UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS
EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS
JOSÉ TEODORO DE PAIVA
SÃO JOÃO DEL REI - MG
2013
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS
EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS
Monografia submetida ao corpo docente da
coordenação do Curso de Graduação Bacharelado
Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade
Federal de São João Del-Rei, como parte dos
requisitos necessários para a obtenção do título de
Bacharel em Biossistemas.
Orientadora: Patrícia Maria d’Almeida Lima
Autor: José Teodoro de Paiva
JOSÉ TEODORO DE PAIVA
SÃO JOÃO DEL REI - MG
2013
i
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS
EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS
JOSÉ TEODORO DE PAIVA
Monografia submetida ao corpo docente da
coordenação do Curso de Graduação Bacharelado
Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade
Federal de São João Del-Rei, como parte dos
requisitos necessários para a obtenção do título de
Bacharel em Biossistemas.
DATA DE DEFESA: 23/05/2013
BANCA EXAMINADORA:
Patrícia Maria d’Almeida Lima
Nancy Scardua Binda
Emerson Zumpichiatti Arruda
SÃO JOÃO DEL REI – MG
2013
ii
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho aos meus pais, José Teodoro e Maria Paiva, pelo amor e
dedicação incondicional. As minhas irmãs, pela reciprocidade de atenção e carinho, em
especial, à Denise, pela cumplicidade. Aos meus tios, Ilidio e Naná (in memorian), os
quais se dispuseram a me educar, me incentivando e apoiando constantemente na busca
dos meus sonhos, sem medir esforços.
iii
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus, o qual me deu a vida e se encontra presente
continuamente nela.
Agradeço a minha orientadora, Patrícia Maria d’Almeida Lima, pela dedicação e
compreensão constante, pelo exemplo de profissionalismo e sabedoria na tomada de
decisões. Obrigado pelo compartilhamento do conhecimento e de ensinamentos para a
vida. Fica aqui o sentimento de admiração, respeito e carinho pela pessoa e mestre.
Aos meus amigos, pelo convívio durante todos esses anos, trocando experiências
que ficarão guardadas para sempre. Obrigado pela confiança e cumplicidade. “E o que
importa não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida. E que bons amigos
são a família que nos permitiram escolher” (William Shakespeare).
Aos professores, sou grato e honrado pelos ensinamentos que colhi e pela
certeza da contribuição para o meu crescimento acadêmico.
A todos os meus familiares, que sempre me apoiaram e incentivaram na busca
dos meus objetivos.
Enfim, a todos que de alguma maneira contribuíram para a execução desse
trabalho, meu eterno agradecimento.
iv
RESUMO
A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune caracterizada pela presença
de auto-anticorpos para diversos antígenos da junção neuromuscular, sendo responsável
pela fraqueza muscular e o cansaço típico. O objetivo do trabalho se concentra no
estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que são
empregadas na Miastenia Gravis, visando caracterizar uma população de pacientes
miastênicos com o uso frequente de anticolinesterásicos e os efeitos provenientes
destes. Para obtencão dos dados foi disponibilizado um questionário no site da
Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). Foram avaliados 74 pacientes, sendo
61 (82%) do sexo feminino e 13 (18%) do sexo masculino, apresentando uma média de
idade de 37 anos. A maioria dos pacientes (74%) foi diagnosticada em menos de 10
anos. Observou-se o predomínio da MG leve generalizada e moderada generalizada para
o tipo atual, representado por 60 pacientes (80%) da população amostrada. Os grupos
que apresentaram a MG aguda fulminante e a de instalação tardia não foram relevantes.
Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásico desde o
início do tratamento. Destes, 23 pacientes (34%) fizeram o uso concomitante de
corticóides no início da doença e 33 pacientes (51%) o fazem atualmente. Todos os
pacientes são tratados com anticolinesterásico oral, sob um regime de consumo de 4 a 6
vezes por dia em 89% dos pacientes, sendo que 44 pacientes (63%) utilizam um
comprimido, 21 pacientes (30%) meio comprimido e 5 pacientes (7%) dois
comprimidos. O tratamento colinérgico apresentou efeitos colaterais em 54 pacientes
(77%), dos quais 67% mostraram efeitos muscarínicos e nicotínicos ou apenas
muscarínicos. Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e 92% da
população em estudo apresentaram melhora. Logo, os dados sugerem que o uso de
anticolinesterásicos é utilizado como um protocolo de tratamento padrão que influencia
favoravelmente a evolução clínica da doença.
Palavras-chave: sistema imunológico e colinérgico, doença neuromuscular, miastenia
gravis.
v
ABSTRACT
Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease with autoantiboies directed
toward the acetylcholine receptors (AChRs) at the endplate of the neuromuscular
junction (NMJ), characterized by fatigue and muscular weakness. Our study aims to
identify a sample population diagnosed with MG and to describe medicine therapy
related to cholinergic system. The objectives focused in the use of anticholinesterasic
medication and its consequences like collateral effects. Data were collected from site
sponsored by Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI), using individual survey.
We evaluated 74 patients according gender, time of diagnosis and type of disease.
Female patients were 82% and male patients were 18% of the total sample studied. The
average of 37 years was presented by the group. Most of the patients have been
diagnosed under last 10 years, mainly classified as mild and moderate MG (60%). 90%
of the patient group has been treated with anticholinesterasic drugs since the diagnosis.
Nowadays, all of them have used the oral delivery, particularly (89% of patients) with
the following posology: 4-6 times/day. The group using 1 tablet is higuer when
compared with ½ tablet group as 2 tablets group. Myasthenic patients using both
corticoid and anticholinesterasic medication were 34% and increased to 51% since the
beginning of treatment. 77% of the sample has showed collateral effect, classified in
both muscarinic and nicotinic or only muscarinic effects, according patient’s assessment
of symptoms. Also, our data registered that 92% of patients declared decreasing of
symptoms after therapy. Our results demonstrate that regular use of anticholinesterasic
is the pattern treatment in a brazilian myasthenic population. We verify a positive
clinical evolution according the surveillance.
Keywords: cholinergic and immunological system, neuromuscular disease, myasthenia
gravis.
vi
LISTA DE SÍMBOLOS E NOMENCLATURAS
Símbolo
Descrição
ACh
Acetilcolina
AChE
Enzima Acetilcolinesterase
SNP
Sistema Nervoso Periférico
SNC
Sistema Nervoso Central
AChR
Receptor de Acetilcolina
ChAT
Enzima colina acetiltransferase
CHT1
Transportador de colina
VAChT
Transportador vesicular de acetilcolina
nAChR
Receptor colinérgico nicotínico
mAChR
Receptor colinérgico muscarínico
MG
Miastenia Gravis
JNM
Junção neuromuscular
CD4
Linfócito T helper antígeno específico
IG1 e IG3
Anticorpo
UTI
Unidade de Terapia Intensiva
BP
Brometo de Piridostigmina
SR-Pyr
Liberação sustentada do brometo de piridostigmina
MGO
Miastenia gravis ocular
ABRAMI
Associação Brasileira de Miastenia
USP
Universidade do Estado de São Paulo
Na+
Íons sódio
Cl-
Íons cloro
K+
Íons potássio
α
Alfa
β
Beta
γ
Gama
δ
Delta
ε
Épsilon
vii
LISTA DE FIGURAS
Figuras
Descrição
Figura 1
Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com
miastenia gravi.
Figura 2
Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de
miastenia gravis inicial e atual segundo a Classificação de
Osserman.
Figura 3
Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de
medicamento utilizado pelos pacientes durante o início do
tratamento e atualmente.
Figura 4
Gráfico
representativo
da
frequência
de
posologia
do
medicamento anticolinesterásico.
Figura 5
Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos
por vez.
Figura 6
Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos
medicamentos.
Figura 7
Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação
ao sistema colinérgico.
Figura 8
Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao
tratamento.
Figura 9
Gráfico representativo da prevalência de outras doenças relatadas
pelos pacientes.
LISTA DE TABELAS
Tabelas
Descrição
Tabela 1
Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero.
Tabela 2
Percentual da população do gênero feminino quanto à idade.
viii
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO...............................................................................................
10
2. REVISÃO DE LITERATURA........................................................................
11
2.1 Sistema Nervoso Central e Periférico............................................................. 11
2.2 Sistema Colinérgico........................................................................................ 13
2.3 Etiologia.......................................................................................................... 16
2.4 Incidência e Prevalência.................................................................................. 17
2.5 Sinais e Sintomas............................................................................................. 19
2.6 Diagnóstico e Tratamento............................................................................... 21
3. HIPÓTESE........................................................................................................ 30
4. OBJETIVO GERAL......................................................................................... 30
4.1 Objetivos específicos....................................................................................... 31
5. METODOLOGIA............................................................................................. 31
6. RESULTADOS................................................................................................. 32
7. DISCUSSÃO.................................................................................................... 37
8. CONCLUSÃO................................................................................................... 44
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..............................................................
45
ix
INTRODUÇÃO
O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial e vem sendo
acompanhado de uma crescente incidência de doenças neurodegenerativas. Esse fato
decorre de um aumento na expectativa de vida dos indivíduos, o que torna necessário a
busca de novos tratamentos que consigam minimizar os sintomas e doenças originados
na velhice. Atualmente, o envelhecimento da população é um dos maiores desafios de
saúde pública e o Brasil se encontra entre os 10 países com maior quantidade de idosos
(Organização Mundial de Saúde – ONU). Além disso, segundo o Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística (IBGE – 2010), o Brasil apresenta 11,3% de sua população com
60 anos ou mais. Grande parte da população mundial apresenta algum tipo de doença
neurodegenerativa e ainda não existem opções terapêuticas eficientes para prevenir ou
retardar essas patologias, entretanto, percebe-se cada vez mais um avanço nas pesquisas
no sentido de desenvolver estratégias terapêuticas para solucionar esses problemas.
Embora a doença de Alzheimer seja a que mais acomete a população, existem
várias outras neuropatologias que prejudicam a vida das pessoas, e dentre estas observase a Miastenia Gravis. Ela se encontra dentro do grupo das desordens autoimunes, sendo
caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos antígenos (proteínas) da
junção neuromuscular, e é responsável pela fraqueza muscular e o cansaço típico. A
transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução na
disponibilidade de receptores pós-sinápticos de acetilcolina (ACh), causada pela
presença de auto-anticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final
do músculo esquelético (Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi &
Lisak, 2007; Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al.,
2011; Mohan et al., 2012).
O sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais comuns, estando
presente no sistema nervoso central, periférico e autônomo, tendo a ACh como o
principal neurotransmissor envolvido nas sinapses. Por estar envolvido em várias
disfunções neurológicas e musculares, é importante compreender as vias de sinalização
intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (Sofuoglu & Mooney, 2009;
Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Após ser processada, a ACh é
liberada na fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Além de ser
uma molécula estável, a acetilcolina pode permanecer na fenda sináptica por um longo
período de tempo, sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta
10
atua hidrolizando a ACh em moléculas precursoras, encerrando rapidamente o sinal. A
acetilcolinesterase se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas
doenças, onde os pacientes utilizam de medicamentos anticolinesterásicos para a sua
inibição (Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al.,
2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012).
Sabendo que o sistema colinérgico encontra-se envolvido diretamente em grande
parte das doenças neurodegenerativas, estudos tem procurado investigar cada vez mais a
relevância dos agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos
farmacológicos adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas
ou doenças associadas à inflamação. Diversas doenças neurodegenerativas apresentam
como tratamento o uso de anticolinesterásicos, por isso, o objetivo desse trabalho se
concentra no estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico
que são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a
influência
dos
medicamentos
anticolinesterásicos
nos
pacientes
tratados.
O
conhecimento atual dos medicamentos anticolinesterásicos utilizados pelos pacientes
miastênicos pode ser uma forma de avaliar a eficiência destes como forma de
tratamento. A observação dos efeitos colaterais causados pelos medicamentos e a
existência de uma relação dose-dependente irão propiciar informações atualizadas aos
pacientes, podendo proporcionar uma melhora na qualidade de vida destes.
REVISÃO DE LITERATURA
SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO
O sistema nervoso realiza atividades que são iniciadas a partir de experiência
sensorial, incluindo receptores visuais, auditivos, táteis e outros tipos que se encontram
localizados sobre a superfície corporal. Dessa forma, seu papel final consiste em
controlar as atividades corporais, incluindo contrações musculares até secreções de
glândulas endócrinas e exócrinas (Guyton & Hall, 2006).
