezes mais elevado do que a
freqüência esperada (p = 0,008); 4 pacientes eram heterozigotos para
mutação CFTR e alelo 5T. Pacientes com mutação CFTR eram mais
jovens do que aqueles sem mutação (p = 0,003). Mutações do gene
CFTR e genótipo 5T estão associadas com PC.
Sharer N. et al. The New England Journal of Medicine 1998;339:645-52

PANCREATITE CRÔNICA
Pancreatite Hereditária

Deficiência de α1 – Antitripisina
 A α1-AT é um dos mais importantes inibidores séricos das enzimas
proteolíticas.
 Dois defeitos genéticos são considerados:



Substituição da glutamina por lisina no códon 264 no éxon 5 (E264V) (PIS)
Substituição da glutamina por lisina no códon 342 no éxon 7 (E342K) (PIZ)
Wit e cols. analisaram 96 pacientes (crianças e adolescentes) com PC
idiopática ou hereditária e 185 controles saudáveis; 7 de 96 pacientes
foram heterozigotos (7,3%), 4 (4,2%) foram heterozigotos para alelo S e 3
(3,1%) para o alelo Z. Em 20 de 85 controles saudáveis (10,8%) foi
encontrado um alelo deficiente, 12 foram heterozigotos para PIS (6,5%) e
8 para PIZ (4,3%).
A distribuição dos genótipos de α1-AT em pacientes com PC primária com
ou sem história familiar não apresentou diferença significativa em relação
aos controles individuais (para todos os grupos p> 0,1). Em conclusão,
não houve qualquer associação entre deficiência de α1-AT e PC primária
sugerindo que α1-AT não está envolvida na patogênese da PC.
Witt H. et al, Scand J.Gastroenterol 2002;37:356-59
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Hereditária

Síndrome de Shwachman - Diamond





É a causa hereditária menos comum de disfunção pancreática exócrina.
A manifestação da deficiência de enzima pancreática é usualmente
observada ao nascimento.
É uma afecção autossômica recessiva, mapeada na região do centrômero
no cromossomo 7.
Parece ser ocasionada por alteração do desenvolvimento da célula acinar
pancreática fetal dentro do contexto de lipomatose pancreática. A função
ductal parece estar preservada, mas a esteatorréia não exclui o
diagnóstico.
50 a 60% dos pacientes tornam-se suficientes em relação ao pâncreas com
o avançar da idade.
Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Tropical Juvenil

PT é uma forma de pancreatite crônica caracterizada por dor abdominal
recorrente, calcificações pancreáticas e Diabetes mellitus, ocorrendo
principalmente entre crianças e adolescentes de países em desenvolvimento. A
exata etiologia da doença ainda não foi estabelecida. As hipóteses em
consideração são as seguintes: desnutrição, lesão por radicais livres,
deficiência de vitaminas e oligoelementos e toxicidade cianogênica da dieta.
Sclabas G et al, Digestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35


Diabete Pancreática Fibrocalculosa (DPF) é uma causa rara de diabete
anteriormente conhecida como Diabete Pancreática Tropical. A etiologia da
DPF parece ser ambiental, embora o agente não seja conhecido. Uma possível
base genética desta doença, foi implicada na etiologia do Diabetes mellitus.
Sclabas e cols. analisaram 76 pacientes com DPF e estudaram o polimorfismo
do comprimento dos fragmentos restritos obtidos comparando-os com grupo
controle quanto a raça (n = 94), pacientes com DM tipo 2 (n = 87) e DM tipo
1 (n = 58).
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Tropical Juvenil

Nenhuma associação de DPF foi encontrada com polimorfismo do
comprimento do fragmento restrito com o gene receptor da insulina. Embora
nenhuma associação de DPF tenha sido encontrada com o polimorfismo HLA
DRα/DQα/DXα dos genes, uma associação foi encontrada com o
polimorfismo do comprimento do fragmento restrito Taq1 do gene DQß (DQß
T2/T6 presente em 39% dos pacientes com DPF quando comparado com 19%
do grupo controle; p = 0,01) a qual é similar daquela encontrada no diabete
tipo 1 mas não no tipo 2. Uma associação de DPF também foi encontrada em
uma região hipervariável, região lateral 5 prime do gene da insulina; 40% dos
pacientes possuíam o alelo classe 3 comparado com 9,5% do grupo controle p
= 0,0001. No diabete tipo 2 resultados similares foram obtidos em 33% dos
pacientes que possuiam o alelo classe 3 (um valor p corrigido para o grupo
controle = 0,0005). Este estudo sugere que a DPF tem um componente
genético na sua etiologia. Além disso, a origem deve estar relacionada ao
indivíduo com uma predisposição genética para o diabete que adicionalmente
teve evidências de pancreatite crônica calcificada.
Kambo P. K. et al Diabetologia 1989;32:45-51
PANCREATITE CRÔNICA

Causas Metabólicas


A hiperlipidemia é uma condição comumente associada à PC, a qual é
caracterizada pelo elevado nível sanguíneo de quilomicrons ou outras
categorias de lipídeos.
As evidências a considerar incluem:


Deficiência de Lipase Lipoproteica (Hiperlipoproteinemia Tipo I)
Deficiência de Apolipoproteína Tipo CII.
Hipertrigliceridemia crônica e crises de pancreatite que segregam o gene da doença.


