Miastenia Gravis Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V Epidemiologia: Incidência: 3,4-14,1/milhão/ano Prevalência: 25-142/milhão Picos de incidência: - 20-35 anos: predomínio em mulheres (2,6:1) - 60-80 anos: distribuição balanceada (1,4:1) Gênero: 7 ♀ : 3 ♂ (no grupo de pacientes jovens) Mortalidade: 1,7 (0,9-3,1)/milhão 0,8 (0,0-2,2)/milhão pela MG Tempo de evolução no diagnóstico: 60% no 1.° ano; 15% no 2.°; 15% entre o 2-5 anos. Neuroepidemiology 2002;21:221-225. Clínica: sintomas cardinais • Fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos; • Piora dos sintomas com atividade e melhora com o repouso; • Ptose palpebral, diplopia e oftalmoparesia; • Dificuldade de mastigar e deglutir, voz anasalada, sorriso “transversal”; • Fraqueza da musculatura apendicular proximal, extensores do pescoço e do diafragma. Clínica: sintomas iniciais • Ptose palpebral e diplopia: 50-90% • Oftalmoparesia: 5% (90-95% apresentam com a evolução da doença) • Dificuldade de mastigar e deglutir: 30% (40% apresentam em algum momento da doença) • Fraqueza da musculatura apendicular proximal ou distal e dos extensores do pescoço: 20-30% Clínica: piora do quadro Exercício Calor Infecções sistêmicas Menstruação Ansiedade Estresse Gestação Clínica: exame físico • Limitados ao sistema motor deve-se mensurar a força quantitativamente quando do diagnóstico (Escore Quantitativo de Miastenia Gravis); • Reflexos miotáticos usualmente normais; • Sensibilidade e coordenação normais. Classificação de Osserman Grupo 1: ocular pura (15-20%) 40-50% evoluem para formas generalizadas Grupo 2A: generalizada leve (30%) Grupo 2B: generalizada moderada e severa (20%) Grupo 3: aguda fulminante (11%): 6-8 meses Grupo 4: severa tardia (9%): piora após 2 anos Classificação Clínica da Fundação Americana de Miastenia Gravis Classe I: forma ocular pura; Classe II: forma generalizada leve; Classe III: forma generalizada moderada; Classe IV: forma generalizada severa; a: predomínio apendicular e/ou axial b: predomínio orofaríngeo e/ou respiratório Classe V: insuficiência ventilatória com TOT. Neurology 2000;55:16-23. Fisiopatologia Diminuição do n.° de receptores de ACh disponíveis: - bloqueio dos receptores; - aceleração da degradação dos receptores; Simplificação da membrana pós-sináptica: - tempo de difusão aumentado; - maior exposição à acetilcolinesterase; - aumento da difusão para fora da fenda sináptica. Fisiopatologia Doenças associadas • Tireoidite de Hashimoto: hipertiroidismo (33%) ou hipotiroidismo (5-10%) • Artrite reumatóide • Lupus eritematoso sistêmico • Doença de Sjögren • Aplasia de células vermelhas • Colite ulcerativa • Doença de Addison Doenças associadas • Patologias do timo: hiperplasia (60-70%) e timoma (10-15%) • Hepatite auto-imune • Síndrome miastênica • Miopatia inflamatória (5%) • Miosite granulomatosa • Neuromiotonia adquirida • Síndrome da pessoa rígida Diagnóstico História e achados clínicos Teste com Anticolinesterásico (Tensilon) Estimulação Repetitiva Eletromiografia de Fibra Única Pesquisa de auto-anticorpos (anti-AChR, anti-MuSK, etc) Pesquisa de Ac anti-AChR I-125 ligado a -bungarotoxina (veneno que se liga específica, irreversível e quantitativamente ao receptor da ACh); Tipos de anticorpos anti-receptor de ACh: - ligação (70-93%) - modulação (70-91%) - bloqueio (30-50%) Estimulação Repetitiva Eletromiografia de Fibra Única Eletromiografia de Fibra Única - método diagnóstico mais sensível; - EMG de fibra única normal em músculo clinicamente afetado EXCLUI o diagnóstico de Miastenia Gravis; - útil, principalmente, nos casos oculares e leves; - sensibilização do método com o estudo de um segundo músculo; - NÃO é afetado por drogas anticolinesterásicas. Testes diagnósticos T IP O A c a n tiAchR E R d is ta l E R p ro xim a l E M G -F U O c u la r 70 0 -3 5 4 5 -5 0 5 9 -6 3 (9 4 ) G e n e ra liz a d o 74 6 6 -8 5 83 94 le ve 69 55 76 91 m o d e ra d o 89 86 96 100 s e ve ro 93 100 100 100 73 3 7 -6 2 6 2 -7 7 8 6 -9 2 (9 9 ) TO TAL Exames Recomendados • • • • • • • TC ou RM de mediastino T4 e TSH Ac anti-microssomais e anti-tireoglobulina FAN, FR, C3 e C4 TC ou RM de encéfalo (quadros oculares) Espirometria Rx de tórax, BK, glicemia, densitometria óssea Tratamento • Objetivos: - induzir e