Durante o seu desenvolvimento evolutivo, o sistema nervoso apresentou
características específicas em cada estágio, possibilitando a sua divisão em sistema
nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP) (Guyton & Hall, 2006). O
SNC envolve todas as estruturas situadas dentro do crânio e da coluna vertebral,
apresentando grande parte dos neurônios dos animais. A medula espinhal está associada
com a condução de informação do ambiente externo ao encéfalo, ocorrendo também o
11
sentido inverso. A comunicação ocorre através dos nervos espinhais que estão ligados a
raiz dorsal e ventral na sua superfície, emergindo para o SNP (Bear et al., 2008).
O SNP é constituído principalmente por nervos que se espalham por toda parte
do corpo, transmitindo impulsos elétricos através de informações captadas no ambiente
ou no próprio organismo (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Os nervos podem transportar
informações sensitivas ou motoras, somáticas ou viscerais, onde o sistema nervoso
somático apresenta nervos espinhais sob controle voluntário enquanto o sistema nervoso
visceral é involuntário, autônomo, apresentando neurônios inervados a órgãos internos,
vasos sanguíneos e glândulas (Lent, 2010).
A transmissão dos impulsos elétricos citados acima e responsáveis pelas ações
do sistema nervoso periférico ocorre por via sináptica nas regiões de contato entre um
terminal de uma fibra nervosa e um neurônio seguinte ou outra célula, incluindo célula
muscular, propagando as mensagens. Ao serem transmitidas, essas mensagens podem
sofrer algumas modificações, sendo esta uma característica funcional flexível do
sistema nervoso. Quando ativado, o terminal nervoso inicia a transmissão
neuromuscular, desencadeando uma série de eventos subsequentes à liberação do
neurotransmissor pelas vesículas sinápticas. Essa molécula se difunde na fenda sináptica
e interage com os seus receptores na membrana muscular pós-sináptica, gerando um
potencial de ação na placa terminal (Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders, 2009;
Lent, 2010).
As moléculas denominadas neuromediadores ou neurotransmissores são
sintetizadas nas células nervosas e ficam armazenadas em vesículas, sendo liberados
quando ocorre uma despolarização da membrana causada pela chegada de um potencial
de ação (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Em 1906, o farmacologista John Langley
decidiu estudar a ação da nicotina e do veneno curare em células musculares e através
de raciocínio lógico concluiu que provavelmente estas células apresentam moléculas
receptoras para essas drogas, não existindo em outras células. Desde então, surgiu o
“receptor sináptico”, proteínas que se encontram na membrana pós-sináptica, com
capacidade para se ligar a uma molécula específica (Lent, 2010).
Após integração dos neuromoduladores aos receptores pós-sinápticos, ocorre a
remoção destes da fenda sináptica possibilitando uma nova transmissão de informações.
Isto pode ocorrer através da recaptação de neuromoduladores para a membrana présináptica, auxiliada por transportadores proteicos específicos, localizados na membrana
celular. Muitas drogas podem ser utilizadas para interferir na transmissão sináptica,
12
existindo uma classe que inibe as proteínas específicas, denominada inibidores. Estes,
também podem ser chamados antagonistas de receptores, onde se ligam aos receptores e
bloqueiam a ação do neurotransmissor (Bear et al., 2008; Lent, 2010). O curare, por
exemplo, é um composto orgânico extraído de algumas espécies de plantas na América
do Sul e atua como um antagonista, sendo utilizado pelos indígenas ao serem colocados
na ponta da flecha para capturar presas. Dessa forma, quando injetado no organismo,
liga-se aos receptores de ACh, bloqueando a ação deste neurotransmissor e impedindo a
contração muscular. Existem também agonistas receptores que atuam mimetizando a
ação dos neurotransmissores. Esta característica pode ser observada na nicotina, a qual
se liga ao receptor de acetilcolina (AChR) que são canais iônicos e podem ser
designados também de receptores colinérgicos nicotínicos, no músculo esquelético,
ativando-os (Bear et al., 2008).
SISTEMA COLINÉRGICO
O pesquisador Otto Loewi descobriu em seu estudo uma substância bioquímica
liberada pelas terminações nervosas parassimpáticas, a qual ele denominou de
acetilcolina (ACh), dando mais um passo no campo científico sobre o sistema nervoso e
seu funcionamento (Bartolini et al., 2011; Pohanka, 2011). A ACh se encontra como o
principal neuromediador químico do sistema nervoso periférico, sendo liberado por
todas as fibras pré-ganglionares, fibras pós-ganglionares parassimpáticas e algumas
simpáticas, bem como por neurônios motores que se projetam para a musculatura
esquelética. Além disso, o sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais
comuns, e está presente também no sistema nervoso central (Mesulam, 2004; Parent &
Baxter, 2004; Sarter & Parikh, 2005; Prado et al., 2006; Sofuoglu & Mooney, 2009;
Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Está envolvido em várias
disfunções neurológicas e musculares, sendo importante compreender as vias de
sinalização intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (AChR) (Ventura
et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012).
A ACh desempenha um papel crucial no controle de inúmeros processos
fisiológicos no sistema nervoso central e periférico. Sua síntese é intermediada pela
enzima colina acetiltransferase (ChAT) a partir das moléculas de acetil-coenzima A e
colina, sendo encontrada juntamente com seus receptores em muitos tipos de células,
desde células endoteliais até células de defesa. A manutenção da disponibilidade
colinérgica está diretamente relacionada com a capacidade das terminações nervosas de
13
sintetizar e liberar ACh (Nguyen et al. 1998; Thanvi & Lo, 2004; Ventura et al., 2010;
Pohanka, 2012).
A atividade do transportador de colina (CHT1) é fundamental para o
fornecimento dessa molécula no citosol, que será utilizada para a reação de síntese de
ACh, sendo catalizada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT). Os neurônios
colinérgicos apresentam baixa capacidade de síntese de colina, o que torna necessário
um sistema de recaptação da mesma, no qual o CHT1 de alta afinidade, recupera a
colina da fenda sináptica para o interior de neurônios pré-sinápticos, através de um
transporte ativo que depende dos íons Na+ e Cl-. O transportador de ACh proporciona
um controle rigoroso da quantidade de neurotransmissor que é armazenado e liberado
nas terminações nervosas colinérgicas. A ausência de neurotransmissão colinérgica
central ou periférica têm sido descritas em várias desordens humanas, incluindo a
doença de Alzheimer e Miastenia Gravis (Nguyen et al., 1998; Okuda et al., 2000;
Ribeiro et al., 2006; Prado et al., 2006; Castro et al., 2009; de Castro et al., 2009).
Após ser sintetizada, a ACh é encaminhada para as vesículas sinápticas, pela
ação do transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), uma proteína que troca dois
prótons vesiculares pela acetilcolina citoplasmática. Posterior à despolarização, as
vesículas de ACh se fundem com a membrana celular liberando o neurotransmissor na
fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Por ser uma molécula
estável, a ACh pode permanecer na fenda sináptica por um longo período de tempo,
sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta atua hidrolizando
a ACh em moléculas precursoras, o acetato e a colina, encerrando rapidamente o sinal.
A AChE se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas doenças, quando
os pacientes utilizam medicamentos anticolinesterásicos para a sua inibição (Nguyen et
al., 1998; Okuda et al., 2000; Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Ribeiro et al., 2006;
Turner, 2007; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011;
Pohanka, 2012). O mecanismo de ação desses inibidores de acetilcolinesterase envolve
o bloqueio competitivo da enzima AChE, prolongando a duração e a intensidade da
ACh nos terminais sinápticos (Richman & Agius, 2003; Conti-Fine et al., 2006;
Ministério da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012).
Além desse bloqueio, o grupo carbamil presente nos inibidores comumente utilizados
(piridostigmina e neostigmina) liga-se à serina da AChE e a mantém no estado inativado
por mais tempo (Rang & Dale, 2011).
Em 1914, com o reconhecimento do sistema colinérgico, Dale classificou as
14
atividades desse sistema em duas categorias: muscarínicos e nicotínicos (Bartolini et al.,
2011). Os receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR) são
capazes de responder a interações com metabólitos secundários, neste caso os agonistas
seletivos muscarina e nicotina (Ventura et al., 2010; Pohanka, 2012). Quando ativados,
os receptores nicotínicos modificam sua conformação permitindo a passagem dos íons
Na+ e K+, sendo caracterizados como receptores ionotrópicos (Caufield & Birdsall,
1998; Ventura et al., 2010). Apresentam na sua estrutura cinco subunidades proteicas e
se distribuem nos tecidos, sendo identificados por subunidades α, β, γ, δ e ε nos tecidos
musculares enquanto no cérebro possuem subunidades α e β (Ventura et. al., 2010).
Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G e são caracterizados
como metabotrópicos, representando cerca de 90% dos receptores colinérgicos
(Caufield & Birdsall, 1998; Sofuoglu & Mooney, 2009). Sua ativação pode gerar uma
resposta excitatória e inibitória, sendo mais lenta quando comparada com os receptores
nAChR (Sofuoglu & Mooney, 2009).
A presença e a variedade de receptores colinérgicos no cérebro representam
grande importância no aprendizado, memória, desenvolvimento neuronal, bem como
outras funções (Ventura et. al., 2010). A ativação de mAChR no sistema nervoso
periférico possibilita redução da frequência cardíaca, relaxamento de vasos sanguíneos
periféricos e constrição de vias respiratórias, além de ser mediador na secreção
glandular. Quando localizados no sistema nervoso central estão envolvidos no controle
da função extrapiramidal, funções cognitivas, respostas emocionais, regulação da
temperatura corporal, controle motor e modulação do estresse e sono (Caufield &
Birdsall, 1998; Ventura et. al., 2010). De acordo com as classificações dos receptores
muscarínicos, é possível aplicar uma terapia com agentes seletivos específicos em várias
doenças, tais como Parkinson, asma, desordens de motilidade intestinal e cardíaca
(Caufield & Birdsall, 1998).
Diversos antagonistas são utilizados como terapia farmacológica em algumas
patologias. Um exemplo é a atropina, que é amplamente utilizada por pacientes tratados
de bradicardia e assistolia. Inclusive, esse composto é utilizado na modulação do
sistema colinérgico. A atropina tem sido utilizada para proteger os receptores
muscarínicos de uma possível hiperestimulação quando ocorre inibição da AChE
(Pohanka, 2012).
Dentre os potentes moduladores do sistema nervoso colinérgico, a nicotina
apresenta-se como destaque devido a sua capacidade de alterar o fluxo de íons e a
15
liberação de neurotransmissores, causando diversos efeitos comportamentais (Bartolini
et al., 2011). Pesquisadores realizam estudos clínicos que procuram confirmar os
benefícios da nicotina em pacientes com Doença de Parkinson, Esquizofrenia e
Sarcoidose. Além de estudos confirmarem a presença de nAChRs no sistema nervoso
central, periférico e nas junções neuromusculares, existem evidências sobre a
participação destes receptores no cruzamento entre o sistema nervoso e imunológico
(Pohanka, 2012).
Atualmente, estudos tem procurado investigar cada vez mais a relevância dos
agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos farmacológicos
adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas ou doenças
associadas a inflamação. Sabendo da complexidade que envolve todos os sistemas do
corpo humano, a neuromodulação farmacológica vem se tornando uma importante
ferramenta para o tratamento de diversas doenças associadas com neuropatologia. Como
o sistema colinérgico apresenta grande relevância em diversas doenças, especialmente a
Miastenia Gravis, tratamentos que fazem o uso de inibidores da acetilcolinesterase são
descritos nesse trabalho, buscando uma melhor compreensão dos conceitos, sintomas,
incidências, prevalências, efeitos e resultados referentes à esta patologia.
ETIOLOGIA
A Miastenia Gravis (MG) se encontra dentro do grupo das desordens
autoimunes, sendo caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos
antígenos (proteínas) da junção neuromuscular (JNM), e é responsável pela fraqueza
muscular e o cansaço típico. Essa patologia pode se apresentar sob as formas de
síndromes congênitas, familiar ou esporádica, neonatal e autoimune adquirida, tendo
uma maior frequência desta última (Assis et al., 1999; Cunha et al., 1999; TéllezZenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007;
Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Mohan et
al., 2012).