É uma condição autossômica recessiva.
O gene está locado no cromossomo 8p22 e codifica a proteína de 475 aa,
sendo similar com lipase hepática e pancreática.
PANCREATITE CRÔNICA

Causas Metabólicas


Heterozigotos não tem usualmente como característica clínica deficiência de
Lipase Lipoproteica, embora a atividade da enzima seja somente 50% do
normal. Isto pode não ser suficiente para manter níveis normais de
triglicerídeos no plasma, em situações de stress, após dieta gordurosa, fatores
secundários (obesidade, hiperinsulinemia, hereditariedade).
Altos níveis de Tgl Séricos lesão pancreática radicais de O2 livres
rápida depleção de glutation pancreático (Citoprotetor Pancreático).
Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59

A importância dos radicais de O2 livres, demonstraram, num estudo
experimental em ratos as mudanças no sistema antioxidante, no sangue,
fígado, rim e pâncreas após a administração de uma grande quantidade de Larginina, com subseqüente desenvolvimento de pancreatite.
Varga IS. et al Pâncreas 1997;14:355-59
PANCREATITE CRÔNICA

Anomalias Congênitas

Disfunção do esfincter de Oddi



Obstrução
não
calculosa
benigna ao fluxo de bile ou suco
pancreático.
Subdividida: - Estenose
- Discinesia
Clínicas são semelhantes
Hipertensão ductal:
sinais
clínicos e sintomas (dor,
dilatação do ducto biliar,
anormalidades de enzimas
hepáticas) e pancreatite
associada.
Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403
PANCREATITE CRÔNICA

Anomalias Congênitas

Pâncreas Anular


Ocorre quando a estrutura ventral não migra corretamente para fazer
contato com a estrutura dorsal formando um anel de tecido
pancreático, o qual ao circundar o duodeno pode provocar obstrução
intestinal, plenitude pós prandial, dor epigástrica, náuseas e vômitos.
Pâncreas Divisium

Ocorre quando as estruturas ventral e dorsal embriológicas não se
fundem e impedem a drenagem pancreática pelo ducto acessório de
Santorini causando pancreatite.
Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition
PANCREATITE CRÔNICA

Anomalias Congênitas

Cisto de Colédoco



É uma dilatação segmental congênita do sistema biliar ductal sendo
uma causa rara de icterícia obstrutiva na infância.
A apresentação clássica de dor abdominal e uma massa abdominal é
encontrada somente em uma minoria dos pacientes.
Menino de 15 meses apresentava história de fezes acólicas, vômitos
e diarréia. Não era notado no exame dor ou massa abdominal.
Escleras ictéricas era o único achado clínico significante. As análises
bioquímicas e radiológicas foram realizadas e notaram um processo
inflamatório no pâncreas. Portanto, o Cisto de Colédoco, embora
seja uma doença incomum deve ser considerada no diagnóstico
diferencial de crianças ou adultos com presença de icterícia
obstrutiva e evidências de pancreatite.
Lee CC. et al Pediatric Emergence Care 2000;16:265-67
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática






É uma forma rara de PC não calcificada, predominantemente
vista na adolescência e infância.
Idades variam entre 4 meses e 20 anos, com média de 10
anos, predominante no sexo masculino.
Desde a primeira descrição por Comfort em 1946, apenas 41
casos foram publicados.
Embora a etiologia seja desconhecida, uma associação com
mutação genética (genótipos PRSS1, SPINK1, CFTR-5T) é
suspeitada.
Icterícia obstrutiva é um sintoma freqüente, acompanhada de
complicações abdominais difusas.
Há evidencias clinicas raras de insuficiência pancreática
endócrina ou exócrina, assim como diabetes, perda de peso,
ou esteatorréia.
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática



O diagnóstico é feito por exclusão de outras possibilidades
etiológicas e o achado morfológico típico de fibrose
intersticial significante.
Ocorre fibrose com obstrução do ducto pancreático irregular
e, quando esta localiza-se na cabeça do pâncreas, verifica-se
obstrução do ducto biliar distal com aparecimento de
icterícia.
Tratamento cirúrgico é mandatório para alivio da icterícia
obstrutiva e tratamento das complicações. Ressecção da
cabeça do pâncreas com preservação do duodeno nesses
casos parece ser procedimento cirúrgico ideal com bons
resultados a longo prazo.
Sclabas G et al, Digestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35
PANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática

Beger e cols. analisaram 488 pacientes com pancreatite
crônica e massa inflamatória na cabeça do pâncreas, as quais
foram ressecadas com preservação do duodeno. Foram
vistas em 48% dos pacientes, estenose ductal biliar e em
25% estenose duodenal. Num seguimento posterior, 88%
dos pacientes estavam sem dor e 60% tinham retornado ao
trabalho. Somente 10% dos pacientes necessitaram de
hospitalização por pancreatite recorrente com ataques de
dor.
Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403