manter remissão completa. • Métodos: - tratamento imunossupressor precoce; - redução lenta dos imunossupressores; - terapia adaptada para cada paciente. Tratamento • Drogas Anticolinesterásicas • Agentes Imunossupressores: - corticóide - ciclosporina - ciclofosfamida - azatioprina - micofenolato - outras • Imunoglobulina Intravenosa • Plasmaferese • Timectomia Anticolinesterásicos • Indicação: droga de escolha • Piridostigmina (Mestinon®): - início: 30 min. - pico de ação: 2 h - dose: 60-1500 mg/dia 4 ou mais doses (não passar de 120 mg 3/3 h) - dose pediátrica: 1-7 mg/kg/dia 5 ou 6 doses - tabletes: 60 mg ou 180 mg (liberação prolongada) Anticolinesterásicos Parefeitos: - em geral, são relativamente leves; - ação muscarínica: cólicas, diarréia, náusea, secreções brônquicas e orofaríngeas, sudorese excessiva, lacrimejamento, bradicardia; - ação nicotínica: fasciculações, crise colinérgica. Imunossupressores Indicação: - controle inadequado da fraqueza pela piridostigmina nos casos oculares e nos generalizados leves; - casos generalizados, em especial, nos severos. Drogas utilizadas: - corticóide - ciclosporina - ciclofosfamida - azatioprina - micofenolato - outras Corticoesteróides - droga imunossupressora mais utilizada; - induz remissão em 30-50% ou melhora marcante em 45-80%; - deve ser introduzido em nível hospitalar nos casos moderados ou severos piora nas primeiras semanas em 30-50%. Corticoesteróides - Parefeitos: sangramento digestivo, DM, HAS, osteoporose, psicose, obesidade, glaucoma, catarata, miopatia, síndrome de Cushing, necrose asséptica de grandes articulações, infecções oportunísticas. - Problemas: • parefeitos importantes; • dificuldade para suspender a medicação; • demora para atingir dose baixa com menos parefeitos. Corticoesteróides Drogas Associadas: • omeprazol 20 mg VO pela manhã; • carbonato de cálcio 500 mg VO 12/12h; • vitamina D 400 U VO 12/12h; • ivermectina 12 mg VO dose única; • alendronato de sódio 75 mg 1x/sem. (se osteopenia ou osteoporose). Azatioprina Indicações: • contraindicação aos corticóides; • resposta insuficiente aos corticóides; • tentativa de dose dos corticóides; • forma generalizada moderada ou severa. Melhora do quadro em 70-90% dos pacientes. Azatioprina Dose: • 1.ª semana: 50 mg VO 1x/dia • 2-3 mg/kg/dia (100-300 mg/dia) nas refeições alopurinol: ajustar para 1/3 a 1/4 da dose Controle: • leucócitos ( 3.000) • neutrófilos ( 1.500) • linfócitos ( 1.000) • plaquetas ( 100.000) • VCM < 100 • PFH normais Azatioprina Parefeitos: toxicidade hematológica, leucopenia, plaquetopenia, náusea, “rash” cutâneo, reação gripal; anemia, vômitos, diarréia, toxicidade hepática e pancreática. Problemas: • difícil de parar após iniciado; • reação gripal idiossincrásica (10%); • início de ação muito lenta (3-12 m). Imunoglobulina IV e Plasmaferese Indicações: - crise miastênica; - pré-timectomia; - casos severos que não estejam respondendo adequadamente as terapêuticas empregadas; - ocasionalmente, podem ser utilizadas em pacientes em uso de tratamento imunossupressor na tentativa de induzir remissão da doença. Imunoglobulina IV e Plasmaferese Vantagens: - melhora precoce (3-10 dias); - melhora em 70-80% dos pacientes; - eficácia da IgIV é similar a plasmaferese, porém, em geral, com menor risco. Dose: - IgIV: 2 g/kg 1-5 dias - Plasmaferese: 5 sessões/2 sem. em dias alternados (1 volume plasmático ou 3-4 litros/sessão) Timectomia Indicações: - presença de timoma - ausência de resposta a terapia medicamentosa (?) - idade entre adolescência e 60-70 anos (?) Resultados: - 80-95% de remissão ou dos sintomas sem timoma: 85% com timoma: 60% Timectomia Tratamento 1. Iniciar piridostigmina 60 mg 8/8h (ajustar dose SN) 2. Avaliar necessidade de imunossupressor: - corticoterapia (protocolo específico) + drogas protetoras; - associar outro imunossupressor (azatioprina); 3. Avaliar indicação de timectomia 4. Se remissão: - iniciar retirada lenta do corticóide e, posteriormente, do outro imunossupressor; 5. Se crise miastênica ou ausência de resposta: - aumentar dose imunossupressora e avaliar indicação de IgIV ou de plasmaferese. Drogas que exacerbam a Miastenia Gravis Drogas que exacerbam a Miastenia Gravis Miastenia Gravis Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V