Thanvi & Lo (2004) descrevem quatro classes baseados na etiologia:
a) Adquirida auto-imune;
b) Transitória neonatal causada pela transferência passiva de anticorpos anti-AChR
maternos;
c) Induzida por fármacos: D-penicilamina é o protótipo da droga que induz a
miastenia gravis. A doença tende a desaparecer após o término do uso da droga.
16
Outras drogas que podem causar fraqueza ou que exacerbam essa fraqueza
incluem o curare, aminoglicosídeos, quinina, procainamida e bloqueadores do
canal de cálcio.
d) Síndrome miastênica congênita (deficiência de AChR, síndrome do canal lento e
síndrome do canal rápido): são várias doenças hereditárias da transmissão
neuromuscular pós-sináptico.
A transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução
na disponibilidade de receptores pós-sinápticos de ACh, causada pela presença de autoanticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final do músculo
esquelético (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004;
Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007; Meriggioli &
Sanders 2009; Mohan et al., 2012; Musilek et al. 2012). Além disso, essa redução dos
AChRs funcionais pode ser ocasionada devido a mecanismos mediados por anticorpos,
envolvendo endocitose acelerada e degradação de AChR, bloqueio funcional dos AChR
e danos na membrana pós-sináptica mediados pela via do complemento (GarciaCarrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al.,
2011; Kim et al., 2011).
Dos pacientes que apresentam a doença, cerca de 85% tem a presença do
anticorpo IgG contra os receptores colinérgicos nicotínicos, provocando uma redução
destes em até um terço do normal na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular
(Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010). Inclusive, mães que apresentam essa doença podem
transferir anticorpos AChR para seus bebês por via placentária (Meriggioli & Sanders
2009; Mantegazza et al., 2011). Estes anticorpos são produzidos por linfócitos B e
ativados pelos linfócitos T helper antígeno específico (CD4), onde são transportados
pelos vasos sanguíneos para diversas partes do corpo. Assim, estas células representam
um papel fundamental no desenvolvimento da MG (Assis et al., 1999; Téllez-Zenteno et
al., 2004; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011).
INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
A MG encontra-se entre os distúrbios mais comuns que atacam o elemento póssináptico da junção neuromuscular. Essa doença autoimune pode se apresentar em
qualquer idade, tendo maior comprometimento em mulheres com idade entre 20 e 30
anos e homens entre 60 e 80 anos, podendo ser subdiagnosticada em idosos. Estudos
sugerem uma incidência anual variando de 1 a 9 por milhão de habitantes e uma
17
prevalência de 25 a 142 por milhão (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004;
Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009;
Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011).
De acordo com o estudo, Rastenytė et al. (2002) observaram que as mulheres
apresentaram maior prevalência com relação à idade inicial da doença quando se tratava
de pacientes com idade inferior a 29 anos. O mesmo não foi observado para os homens,
sendo que estes apresentaram um intervalo entre 40 a 49 anos com maior prevalência da
idade inicial. A média de idade inicial da doença foi de 47,1 ± 3,4 anos para os homens
e para as mulheres uma média de 31,7 ± 2,3 anos de idade. O mesmo foi observado por
Beekman et al. (1997) onde mostraram que em 67% dos pacientes, a doença iniciou-se
antes dos 50 anos de idade, tendo uma proporção de 2,2:1 (mulher-homem), enquanto
ocorreu um pequeno predomínio dos homens quando apresentavam idade inicial ≥ 50
anos de 1:1,1 (mulher-homem). Essa mudança na proporção diante da idade superior foi
observada também por Cunha et al. (1999) e Aguiar et al. (2010), onde houve um nítido
predomínio entre os homens com razão de 1,5:1 quando se analisava idade inicial acima
de 60 anos. Dessa forma, é possível observar que a doença apresenta uma incidência
maior em homens acima dos 50 anos de idade (Meriggioli & Sanders, 2009).
Phillips et al. (1992) e Oopik et al. (2003) consideram haver um aumento de
incidência e prevalência em um grupo de pacientes com idade avançada nas últimas
décadas. Os autores sugerem que esse aumento resulta de melhores diagnósticos e
tratamentos que têm surgido recentemente. Dessa forma, implica-se que pacientes
miastênicos envelhecerão e estarão sujeitos a outras doenças, sendo necessário um
cuidado maior com estes no futuro.
Oopik, Kaasik & Jakobsen (2003) estudando a população da Estônia durante o
período de janeiro de 1970 a dezembro de 1996, diagnosticaram 162 pacientes
miastênicos, destes, 113 eram mulheres e 49 homens. Similarmente, estudos feitos no
estado do Ceará e no estado do Paraná, mostraram uma maior proporção de mulheres
diagnosticadas com MG comparada aos homens (Aguiar et al., 2010). Werneck et al.
(2002) também observaram essa diferença de proporção em pacientes que apresentavam
crise miastênica, pois o diagnóstico foi de 21 mulheres e 3 homens. Assim, é possível
observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino (Cunha et
al., 1999; Punga et al., 2008; Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010;
Ministério Saúde, 2010).
Estudos feitos por Papazian (1992) em crianças nascidas de mães miastênicas
18
mostraram uma incidência de 21% de miastenia gravis neonatal transitória. Essa doença
se desenvolveu em 67% da prole nas primeiras horas após o nascimento e em 78% nas
primeiras 24 horas de vida. Cerca de 10% a 20% dos pacientes com a doença são
crianças e adolescentes, onde as meninas apresentam uma proporção maior do que os
meninos, sendo 1,3:1 na pré-puberdade e 1,8:1 na peri-puberdade (Morita et al., 2001).
SINAIS E SINTOMAS
A MG apresenta-se como uma doença rara, observando como sintoma
principal a fraqueza flutuante muscular acompanhada de cansaço físico precoce (Goti et
al., 1995; Cunha et al., 1999; Rastenytė et al. 2002; Conti-Fine et al., 2006; GarciaCarrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Mohan et al., 2012).
Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem fraqueza
ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de MG,
ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009; Roh
et al., 2011). O envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90% a
95% dos casos em algum momento da doença (Turner, 2007; Ministério da Saúde,
2010). Estes sintomas podem avançar para outros músculos bulbares e membros,
resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou três anos
após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da Saúde,
2010; Roh et al., 2011). De acordo com Turner (2007), a fraqueza frequentemente
progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro inferior
bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal. Meriggioli & Sanders (2009)
relatam que os sintomas iniciais referentes à fraqueza bulbar, apresentando disfalgia
indolor, disartria ou dificuldades de mastigar, podem ser vistos em até 15% dos
pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009).
Um terço dos pacientes apresentam dificuldade de mastigação e deglutição,
podendo ocorrer regurgitação nasal de líquidos ou sólidos resultante do acometimento
dos músculos faríngeos e palatais (Ministério da Saúde, 2010). Muitos pacientes
apresentam fraqueza dos músculos das cinturas e extremidade, dificuldade de
mastigação, dispnéia, paresia da musculatura cervical e das extremidades, além de
dificuldades na respiração (Cunha et al., 1999; Oopik et al., 2003; Conti-Fine et al.,
2006; Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Kim et al., 2011; Roh et
al., 2011). No entanto, cerca de 10% destes pacientes miastênicos apresentam os
19
sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos, permanecendo como MG ocular
(Conti-Fine et al., 2006).
Chirapapaisan et al. (2007) observaram fraqueza e fatigabilidade limitada aos
músculos extra-oculares em 85 pacientes com miastenia gravis ocular. Beekamn et al.
(1997) analisando 100 pacientes miastênicos e seus sintomas iniciais, puderam perceber
a diplopia com mais frequência em homens do que em mulheres. O mesmo foi
observado após três meses durante o decorrer da doença, além de mostrarem disfalgia.
Observações semelhantes foram encontradas em pacientes com MG generalizada, onde
43% dos indivíduos do sexo masculino apresentavam três ou mais sintomas quando
comparado a 21% dos indivíduos do sexo feminino.
Geralmente, pacientes com essa patologia quando associados a outras doenças
sistêmicas, podem agravar o estado da doença. Isso pode levar a uma crise miastênica,
apresentando insuficiência respiratória por fraqueza do diafragma e de músculos
respiratórios acessórios, dificultando ou até mesmo bloqueando a respiração e
deglutição (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Ministerio da Saúde
2010). A fraqueza dos músculos respiratórios é uma apresentação inicial rara da doença,
e quando ocorre, pode ser fatal, exigindo uma ação terapêutica imediata (Meriggioli &
Sanders, 2009). Normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos
respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes e ocorre um aumento dessa
porcentagem com o avanço da doença (Fregonezi et al., 2006). Estudos mostraram que
cerca de 15% a 20% dos pacientes apresentaram uma crise miastênica durante algum
momento, e cerca de 3% a 8% não sobreviveram aos tratamentos. Normalmente, as
crises são provocadas por infecções e febre, sendo que as infecções respiratórias são a
causa de 70% dos casos (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007).
Punga et al. (2008) realizaram um estudo em 22 pacientes miastênicos e
observaram que 14 deles apresentavam sintoma gastrointestinal e sofriam de efeitos
colaterais muscarínicos e 8 pacientes apresentavam efeitos colaterais nicotínicos,
envolvendo fasciculações musculares e fadiga. Desse modo, é possível pensar em um
maior envolvimento e efeito dos receptores colinérgicos muscarínicos diante dos
sintomas apresentados da doença.
Observa-se que 15% dos pacientes miastênicos apresentam uma associação com
patologia do timo, ocorrendo o desenvolvimento de um timoma (tumor maligno). A
hipertrofia do timo pode ser observada em 60% dos pacientes com MG, sendo na
maioria mulheres jovens (Thanvi & Lo, 2004; Skeie et al., 2010). No entanto, Assis et
20
al. (1999) aponta uma prevalência significativa dessa doença associada a MG nos
homens quando comparada às mulheres, sendo predominante em pacientes acima de 30
anos. Já Oosterhuis (1989) e Roh et al. (2011) perceberam uma prevalência de timomas
em mulheres do grupo tardio, com idades entre 30 a 59 anos, enquanto em homens, essa
prevalência foi observada durante todo o curso da doença.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Os pacientes que apresentam miastenia gravis podem ser classificados em
grupos diferenciados, assim, a classificação de Osserman e Genkis é usualmente a mais
utilizada pelos médicos como um padrão de diagnóstico. A avaliação clínica segue os
quatro grupos:
 Grupo I – miastenia gravis ocular (MGO). Esta pode ser observada em 25% dos
pacientes e é uma forma localizada da patologia, caracterizada por qualquer
fraqueza ocular, sendo mais comum a ptose ou diplopia.
 Grupo IIa – miastenia gravis leve generalizada. Observada em 35% dos
pacientes e apresenta uma lenta progressão, com envolvimento ocular e
comprometimento dos músculos cranianos, além das extremidades inferiores e
do tronco, não havendo sinais bulbares proeminentes.
 Grupo IIb – miastenia gravis moderada generalizada. Observada em 20% dos
casos, sendo caracterizada por sinais oculares ou bulbares, com envolvimento
variável da musculatura apendicular e não ocorrência de crises.
 Grupo III – miastenia gravis aguda. Observada em 11% dos pacientes,
apresentando sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente e
alteração dos músculos respiratórios, gerando crises miastênicas.
 Grupo IV – miastenia gravis severa. Observada em 9% dos casos e é uma forma
de instalação tardia, onde a doença torna-se generalizada no primeiro ou
segundo ano após o estabelecimento do quadro. Apresenta sinais bulbares
proeminentes com crises (Goti et al., 1995; Christensen et al., 1998; Rastenytė et
al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Carvalho et al, 1998;
Ministerio da Saúde, 2010).
Normalmente, o diagnóstico é realizado a partir de avaliação clínica, envolvendo
a observação dos sintomas, melhoria da força muscular após o descanso e redução ou
21
desaparecimento de sinais após o uso de inibidores de AChE. Além disso, podem ser
feitos testes farmacológicos, técnicas de imunofluorescência e imunoprecipitação, sendo
possível detectar a presença de anticorpos envolvidos na doença (Oosterhuis, 1989;
Beekman et al., 1997; Rastenytė et al., 2002; Thanvi & Lo, 2004; Nemoto et al., 2005;
Chirapapaisan et al., 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministerio da Saúde, 2010;
Roh et al., 2011; Mohan et al., 2012;). Aguiar et al. (2010) mostraram uma avaliação
eletrofisiológica através de testes de estimulação repetitiva realizados com estímulos na
musculatura distal e proximal do membro superior, sendo um complemento importante
para o diagnóstico (Meriggioli & Sanders, 2009).
Como referido anteriormente, um dos diagnósticos clínicos para a MG envolve
exames sorológicos que detectam a presença dos anticorpos anti-AChR. Embora
apresente uma alta especificidade, é possível detectar os anticorpos em apenas 30% a
50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes com MG
generalizada (Nemoto et al. 2005; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli & Sanders, 2009).
Analisando os dados estudados, Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais
nos quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com
MG generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Observa-se uma dificuldade
maior em obter um diagnóstico desse último grupo e a ausência dos anticorpos
observada nos testes de determinados pacientes não exclui o diagnóstico da doença
(Nemoto et al. 2005; Meriggioli & Sanders, 2009).
Através dos dados coletados, Rastenytė et al. (2002) observaram que o
diagnóstico da doença foi realizado dentro de um ano em 90% dos pacientes, sendo que
os homens tiveram um estágio mais rápido de diagnóstico quando comparado com as
mulheres. No estudo de Beekman et al. (1997) o diagnóstico pôde ser realizado dentro
de um ano em 57% e dentro de dois anos em 74% dos pacientes, sendo que esse último
envolveu 90% dos homens e apenas 66% das mulheres. Logo, podemos perceber uma
tendência maior em obter o diagnóstico em pacientes do sexo masculino.
O tratamento para a MG iniciou-se em 1934, com o uso de um inibidor de
acetilcolinesterase (AChE), a fisostigmina (Richman & Agius, 2003; Jani-Acsadi &
Lisak, 2007; Kim et al., 2011). Mary Walker, observando os sintomas dos pacientes
envenenados por curare, percebeu grande semelhança com os sintomas de pacientes
miastênicos. Essa descoberta possibilitou que a fisostigmina, até então utilizada para o
tratamento contra o curare, pudesse ser introduzida em pacientes miastênicos,
possibilitando uma redução e melhora dos sintomas (apud Conti-Fine et al., 2006).
22
Por ser uma doença crônica, ela apresenta diversos tipos de tratamentos, os quais
incluem o uso de drogas que busca melhorar a transmissão neuromuscular, o uso de
fármacos imunomoduladores que interferem na atividade de auto-anticorpos na JNM, os
quais reduzem a proliferação e a diferenciação dos linfócitos, diminuindo a resposta
imunológica do paciente e a timectomia, caracterizada por uma cirurgia para remoção
do timoma (Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Skeie et al., 2010;
Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). Além desses, existe também a
plasmaférese que compreende a troca de plasma e envolve a eliminação rápida de autoanticorpos patológicos através de separação mecânica ou por técnicas de filtração dupla,
além de outros componentes do plasma, bem como moléculas de adesão solúveis e
separação de citocinas (Jani-Acsadi & Lisak, 2007).
Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes que apresentam MG
envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em pacientes com estado
leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de receptores de ACh em
quantidades ainda adequadas. No entanto, os anticolinesterásicos não modificam o
curso da doença e só conferem benefício sintomático. Além desses medicamentos,
encontra-se reservado o uso de imunossupressores, recomendados como segunda linha
de tratamento para casos selecionados, normalmente para pacientes com MG
generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. O tratamento com
imunossupressores apresenta alguns medicamentos de uso mais frequente, incluindo os
esteróides, azatioprina, ciclosporina, tracolimus e ciclofosfamida. No entanto, os
corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao tratamento crônico
(Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi
& Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al.,
2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). Tendo
conhecimento de uma doença crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, torna-se
díficil um tratamento definido. Dessa forma, sugere-se um controle da doença utilizando
de uma menor dose necessária, podendo ocorrer suspensão do medicamento a medida
que forem observadas melhoras clínicas, envolvendo remissão dos sinais e sintomas
referidos.
O tratamento para pacientes que apresentam crise miastênica exige internação do
paciente em unidade de terapia intensiva (UTI), utilizando terapias eficientes para
controle e estabilidade da doença. Estudos sugerem que a identificação precoce da MG,
bem como o tratamento de infecções, possibilita uma melhora e um controle mais
23
rápido do estado da doença (Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009).
Além disso, cada paciente com MG deve receber um tipo específico de tratamento
farmacológico, buscando um retorno das funções normais associado a uma minimização
de efeitos adversos. Deve-se adequar a dosagem através de um equilíbrio entre a
melhora clínica e os efeitos adversos, podendo haver variação ao longo do tempo
(Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Skeie et al., 2010). Segundo a
“Myasthenia Gravis Association of America Task Force” em 2000, o tratamento eficaz
envolve a ausência de sinais ou sintomas miastênicos por pelo menos um ano e diversos
subtipos de MG devem apresentar um tipo diferente de tratamento (Mantegazza et al.,
2011).
Como tratamento sintomático, o brometo de piridostigmina (BP) tem sido o
inibidor de AChE mais utilizado por pacientes com miastenia gravis durante décadas,
substituindo a fisostigmina, buscando sempre melhorar a transmissão neuromuscular e
permitir uma ação da ACh por mais tempo na JNM. Causando menos efeitos
secundários gastrointestinais, o brometo de piridostigmina é mais tolerável e muito mais
utilizado do que o brometo de neostigmina (Shum et al., 1985; Cook et al., 2002;
Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu Q.
et al., 2011; Mohan et al., 2012).
Um análogo do BP, a neostigmina também pode ser utilizada como inibidor de
AChE, tanto oralmente quanto via intramuscular ou intravenosa. No entanto, ela
apresenta uma menor ação e menor eficácia, causando normalmente efeitos colaterais
nos receptores muscarínicos. Outros inibidores são de uso raro por apresentarem uma
ação de longa duração e maior tendência a acumular-se, como é o caso do cloreto de
ambenônio, enquanto o edrofônio apresenta curta duração, sendo utilizado
principalmente para testes de diagnóstico (Assis, 1994; Mantegazza et al., 2011; Mohan
et al., 2012).
Em uma síntese histórica da MG no Hospital das Clínicas da USP, Assis (1994)
descreve a ação dos inibidores de AChE em pacientes miastênicos, demonstrando um
efeito positivo do uso destes medicamentos, com 75% dos pacientes apresentando
remissão completa ou melhora importante. Desde a década de 50, a neostigmina e a
piridostigmina já haviam sendo utilizadas por pacientes tratados neste hospital, e,
paralelo a estes medicamentos, era comum o uso de glicocorticóides, acarretando
melhores resultados. Quando ingeridos, estes compostos são altamente solúveis na água,
conseguindo atravessar minimamente a barreira hemato-encefálica. Durante a
24
circulação eles ficam mais restritos ao SNP, permitindo que estes potentes
anticolinesterásicos atuem nos músculos esqueléticos (Yu et al., 2010).
Normalmente, os inibidores de AChE são bem tolerados e a estimulação
colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas autonômicas são
responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem distúrbios
gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e hipotensão,
sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011; Musilek et al.
2012).
Embora o brometo de piridostigmina (BP) seja mais utilizado por pacientes que
se encontram em um estado leve a moderado da doença, o seu uso nas últimas três
décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não é
recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas
normalmente, outras formas de terapias para esses tipos de pacientes (Jani-Acsadi &
Lisak, 2007). Como prática padrão, esses medicamentos anticolinesterásicos podem
aumentar as secreções brônquicas e precipitar arritmias cardíacas, sendo necessário a
remoção destes, prosseguindo com potentes terapias imunomoduladoras (GarciaCarrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010).
Mesmo sabendo da alta eficácia da droga, não se descarta a existência de
problemas terapêuticos que surjam devido a uma variabilidade na reabsorção entérica
do medicamento. Além disso, inibidores de AChE podem ter uma meia-vida variável
em pacientes com estado grave e uma alta dosagem pode causar aumento de fraqueza
muscular, interferindo na recuperação do paciente (Shum et al., 1985; Jani-Acsadi &
Lisak, 2007; Punga et al., 2008). Alguns indivíduos miastênicos que fazem uso dos
inibidores são portadores de um polimorfismo no gene promotor codificando a
subunidade catalítica de AChE, e, por isso, apresentam sensibilidade aguda exagerada
para doses convencionais de inibidores (Mantegazza et al., 2011).
Embora estes medicamentos tenham alta especificidade, eles apresentam uma
curta duração de ação farmacodinâmica. Como exemplo, o BP apresenta efeito dentro
de 30 minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser
rapidamente metabolizado (Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al., 2011; Kim et al.,
2011). Assim, o uso destes em tratamentos clínicos apresenta alguns problemas, sendo
necessárias múltiplas doses diárias (10 doses/dia) e o desenvolvimento de formulações
de liberação lenta, em diversos pacientes, buscando alcançar maior eficácia (Kim et al.,
2011).
25
Em alguns países, encontra-se disponível a forma farmacêutica de liberação
sustentada do brometo de piridostigmina (SR-Pyr), no entanto, não existe um consenso
quanto ao seu uso clínico. Na SR-Pyr, 180mg de brometo de piridostigmina é embutida
em uma matriz espongiforme insolúvel para atingir propriedades de liberação sustentada
(Shum et al., 1985; Sieb & Kohler, 2010; Mantegazza et al., 2011). De acordo com o
fabricante do SR-Pyr (Mestinon), o perfil do medicamento apresenta as seguintes
características: em 1h após a ingestão oral são liberados 35-55% de piridostigmina, 4h
após a ingestão são liberados 65-85% e 8h pelo menos 85% do medicamento são
liberados (Shum et al., 1985). Embora apresente uma eficácia similar ao BP quanto a
melhora dos sintomas motores, esse tipo de medicamento não apresenta uma boa
absorção intestinal, o que limita a sua ação. A SR-Pyr normalmente é prescrita para ser
utilizada na hora de dormir em pacientes com queixas de fraqueza incapacitante ao
despertar (Ministério da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011).
Para o tratamento sistêmico utilizando o BP, existem diferentes formas de
aplicação e posologia. Para adultos encontram-se disponíveis comprimidos orais (60mg)
que são os mais comuns, sendo possível encontrar também dosagens superiores com
maior intervalo de aplicação. Além disso, observa-se que os pacientes apresentam uma
tolerância aos medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo
considerados seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministério da Saúde, 2010; Skeie et
al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Existem xaropes de 12mg/ml que
podem ser indicados para crianças. Outra forma de administrar o PB pode ser por via
intravenosa ou intramuscular através de ampolas de 2ml, contendo 5mg/ml do
composto, e, alguns pacientes impossibilitados de utilizar o medicamento, fazem o seu
uso pela via parenteral (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011 ).
Pacientes que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente
apresentam efeitos colaterais adversos, sendo assim, é recomendado uma dose máxima
de 120mg a cada 3 horas. Além disso, essa overdose pode originar uma toxicidade
colinérgica grave, com ocorrência de descargas extras, resultando em uma transmissão
neuromuscular excessiva (Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010). No entanto, Punga et
al. (2008), mostraram que o uso de uma dose máxima de 900mg de PB em dois do total
de 8 pacientes tratados, não permitiu indicar uma relação dose-dependente, uma vez que
os outros pacientes fizeram o uso de dose diária mais baixa de até 150mg e também
apresentaram efeitos colaterais adicionais. Pacientes com tratamento prolongado
geralmente apresentam efeitos colaterais devido à neurotoxidade ao utilizarem o BP
26
(Punga et al., 2008). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos
anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos.
Os efeitos muscarínicos incluem a hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e
sudorese excessiva, secreções respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes
efeitos, estudos mostraram uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais
envolvem fasciculações musculares e cãibras (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo,
2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010).
Geralmente, o BP causa náuseas, fraqueza, visão turva, problemas de micção,
vômitos, diarréia, flatulência, dor abdominal e fadiga. Dentre os sintomas, a flatulência,
náusea e dor abdominal foram os mais citados. Os voluntários que receberam a dose de
30mg relataram um ou mais efeitos colaterais semelhantes em ambas as semanas de uso
do BP e placebo. No entanto, os que receberam a dose de 60mg relataram que os efeitos
colaterais eram mais relatados durante a semana de uso do BP comparado a semana do
placebo (Cook et al., 2002).
Devido as reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos
medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral
inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos. Entretanto, cada indivíduo reage
de uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na
dosagem diária. Devido à excreção renal do medicamento, pacientes que apresentam
insuficiência renal devem utilizar doses menores (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et
al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011;
Kim et al., 2011).
Em seu estudo, Punga et al. (2008) avaliaram 22 pacientes diagnosticados com
miastenia gravis, que foram tratados desde o inicío com BP (Mestinon). A dose média
diária do medicamento foi de 420mg, variando de 150 a 900mg, enquanto a dose
matinal foi de 90mg, variando de 30 a 180mg. Os pesquisadores observaram uma
tendência em pacientes que apresentaram efeitos colaterais nicotínicos a desenvolverem
desregulação endócrina com mais frequência do que pacientes sem esses efeitos. Além
disso, mostraram que a duração do tratamento não interferiu nos efeitos, mas a idade
apresentou correlação com os efeitos colinérgicos e as descargas extras. Dessa forma,
observa-se que diversos neurologistas procuram suspender ou descartar a possibilidade
de pacientes com idade superior a 60 anos do uso deste medicamento. No entanto, pode
ser sugerido o uso antecipado de medicamentos imunossupressores a fim de evitar tais
efeitos (Punga et al., 2008).
27
Cook et al. (2002) estudaram o efeito do BP em 67 indivíduos jovens e sadios,
com uma proporção média de sexo. Do total, 33 voluntários receberam uma dose mais
baixa de 30mg e 34 receberam uma dose mais elevada de 60mg. Os voluntários foram
aleatoriamente designados a receber uma das duas doses na primeira semana e o
tratamento placebo na segunda semana, ou em ordem inversa. O uso do medicamento
ocorreu durante 5 dias, em intervalos de 8 horas. O consumo de ambas as doses
apresentaram valores indistinguíveis do BP no plasma para o 4º e 5º dia, mostrando que
o estado estacionário dos níveis do medicamento tinha sido alcançado no quarto dia. No
último dia, foi observado uma redução de 67% da atividade da acetilcolinesterase no
grupo de 30mg, enquanto o grupo que consumiu 60mg apresentou valor próximo de
53%, mostrando uma relação não linear entre os níves de piridostigmina no plasma e a
inibição da acetilcolinesterase. No entanto, Milner-Brown et al. (1987) observaram uma
correlação positiva entre a concentração do brometo de piridostigmina no plasma
sanguíneo e um melhor desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da
terapia é em grande parte dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb &
Kohler, 2010).
Shum et al. (1985) estudando pacientes com Miastenia Gravis generalizada,
relataram um aumento no nível sérico de BP dentro de 2-4 horas após a administração
oral, seguida de uma diminuição exponencial. As doses iguais resultaram em variada
concentração sérica inter-individual e intra-individual sugerindo condições instáveis de
reabsorção. Além disso, o pico de concentração do soro ocorreu depois de 90-180min
de ingestão, enquanto o efeito máximo neuromuscular e cliníco ocorreu logo após 3060min. Ao dividir a dose total diária em várias doses individuais, eles observaram que
os níveis séricos estavam relativamente estáveis, não havendo correlação significativa
entre os níveis séricos de piridostigmina e mudanças nos sintomas miastênicos durante
o dia. Dessa forma, eles concluíram que não existe intervalo terapêutico para a
concentração sérica de piridostigmina aplicável para todos os pacientes miastênicos.
Assim, os efeitos colaterais provocados pelo BP, mesmo quando utilizado em doses
baixas, podem ser explicados por esses picos de concentração sérica.
Goti et al. (1995) realizaram um estudo utilizando nove pacientes diagnosticados
com Miastenia Gravis moderada generalizada. Como forma de tratamento, fizeram o
uso de anticolinesterásicos sendo administrados por via oral, com a piridostigmina
(60mg) cerca de três ou quatro vezes ao dia, associado ao corticóide prednisona (2060mg) administrada em dias alternados. O grupo apresentou um aumento da pressão
28
máxima inspiratória, o que pode ser explicado pela ação do anticolinesterásico aumentar
o potencial de ação e a força do muscúlo esquelético.
Beekman et al. (1997) realizaram um estudo com 100 pacientes que
apresentavam MG durante o intervalo de 1985 e 1989. Procurando avaliar o resultado
específico de vários tratamentos, os pacientes foram divididos em quatro grupos, sendo
eles: grupo A– pacientes com timoma; grupo B– pacientes com MG generalizada sem
timoma e com idade inicial da doença < 50 anos; grupo C– pacientes com MG
generalizada sem timoma e com idade inicial da doença ≥ 50 anos; e grupo D–
pacientes
com
MG
ocular.
Inicialmente
todos
os
pacientes
receberam
anticolinesterásicos com dosagem de 60-90 mg de 5 a 6 vezes por dia. De acordo com o
estado clínico, pacientes que apresentavam timoma foram operados e pacientes
pertencentes ao grupo B, quando não responderam ao tratamento depois de 1 ano foram
timectomizados. Enquanto isso, pacientes do grupo C e D receberam prednisona como
uma segunda linha de tratamento. Diante do consumo da piridostigmina, 34% dos
pacientes apresentaram efeitos colaterais, em sua maioria leves, sendo a maior parte
envolvendo doenças gastrointestinais e alguns mostraram frequente hipersalivação,
aumento da transpiração, aumento da secreção brônquica, erupção cutânea e visão turva.
Nenhum paciente dentro dos quatro grupos apresentou remissão dos sintomas ao fazer o
uso apenas dos inibidores de AChE.
Assim como Beekman, Rastenytė et al. (2002) apresentaram uma análise de 82
pacientes com MG no Hospital Universitário de Kaunas no período de 1992 a 2001. Foi
realizado a mesma divisão dos quatro grupos de pacientes. A terapia utilizando os
inibidores de AChE não apresentou mudanças nos pacientes do grupo A, o mesmo não
foi observado nos grupos C e D, os quais apresentaram melhora clínica e remissão dos
sintomas. Com relação ao grupo B, grande parte dos pacientes apresentaram remissão e
uma pequena parcela apresentou deterioração.
Chirapapaisan et al. (2007), investigaram os fatores associados à piridostigmina
como terapia em 85 pacientes com MG ocular, durante o período de 1994 a 2004. Como
resultado, 42 pacientes responderam ao tratamento e o restante não respondeu,
independente da dose aplicada. Durante o período de acompanhamento, houve
envolvimento sistêmico em um paciente no grupo resposta e em treze pacientes do
grupo sem resposta. Sabendo que a piridostigmina é um inibidor de AChE evitando a
destruição da acetilcolina, pode ser necessário o uso de imunossupressores em pacientes
mais graves, devido a ação direta destes medicamentos contra os anticorpos que são a
29
causa da doença. Portanto, pacientes com doença mais grave que não respondem à
piridostigmina podem responder a drogas imunossupressoras.
Em um estudo sobre o desenvolvimento de MG generalizada, Kupersmith
(2009) analisou o uso de piridostigmina em 87 pacientes diagnosticados inicialmente
com MGO Apresentou um grupo de pacientes com diplopia ou ptose que responderam à
piridostigmina (grupo não-tratado 37%) sem o uso de corticóides e os doentes que
estavam sem resposta à piridostigmina foram tratados com prednisona (grupo tratado –
63%). Os pesquisadores observaram o desenvolvimento da MG generalizada em 50%
dos pacientes do grupo não tratado e em 27% do grupo tratado. Essa progressão da
doença foi observada dentro de 0,8 anos após o início dos sintomas em pacientes não
tratados, enquanto os pacientes tratados apresentavam 2,5 anos para desenvolvimento da
MG generalizada. Os fatores de idade e sexo não apresentaram correlação com o
desenvolvimento da doença.
Os inibidores da AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas
em pacientes miastênicos e não afetam a progressão da doença, porém, podem ser
suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes com a doença
não-progressiva leve ou puramente ocular (Meriggioli & Sanders, 2009). Oosterhuis
(1989) descreve em seu trabalho que o curso natural da MG, utilizando apenas
medicamentos anticolinesterásicos, sem outro tipo de tratamento, apresenta uma
remissão dos sintomas em 20% dos pacientes e uma mortalidade em 25%. No entanto,
as diversas terapias que envolvem timectomia, imunossupressão, controle de infecções e
outras, afetaram a história natural da doença. Ainda naquela década, ele consegue
concluir que a mortalidade em pacientes que apresentam MG é praticamente zero e a
grande maioria dos pacientes tem vida normal.
HIPÓTESE
Há uma correlação entre o efeito do tratamento e os sintomas da doença e entre
aquele e os efeitos colaterais de uma população de miastênicos com o uso frequente de
anticolinesterásicos.
OBJETIVO GERAL
Estudar as medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que
30
são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a
influência dos medicamentos anticolinesterásicos nos pacientes tratados.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Identificar e caracterizar a Miastenia Gravis a partir de um levantamento
bibliográfico;
- Descrever terapias medicamentosas do sistema colinérgico em Miastenia
Gravis baseadas em estudos clínicos humanos;
- Verificar a efetividade atual do uso de anticolinesterásicos como tratamento
padrão em pacientes com Miastenia Gravis baseado em levantamento bibliográfico e
aplicação de questionário em pacientes brasileiros;
- Avaliar os efeitos terapêuticos e colaterais dos medicamentos moduladores do
sistema colinérgico no tratamento da Miastenia Gravis baseado em levantamento
bibliográfico e aplicação de questionário em pacientes brasileiros.
METODOLOGIA
Com o objetivo de analisar as terapias medicamentosas colinérgicas especifícas
para Miastenia Gravis, inicialmente realizou-se um levantamento bibliográfico
descrevendo informações referentes ao tratamento, bem como os efeitos e resultados
nos pacientes envolvidos. Dessa forma, foi feita uma seleção dos artigos publicados
entre os anos de 1985 e 2011, priorizando os que apresentavam maior especificidade e
relevância para o estudo proposto. Para identificação dos trabalhos, foram realizadas
buscas abrangendo a “Myasthenia Gravis” nas suas diversas formas, seja pela presença
da palavra no título ou nas palavras-chave, ou ainda, pelos termos “myasthenia gravis”;
“acetylcholinesterase inhibitor AND myasthenia gravis”; “colinergic treatment AND
myasthenia gravis”; “pyridostigmine bromide AND myasthenia gravis”; “neostigmine
AND myasthenia gravis” e “Brazil AND myasthenia gravis”. Foram utilizadas as
seguintes bases: Pubmed, Cochrane Library, Web of Science, Periódico da Capes e
Scielo.
O método para obtenção de dados atuais, além do levantamento bibliográfico,
foi um questionário elaborado por José Teodoro de Paiva e Patrícia Maria d’Almeida
Lima. O questionário foi desenvolvido para fins de pesquisa e disponibilizado no site da
31
Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). O acesso a este site é gratuito, voltado
para pacientes miastênicos e familiares, podendo o usuário participar de enquetes
virtuais sobre a doença. O questionário visava caracterizar uma população de pacientes
com o uso frequente de anticolinesterásicos de acordo com o protocolo de tratamento
recomendado no Brasil (Apêndice). O termo de consentimento estava disponível junto
ao questionário cujo envio demonstrava sua aceitação (Apêndice). Os dados foram
organizados e analisados somente pela equipe envolvida no projeto para posterior
análise estatística descritiva, incluindo distribuição de frequência. O critério de inclusão
foram os pacientes diagnosticados com Miastenia Gravis de acordo com a classificação
de Osserman e Genkis com acesso à página da ABRAMI. O critério de exclusão foram
os pacientes menores de idade.
RESULTADOS
Tabela 1 – Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero
N
IDADE
74
GÊNERO
37 ± 11*
F (%)
M (%)
82
18
* média e desvio padrão
Tabela 2 – Percentual da população do gênero feminino quanto à idade
N (FEMININO)
IDADE
61 (82%)
34 ± 10*
* média e desvio padrão
O estudo avaliou 74 pacientes diagnosticados com MG, sendo 61 do sexo
feminino (82%) e 13 do sexo masculino (18%), apresentando uma proporção de 4,7:1.
A média de idade nestes pacientes foi de 37 anos, enquanto, especificamente nos
pacientes do sexo feminino foi de 34 anos (Tabela 01 e 02).
32
80
54
70
60
50
40
30
20
11
9
10
0
menos de 10 anos
10-20 anos
mais de 20 anos
Figura 1 - Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com Miastenia
Gravis.
Observando o gráfico de distribuição dos pacientes miastênicos, observa-se que
54 pacientes (74%) apresentaram o diagnóstico da doença em menos de 10 anos,
enquanto 9 pacientes (12%) de 10 a 20 anos e 11 pacientes (15%) apresentaram o
diagnóstico a mais de 20 anos (Fig.1).
45
31
29
40
28
35
30
25
20
18
18
Tipos de miastenia grave inicial
12
Tipos de miastenia grave atual
15
7
10
2
5
2
0
MG ocular
MG leve
generalizada
MG moderada
generalizada
MG aguda
fulminante
MG de
instalação
tardia
Figura 2 – Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de Miastenia Gravis
inicial e atual segundo a Classificação de Osserman.
Considerando os dados, observa-se uma maior freqüência do grupo que
apresenta a MG moderada generalizada tanto inicial (38%) quanto atual (42%). Ao
analisar o tipo de MG inicial, podemos observar duas outras categorias que
apresentaram o mesmo número de pacientes, 18 correspondendo a 25%, e que se
destacaram quanto à frequência. Os grupos que apresentam a MG aguda fulminante e a
33
MG de instalação tardia não foram relevantes para ambos os tipos, inicial e atual.
Podemos notar um predomínio do grupo de pacientes com MG leve generalizada e
moderada generalizada para o tipo de MG atual, representado por 60 pacientes (80%) da
população amostrada (Fig. 2).
70
60
39
33
50
30
40
23
Medicamento utilizado inicialmente
30
Medicamento utilizado atualmente
20
5
10
2
0
Anticolinesterásicos
Corticóides
Ambos os
medicamentos
Figura 3 - Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de medicamento
utilizado pelos pacientes durante o início do tratamento e atualmente.
Foram utilizados três tipos de tratamentos na casuística para a doença, os
anticolinesterásicos, corticóides e o grupo de pacientes que utilizavam ambos os
medicamentos. Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de
anticolinesterásico no início da doença e continuam fazendo atualmente. Observa-se um
predomínio do grupo de anticolinesterásicos no início da doença, 58% dos pacientes,
em comparação com o grupo de ambos os medicamentos. Esse último grupo e o grupo
de anticolinesterásicos representam mais de 90% da população que faz o uso atual dos
medicamentos. O grupo que fez o uso apenas de corticóides não foi relevante (Fig. 3).
34
Uso oral (comprimido)
7%
4 a 6 vezes por dia
8 vezes por dia
93%
Figura 4 - Gráfico representativo da frequência de posologia do medicamento
anticolinesterásico.
Foi observado que 100% dos pacientes fazem o uso oral de anticolinesterásicos.
Deste total, 93% dos pacientes seguem o regime medicamentoso de 4 a 6 vezes/dia,
enquanto apenas 7% seguem o de 8 vezes/dia (Fig. 04).
Número de comprimidos
7%
30%
meio comprimido
um comprimido
dois comprimidos
63%
Figura 5 - Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos por vez.
Quanto à dosagem temos três grupos, o grupo com meio (1/2) comprimido, o
grupo com um (01) comprimido e o outro grupo com dois (02) comprimidos. Foram
encontrados 63% de pacientes com ingestão de um comprimido/dose e 30% com meio
comprimido/dose, perfazendo uma maioria relevante (Fig. 5).
35
Efeitos Colaterais
50
31
45
40
35
30
25
26
19
16
15
14
11
20
15
10
5
0
Nenhum
Salivação
Sudorese
Bradicardia e/ou
arritmias
Cãimbras e/ou
contrações
musculares
Problemas
gastrointestinais
Secreção
respiratória
Figura 6 - Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos medicamentos.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
24
23
16
7
Nenhum
Muscarínicos e
nicotínicos
Nicotínicos
Muscarínicos
Figura 7 - Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação ao sistema
colinérgico.
A figura 6 demonstra a distribuição dos efeitos colaterais pesquisados nos
questionários
respondidos
pelos
pacientes
miastênicos
após
o
uso
dos
anticolinesterásicos. Analisando o conjunto de dados coletados e dividindo-os em
grupos de acordo com os tipos de receptores colinérgicos estimulados, há um
predomínio do grupo muscarínico e do grupo com ambos os tipos, muscarínicos e
nicotínicos, somando 67% dos pacientes em comparação ao grupo de nicotínicos. O
terceiro grupo com maior prevalência foi o que não apresentou nenhum efeito colateral
(23% dos pacientes) (Fig. 7).
36
90
59
80
70
60
50
40
30
20
6
10
6
0
Piorou
Não mudou
Melhorou parcialmente
Melhorou totalmente
Figura 8 - Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao tratamento.
Nenhum paciente apresentou piora após ter realizado o tratamento. O grupo de
pacientes que relatou melhora parcial, apresentando 84% dos pacientes, é maior em
comparação com todos os outros grupos (Fig. 08).
Comorbidades
46%
54%
Não
Sim
Figura 9 - Gráfico representativo da prevalência de comorbidades relatadas pelos
pacientes.
As diversas comorbidades foram relatadas por 54% dos pacientes miastênicos,
enquanto 46% dos pacientes não apresentaram nenhuma outra doença.
DISCUSSÃO
No estudo realizado, a média da faixa etária acometida na população de
pacientes miastênicos foi de 37 anos, incluindo o sexo masculino e feminino. De acordo
com os autores que relatam uma prevalência nas últimas décadas e mostram um maior
37
comprometimento de mulheres com idades entre 20 e 30 anos, o estudo apresentou uma
similaridade quanto à média de idade entre as mulheres que é 34 anos. A maioria dos
pacientes (74%) apresentou o diagnóstico em menos de 10 anos (Cunha et al., 1999;
Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli &
Sanders 2009; Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011). O
estudo apontou a prevalência do sexo feminino (82%) quando comparada ao sexo
masculino (18%) presente na nossa população, o que é relatado por grande parte dos
autores (Oopik et al., 2003; Aguiar et al., 2010; Cunha et al., 1999; Punga et al., 2008;
Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010).
Oopik et al. (2003) confirmam estes dados através de seu estudo com 162
pacientes miastênicos, demonstrando a ocorrência da doença em 113 mulheres e 49
homens. Aguiar et al. (2010) encontrou um resultado similar, apresentando maior
proporção de mulheres diagnosticadas com MG comparada aos homens. Logo, é
possível observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino.
Os dados de freqüência que os pacientes apresentavam para o tipo de MG inicial
e atual mostram a prevalência do grupo de pacientes diagnosticados com MG leve
generalizada e MG moderada generalizada, representando 60% da população, sendo
muito semelhante ao demonstrado na literatura (Goti et al., 1995; Carvalho et al, 1998;
Christensen et al., 1998; Rastenytė et al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi &
Lo, 2004; Ministerio da Saúde, 2010). De acordo com Turner (2007), a fraqueza pode
permanecer limitada aos músculos oculares como a MG ocular, no entanto, na maioria
dos pacientes o tipo de Miastenia Gravis que mais se observa é a MG generalizada. O
grupo referente à MG ocular, tanto para o tipo inicial (25%) quanto o atual (16%),
também apresentou proporções similares aos estudos citados anteriormente. Além
desses autores, Conti-Fine et al. (2006) relata que cerca de 10% dos pacientes
miastênicos apresentam os sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos,
permanecendo como miastenia gravis ocular.
Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem
fraqueza ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de
MG, ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009;
Roh et al., 2011). Dessa forma, mesmo que o grupo de pacientes com MG ocular
apresente uma baixa frequência em relação aos demais, esse tipo de miastenia e seus
sintomas estarão presentes no curso da doença. Turner (2007) relata em seu estudo a
ocorrência de 50% dos pacientes com os músculos extraoculares afetados no ínicio da
38
doença e 90% dos pacientes apresentam o envolvimento destes em algum momento
durante o decorrer da doença. Assim como Turner (2007), esses dados são reforçados
pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde,
sendo descrito que o envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90%
a 95% dos casos em algum momento da doença. Os sintomas que envolvem os
músculos oculares extrínsecos podem avançar para outros músculos bulbares e
membros, resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou
três anos após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da
Saúde, 2010; Roh et al., 2011). Ainda segundo Turner (2007), frequentemente a
fraqueza progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro
inferior bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal.
O diagnóstico para a MG envolvendo apenas exames sorológicos para detecção
de anticorpos anti-AChR pode apresentar falhas nos resultados, o que irá influenciar na
determinação e reconhecimento do tipo de Miastenia Gravis presente no paciente. De
acordo com Nemoto et al. (2005), Conti-Fine et al. (2006) e Meriggioli & Sanders
(2009), os anticorpos apresentam uma alta especificidade, porém, é possível detectá-los
em apenas 30% a 50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes
com MG generalizada. Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais nos
quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com MG
generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Deste modo, observa-se uma
dificuldade maior em obter um diagnóstico desse último grupo, mostrando que a
ausência dos anticorpos observada nos testes sorológicos de determinados pacientes não
exclui o diagnóstico da doença. Sugere-se que o baixo número de pacientes
diagnosticados com MG ocular, tanto no diagnóstico inicial que apresentou 18 pacientes
(25%) da população, quanto no diagnóstico atual com 12 pacientes (16%), pode sofrer
influência do tipo de diagnóstico realizado, possibilitando essa diferença relevante com
o grupo de pacientes que apresentaram MG generalizada. Assim, é necessário mais
estudos que comprovem a especificidade dos anticorpos e a eficiência dos testes de
diagnóstico em pacientes com ambos os tipos de Miastenia Gravis.
Quando se trata dos pacientes com MG aguda, o valor apresentado não é
relevante, tanto para o tipo inicial (10%) quanto o tipo atual (3%), sendo esse último
dado muito próximo do estudo realizado por Fregonezi et al. (2006). Segundo os
autores, normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos
respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes.
39
Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásicos
no início da doença quanto atualmente. Os dados referentes aos tipos de medicamentos
utilizados no tratamento da MG mostram que 39 pacientes utilizavam somente
anticolinesterásicos (58%) no início do tratamento da doença, o que já vem sendo
relatado há algum tempo por diversos autores (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo,
2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders
2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al.,
2011; Mohan et al., 2012). Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes
que apresentam MG envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em
pacientes com estado leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de
receptores de ACh em quantidades ainda adequadas (Cook et al., 2002; Garcia-Carrasco
et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu et al., 2010; Mohan
et al., 2012).
Segundo Jani-Acsadi & Lisak (2007), o uso do brometo de piridostigmina nas
últimas três décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não
é recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas
outras formas de terapias para esses tipos de pacientes, como foi demonstrado pelos
nossos dados, onde 39 pacientes (58%) faziam inicialmente o uso restrito de
anticolinesterásico e 30 pacientes (46%) atualmente.
Além desses medicamentos, encontra-se reservado o uso de imunossupressores,
recomendados como segunda linha de tratamento para casos selecionados, normalmente
para pacientes com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. Esse
tipo de tratamento acompanhado do uso de anticolinesterásicos foi mostrado com maior
frequência no estudo para os pacientes que faziam o uso atualmente, representado por
33 pacientes de toda a população (51%). Dessa forma, é possível perceber uma
necessidade maior de se utilizar ambos os medicamentos, possivelmente, devido ao fato
de aumentar a eficiência dos anticolinesterásicos, melhorar os sintomas e impedir a
redução nos neurotransmissores. No entanto, sabemos que se trata de uma doença
crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, o que torna díficil um tratamento
definido. Logo, é importante que se tenha um controle da doença, podendo ocorrer
suspensão do medicamento quando for observada melhora clínica, envolvendo remissão
dos sinais e sintomas, ou então, substituição por outros tratamentos e ainda, pode
ocorrer reintrodução após uma melhora do paciente (Richman & Agius, 2003; Thanvi &
Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli &
40
Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011;
Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012).
O grupo de pacientes que fez o uso apenas de corticóides apresentou cinco
pacientes que utilizavam do medicamento no início da doença (7%) e dois pacientes
fazem o uso atualmente (3%). Logo, não apresentaram relevância, mostrando que o
tratamento limitado a esse tipo de medicamento não é recomendado. O fato do
medicamento não atuar diretamente na disponibilidade de ACh na fenda sináptica,
apresentando apenas um efeito imunossupressivo, impossibilita o seu consumo único.
Além disso, os corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao
tratamento crônico (Meriggioli, 2007; Thanvi, 2004).
O uso oral de anticolinesterásico foi observado em todos os pacientes (100%),
sendo a forma mais comumente utilizada para o consumo desse medicamento de acordo
com a literatura. Segundo diversos autores, os pacientes apresentam uma tolerância aos
medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo assim, são considerados
seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim
et al., 2011; Ministério da Saúde, 2010). Embora não tenha sido observado em nenhum
dos
nossos
pacientes,
vários
estudos
demonstram
a
administração
de
anticolinesterásicos por via intravenosa ou intramuscular, através de ampolas de 2 ml,
contendo 5 mg/ml do composto (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011).
Diversos estudos corroboram os nossos dados mostrando que a administração
oral de anticolinesterásicos ocorre comumente de 4 a 6 vezes por dia, sendo observado
em 93% dos nossos pacientes (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi &
Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011).
Embora os anticolinesterásicos tenham alta especificidade e potencialidade, eles
apresentam uma curta duração de ação farmacodinâmica. O brometo de piridostigmina,
o medicamento mais utilizado pela maioria dos pacientes, apresenta efeito dentro de 30
minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser
rapidamente metabolizado (Shum et al., 1985; Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al.,
2011; Kim et al., 2011). Dessa forma, os estudos justificam a freqüência dos nossos
pacientes em consumir o medicamento de 4 a 6 vezes por dia (93%), onde o tempo de
ação do fármaco no organismo representa o período de intervalo entre um consumo e
outro. Apenas 7% dos pacientes fazem o uso do comprimido 8 vezes por dia, apesar do
fato do tempo máximo de ação do fármaco alcançar 4 horas.
Devido às reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos
41
medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral
inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos, estando de acordo com os nossos
dados. Foram encontrados 44 pacientes (63%) que faziam o uso de um comprimido e 21
pacientes (30%) faziam o uso de meio comprimido. Entretanto, cada indivíduo reage de
uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na dosagem
diária (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli &
Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Apenas 7% da nossa
população fizeram o uso de dois comprimidos, não ocorrendo o consumo de
superdosagem. De acordo com Punga et al. (2008) e Skeie et al. (2010), os pacientes
que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente apresentam efeitos
colaterais adversos, sendo recomendado uma dose máxima de 120 mg a cada 3 horas,
justificando a posologia adotada clinicamente e investigada pelo presente estudo.
Como já foi descrito na literatura, os inibidores de AChE são bem tolerados e a
estimulação colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas
autonômicas são responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem
distúrbios gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e
hipotensão, sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011;
Musilek et al., 2012). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos
anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos.
Analisando os efeitos colaterais que acometeram a nossa população após o uso dos
medicamentos, há um predomínio do grupo muscarínicos (33%) e do grupo com ambos
os sintomas, muscarínicos e nicotínicos (34%). Os efeitos muscarínicos incluem a
hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e sudorese excessiva, secreções
respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes efeitos, estudos mostraram
uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais envolvem fasciculações
musculares e cãibras, corroborando os nossos dados, onde apenas 10% da nossa
população apresentaram esses tipos de sintomas exclusivamente (Richman & Agius,
2003; Thanvi & Lo, 2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010).
Segundo Beekman et al. (1997), 34% dos pacientes avaliados em seu estudo
apresentaram efeitos colaterais e 66% não apresentaram nenhum sintoma. Dessa forma,
observa-se que os anticolinesterásicos não causam efeitos colaterais em parte dos
pacientes, justificando a existência do terceiro grupo da nossa população com maior
prevalência, apresentando 23% de pacientes sem nenhum efeito colateral.
Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e a maioria dos pacientes,
42
representada por 84% da população em estudo, apresentou melhora parcial como
resposta ao tratamento, mostrando que o consumo de anticolinesterásicos já se encontra
como um protocolo de uso padrão para o tratamento de Miastenia Gravis. O efeito
positivo do uso dos anticolinesterásicos foi relatado por Assis (1994) no Hospital das
Clínicas da USP, onde 75% dos pacientes apresentaram remissão completa ou melhora
importante. O autor relata que desde a década de 50, a neostigmina e a piridostigmina,
ambos anticolinesterásicos, já haviam sendo utilizados por pacientes tratados neste
hospital, e, paralelo a estes medicamentos era comum o uso de corticóides, acarretando
melhores resultados. É possível perceber que a melhora parcial de grande parte da
população pode estar relacionada com o tempo de ação do medicamento no corpo.
Milner-Brown et al. (1987) por exemplo, observaram uma correlação positiva entre a
concentração do brometo de piridostigmina no plasma sanguíneo e um melhor
desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da terapia é em grande parte
dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb & Kohler, 2010).
Como foi observado, o grupo que não apresentou mudança (8%) e o que
apresentou melhora total (8%) não foram relevantes para o estudo. Os inibidores da
AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas em pacientes
miastênicos e não afetam diretamente a progressão da doença, porém, podem ser
suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes (Meriggioli &
Sanders, 2009).
Finalmente, buscou-se conhecer a população amostrada quanto a coexistência de
outras doenças. Por se tratar de doença de caráter autoimune, outras afecções de mesma
natureza podem acometer um paciente com diagnóstico de MG, como artrite
reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de células
vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison, hipo/hipertireoidismo e doenças
relacionadas ao timo. A nossa população estudada dividiu-se entre o grupo de pacientes
sem outras doenças (46% dos pacientes) e o grupo de pacientes com comorbidades,
relacionadas ou não a MG (54% dos pacientes). Apesar de algumas doenças citadas
estarem no escopo de doenças auto-imunes relacionadas de interesse clínico (síndrome
de Sjögren, hipo/hipertireoidismo e síndrome de cólon irritável), não pode ser
caracterizado um grupo de predomínio relevante (Ministério da Saúde, 2010; Roh et al.,
2011).
43
CONCLUSÃO
A principal característica da Miastenia Gravis é a fraqueza muscular decorrente
da ação de anticorpos contra os receptores pós-sinápticos de ACh presentes na junção
neuromuscular. Após o levantamento de dados e a revisão de literatura realizada,
conclui-se que:
- A doença pode manifestar-se em qualquer idade, com picos de incidência em
mulheres entre 20 e 30 anos.
- Grande parte da população de miastênicos se encontra com MG leve
generalizada e moderada generalizada, sendo diagnosticados através de análise clínica e
laboratorial.
- O tratamento farmacológico da doença objetiva o controle dos sintomas
motores característicos, a diminuição das exacerbações e o aumento do período em
remissão.
- O uso de anticolinesterásicos isoladamente ou concomitante com
imunossupressores são utilizados como forma de tratamento.
- A maior parte da população apresenta efeitos colaterais, sendo de natureza
colinérgica muscarínica isoladamente ou concomitante com nicotínica.
Embora não se conheça algum tipo de tratamento que seja capaz de levar a cura,
o uso de medicamentos possibilita bons resultados clínicos e permite uma vida
praticamente normal à maioria dos pacientes, sendo necessário respeitar as limitações e
as doses indicadas.
44
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Portaria
SAS/MS no 229, de 10 de maio de 2010.
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – Pesquisa Nacional por Amostra
de Domicílios 1999/2009.
Aguiar,
A.A.X.;
Carvalho,
A.F.;
Costa,
C.M.C.;
Fernandes,
J.M.A.;
D’Almeidas, J.A.C.; Furtado, L.E.A. and Cunha, F.M.B. (2010) Myasthenia gravis in
Ceará, Brazil Clinical and epidemiological aspects. Arq Neuropsiquiatr 68(6):843848.
Assis, J. L. (1994) História do estudo da miastenia grave na clínica
neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo. Arq Neuropsiquiatr 52 (3): 376-385.
Assis, J.L.; Zambon, A.A.; Souza, P.S. and Marchiori, P.E. (1999) Myasthenia
Gravis and Thymoma Evaluation of 41 patients. Arq Neuropsiquiatr 57(1):6-1.
Bartolini, A.; Mannelli, L. D.C. and Ghelardini, C. (2011) Analgesic and
Antineuropathic Drugs Acting Through Central Cholinergic Mechanisms. Recent
Patents on CNS Drug Discovery, 6, 119-140.
Bear, M. F.; Connors, B.W. and Paradiso, M.A. (2008) Neurociência,
desvendando o sistema nervoso. 3 ed. Porto Alegre: Artmed.
Beekman, R.; Kuks, J.B.M. and Oosterhuis, H.J.G.H. (1997) Myasthenia
gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J Neurol 244:112–118.
Benater, M. and Kaminski, H. J. (2007) Evidence report: The medical
treatment of ocular myasthenia (an evidence-based review): Report of the Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
68;2144.
45
Brenner, T.; Hamra-Amitay, Y.; Evron, T.; Boneva, N.; Seidman, S. and Soreq,
H. (2003) The role of readthrough acetylcholinesterase in the pathophysiology of
myasthenia gravis. FASEB J. 17, 214–222
Carr, A.S.; Cardwell, C.R.; McCarron, P.O. and McConville, J. (2010) A
systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia
Gravis. BMC Neurology 10:46.
Carvalho, M. F.; Abrahão, T. C. M. and Assaf, M. (1998) Lupus eritematoso
sistêmico associado a miastenia gravis – Relato de caso. Arq Neuropsiquiatr
56(1):137-140.
Castro, B.M.; Pereira, G.S.; Magalhães, V.; Rossato, J.I.; De Jaeger, X.;
Martins-Silva, C.; Leles, B.; Lima, P.; Gomez, M.V.; Gainetdinov, R.R.; Caron, M.G.;
Izquierdo, I.; Cammarota, M.; Prado, V.F. and Prado, M.A.M. (2009) Reduced
expression of the vesicular acetylcholine transporter causes learning deficits in
mice. Genes, Brain and Behavior 8: 23–35.
de Castro, B.M.; De Jaeger, X.; Martins-Silva, C.; Lima, R.D.F.; Amaral, E.;
Menezes, C.; Lima, P.; Neves, C.M.L.; Pires, R.G.; Gould, T.W.; Welch, I.;
Kushmerick, C.; Guatimosim, C. Izquierdo, I.; Cammarota, M.; Rylett, R.J.; Gomez,
M.V.; Caron, M.G.; Oppenheim, R.W.; Prado, M.A.M. and Prado, V.F. (2009) The
Vesicular Acetylcholine Transporter Is Required for Neuromuscular Development
and Function. MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, p. 5238–5250.
Caufield,
M.P.
e
Birdsall,
N.J.M.
(1998)
International
Union
of
Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors.
Pharmacological Reviews.Vol. 50, No. 2
Chirapapaisan, N.; Tanormrod, S. and Chuenkongkaew, W. (2007) Factors
Associated with Insensitivity to Pyridostigmine Therapy in Thai Patients with
Ocular Myasthenia Gravis. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 25: 1316.
46
Christensen, P. B.; Jensen, T. S.; Tsiropoulos, I.; Sørensen, T.; Kjær, M.; HøjerPedersen, E.; Rasmussen, M. J. K. and Lehfeldt, E. (1998) Mortality and survival in
myasthenia gravis: a Danish population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry
64:78–83
Conti-Fine, B.M.; Milani, M. and Kaminski, H.J. (2006) Myasthenia gravis:
past, present, and future. J. Clin. Invest. 116:2843–2854
Cook, M.R.; Graham, C.; Sastre, A. and Gerkovich, M.M. (2002) Physiological
and performance effects of pyridostigmine bromide in healthy volunteers: a doseresponse study. Psychopharmacology 162:186–192.
Cunha, F.M.B.; Scola, R.H. and Werneck, L.C. (1999) Miastenia Grave –
Avaliação clínica de 153 pacientes. Arq Neuropsiquiatr 57(2-B): 457-464.
Fregonezi, G.A.F.; Regiane-Resqueti, V.; Pradas, J.; Vigil, L. and Casan, P.
(2006) The Relationship Between Lung Function and Health-Related Quality of
Life in Patients With Generalized Myasthenia Gravis. Arch Bronconeumol.
42(5):218-24.
Garcia-Carrasco, M.; Escárcega, R.O.; Fuentes-Alexandro, S.; Riebeling, C. and
Cervera, R. (2007) Therapeutic options in autoimmune myasthenia gravis.
Autoimmunity Reviews 6, 373–378.
Goti, P.; Spinelli, A.; Marconi, G.; Duranti, R.; Gigliotti, F.; Pizzi, A. and Scano,
G. (1995) Comparative effects of plasma exchange and pyridostigmine on
respiratory muscle strength and breathing pattern in patients with myasthenia
gravis. Thorax 50:1080-1086.
Guyton, A.C. e Hall, J.E. (2006) Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio de
Janeiro: Elsevier.
Jani-Acsadi, A. and Lisak, R.P. (2007) Myasthenic crisis: Guidelines for
prevention and treatment. Journal of the Neurological Sciences 261,127–133.
47
Kim, J.Y.; Park, K.D. and Richman, D.P. (2011) Treatment of Myasthenia
Gravis based on its immunopathogenesis. J Clin Neurol,7: 173-183.
Kupersmith, M.J. (2009) Ocular myasthenia gravis: treatment successes and
failures in patients with long-term follow-up. J Neurol, 256:1314–1320.
Lent, R. (2010) Cem bilhões de neurônios? Conceitos fundamentais de
neurociência. 2ed. São Paulo: Editora Atheneu.
Leonardi, M.; Raggi, A.; Antozzi, C.; Confalonieri, P.; Maggi, L.; Cornelio, F.
and Mantegazza, R. (2010) The relationship between health, disability and quality
of life in Myasthenia Gravis: results from an Italian study. J Neurol, 257:98–102.
Mantegazza, R.; Bonanno, S.; Camera, G. and Antozzi, C. (2011) Current and
emerging therapies for the treatment of myasthenia gravis. Neuropsychiatric
Disease and Treatment, 7 151–160.
Meriggioli, M.N. and Sanders, D.B. (2009) Autoimmune myasthenia gravis:
emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol; 8: 475–90.
Mesulam, M. (2004) The cholinergic lesion of Alzheimer's disease: pivotal
factor or side show? Learn Mem 11, 43-49.
Mohan, M.M.; Sanjay, P. and Thierry, K. (2012) Acetylcholinesterase
inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic
Reviews, Issue 01.
Morita, M.P.A.; Gabbai, A.A.; Oliveira, A.S.B. and Penn, A.S. (2001)
Myasthenia Gravis in children – Analysis of 18 patients. Arq Neuropsiquiatr 59(3B): 681-685.
Musilek, K.; Komloova, M.; Holas, O.; Horova, A.; Zdarova-Karasova, J. and
Kuca, K. (2012) Myasthenia Gravis – Current Treatment Standards and Emerging
Drugs. A Look into Myasthenia Gravis, Dr. Joseph A. Pruitt (Ed.), ISBN: 978-953-307821-2, InTech.
48
Nemoto, Y.; Kuwabara, S.; Misawa, S.; Kawaguchi, N.; Hattori, T.; Takamori,
M. and Vincent, A. (2005) Patterns and severity of neuromuscular transmission
failure in seronegative myasthenia gravis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 76;714718.
Nguyen, M.L.; Cox, G.D.; and Parsons S.M. (1998) Kinetic parameters for the
vesicular acetylcholine transporter: two protons are exchanged for one
acetylcholine. Biochemistry 37, 13400-13410
Okuda, T.; Haga, T.; Kanai, Y.; Endou, H.; Ishihara, T. and Katsura, I. (2000)
Identification and characterization of the high-affinity choline transporter. Nature
Neurosci. 3, 120125
Oopik, M.; Kaasik, A-E. and Jakobsen, J. (2003) A population based
epidemiological study on myasthenia gravis in Estonia. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 74:1638–1643.
Oosterhuis, H.G.H. (1989) The natural course of myasthenia gravis: a long
term follow up study. Journal ofNeurology, Neurosurgery, and Psychiatry 52:11211127.
Panda, S.; Goyal, V.; Behari, M.; Singh, S. and Srivastava, T. (2004)
Myasthenic crisis: a retrospective study. Neurol India 52(4):453–6.
Papazian, O. (1992) Topical Review Article: Transient Neonatal Myasthenia
Gravis. J Child Neurol 7:135-141.
Parent, M.B. and Baxter, M.G. (2004) Septohipoccampal acetylcholine:
involved in but not necessary for learning and memory. Learn. Mem. 11:9-20
Phillips, L.H.; Torner, J.C.; Anderson, M.S. and Cox, G.M. (1992) The
epidemiology of myasthenia gravis in central and western Virginia. Neurology, v.
42, n. 10, p. 1888-1893
49
Pohanka, M. (2011) Cholinesterases, a target of pharmacology and
toxicology. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. Sep; 155(3):
219–230.
Pohanka, M. (2012) Alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Is a Target in
Pharmacology and Toxicology. Int. J. Mol. Sci. 13, 2219-2238.
Prado, V.F.; Martins-Silva, C.; Castro, B.M.; Lima, R.F.; Barros, D.M.; Amaral,
E.; Ramsey, M.R.; Kim, H.; Rossato, J.I.; Koenen, J.; Quan, H.; Cota, V.R.; Moraes,
M.F.D; Gomez, M.V.; Guatimosim, C.; Wetsel, W.C.; Kushmerick, C.; Pereira, G.S.;
Gainetdinov, R.R.; Izquierdo, I.; Caron, M.G. and Prado, M.A.M. (2006) Mice
Deficient for the Vesicular Acetylcholine Transporter Are Myasthenic and Have
Deficits in Object and Social Recognition. Neuron 51, 601–612
Punga, A.R.; Sawada, M. and Stalberg, E.V. (2008) Electrophysiological signs
and the prevalence of adverse effects of acetylcholinesterase inhibitors in patients
with myasthenia gravis. Muscle Nerve 37: 300–307
Rang, H.P.; Dale, M.M. (2011) Farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier.
Rastenyté, D.; Vaitkus, A.; Neverauskas, R. and Pauza, V. (2002)
Demographic-clinical profile of the patients with Myasthenia gravis. MEDICINA
Vol. 38, No. 6.
Ribeiro, F.M., Black, S.A.G., Prado, V.F., Rylett, R.J., Ferguson, S.S.G. and
Prado, M.A.M. (2006) The ‘‘ins’’ and ‘‘outs’’ of the high-affinity choline
transporter CHT1. Journal of Neurochemistry 97,1–12
Richman, D.P. and Agius, M.A. (2003) Treatment of autoimmune myasthenia
gravis. Neurology 61;1652.
Roh, H.S.; Lee, S.Y. and Yoon, J.S. (2011) Comparison of Clinical
Manifestations between Patients with Ocular Myasthenia Gravis and Generalized
Myasthenia Gravis. Korean J Ophthalmol 25(1):1-7.
50
Sarter, M. and Parikh, V. (2005) Choline transporters, cholinergic
transmission and cognition. Nat. Rev. Neurosci. 6, 48-56
Schumm, F.; Gaertner, H.J.; Wiatr, G. and Dichgans, J. (1985) Serumspiegel
von Pyridostigmin bei Myasthenia gravis: Methoden und klinische Bedeutung.
Fortschr Neurol Psychiatr 53:201–11.
Sieb, J.P. and Kohler, W. (2010) Benefits from sustained-release
pyridostigmine bromide in myasthenia gravis: Results of a prospective multicenter
open-label trial. Clinical Neurology and Neurosurgery 112, 781–784.
Skeie, G.O.; Apostolski, S.; Evoli, A.; Gilhus, N.E.; Illa, I.; Harms, L.; HiltonJones, D.; Melms, A.; Verschuuren, J. and Horge, H.W. (2010) Guidelines for
treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Journal
of Neurology 17: 893–902.
Sofuoglu, M. and Mooney, M. (2009) Cholinergic Functioning in Stimulant
Addiction: Implications for Medications Development. CNS Drugs 23(11): 939–952.
Téllez-Zenteno, J.F.; Hernandéz-Ronquillo, L.; Salinas, V.; Estanol, B. and
Silva, O. (2004) Myasthenia gravis and pregnancy: clinical implications and
neonatal outcome. BMC Musculoskeletal Disorders 5:42.
Thanvi, B.R. and Lo, T.C.N. (2004) Update on myasthenia gravis. Postgrad
Med J 80:690–700.
urner, C. (2007) A review of myasthenia gravis: Pathogenesis, clinical
features and treatment. Current Anaesthesia e Critical Care 18, 15-23.
Ventura, A.L.M.; Abreu, P.A.; Freitas, R.C.C.; Sathler, P.C.; Loureiro, N. and
Castro, H.C. (2010) Sistema colinergico: revisitando receptores, regulação e a
relação com a doença de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo. Rev Psiq
Clín. 37(2):66-72.
51
Werneck, L. C.; Scola, R.H.; Germiniani, F.M.B.; Comerlato, E.A. e Cunha,
F.M.B. (2002) Myasthenic Crisis – Report of 24 cases. Arq Neuropsiquiatr 60(3A):519-524.
Yu, Q.; Holloway, H.W.; Luo, W.; Lahiri, D.K.; Brossi, A. and Greig, N.H.
(2010) Long-acting anticholinesterases for myasthenia gravis: synthesis and
activities of quaternary phenylcarbamates of neostigmine, pyridostigmine and
physostigmine. Bioorg Med Chem. 18(13): 4687–4693.
52
ANEXOS
TERMO DE ESCLARECIMENTO
Você está sendo convidado a participar do estudo “O uso de anticolinesterásicos
empregados na Miastenia Grave”. Os avanços nesta área ocorrem através de estudos
como este, por isso a sua participação é importante. O objetivo deste estudo é analisar o
uso de anticolinesterásicos sobre os sintomas e efeitos colaterais de acordo com o tipo e
a frequência. Caso você participe, será necessário responder o questionário abaixo.
Não há riscos ou desconfortos no estudo. Você poderá ter todas as informações que
quiser e poderá não participar da pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer
momento, sem prejuízo no seu atendimento. Pela sua participação no estudo, você não
receberá qualquer valor em dinheiro, mas terá a garantia de que todas as despesas
necessárias para a realização da pesquisa não serão de sua responsabilidade. Seu nome
não aparecerá em qualquer momento do estudo, pois você será identificado com um
número.
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE, APÓS ESCLARECIMENTO
Eu, __________________________________________________________, declaro ter
lido, ou me foram lidas, as informações acima escritas. Fui informado(a) de maneira
clara e detalhada sobre o objetivo e sobre as formas que participarei desse estudo.
( ) Concordo em participar do estudo.
Os pesquisadores responsáveis por este trabalho são: Professora Dra. Patrícia M.
d’Almeida Lima e o acadêmico José Teodoro de Paiva.
Telefone para contato: (32) 91237044 – [email protected]
(32) 87082099 – [email protected]
QUESTIONÁRIO SOCIODEMOGRÁFICO E CLÍNICO
1- Nome:
2- Idade:
3- Sexo: ( ) Feminino ( ) Masculino
4- Há quanto tempo você foi diagnosticado com miastenia grave?
( ) Menos de 5 anos ( ) 5-10 anos ( ) 10-20 anos ( ) mais de 20 anos
5- Qual tipo de miastenia grave INICIAL você apresenta?
( ) Miastenia grave ocular
( ) Miastenia grave leve generalizada
( ) Miastenia grave moderada generalizada
( ) Miastenia grave aguda fulminante
( ) Miastenia grave de instalação tardia
6- Qual tipo de miastenia grave ATUAL você apresenta?
( ) Miastenia grave ocular
( ) Miastenia grave leve generalizada
( ) Miastenia grave moderada generalizada
( ) Miastenia grave aguda fulminante
( ) Miastenia grave de instalação tardia
7- Qual foi o tipo de medicamento utilizado inicialmente?
( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc)
( ) Corticóides
8- Qual é o tipo de medicamento utilizado atualmente?
( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc)
( ) Corticóides
9- Caso você tenha marcado anticolinesterásicos na questão anterior, qual o tipo e a
frequência?
( ) Oral(comprimido)
( ) Injetável (ampola)
( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia
( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia
( ) ½ comprimido ( ) 1 comprimido ( ) 2 comprimidos
( ) 1 ampola ( ) 2 ampolas
10- Quais efeitos colaterais você apresenta após o uso dos medicamentos?
( ) Nenhum ( ) Salivação ( ) Sudorese ( ) Bradicardia e/ou arritmias
( ) Cãimbras e/ou contrações musculares ( ) Problemas gastrointestinais
( ) Secreção respiratória
11- Qual foi o resultado do tratamento para os sintomas?
( ) Piorou ( ) Não mudou ( ) Melhorou parcialmente ( ) Melhorou totalmente
12- Tem outras doenças?
( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________
13- Faz uso de outros medicamentos?
( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________