Mark William Lopes
Epilepsia:
uma
abordagem
clínica e científica.
Epilepsia
Transtorno neurológico crônico que
atinge 0,5 – 1% da população;
Caracterizada por crises súbitas e
espontâneas associadas à descarga
anormal, excessiva e transitória de
células nervosas;
O sítio de descarga e sua extensão são
fatores determinantes da sintomatologia
clínica apresentada;
Varia desde a perda da consciência por
poucos
segundos
até
crises
generalizadas prolongadas.
Epilepsia
Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes.
As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais
síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com
propagação para o córtex cerebral.
A incidência de epilepsia pode variar de
acordo com a idade, sexo, raça, tipo de
síndrome epiléptica e condição sócioeconômica.
Duas crises em intervalo de 24 horas:
EPILEPSIA
Causas
Insulto precipitante inicial
Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido:
Crise epiléptica prolongada
associada ou não a febre.
Insulto neurológico (ex. traumatismo
crânio-encefálico, meningite).
Após um período variável, em geral anos, surgem crises
recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos
medicamentos disponíveis.
Epilepsia
20 a 30%
não obtém controle satisfatório.
70 a 80%
dos casos intratáveis
farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo
temporal.
A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de
epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por
40% de todos os casos de epilepsia nesta população.
Epilepsia
Classificação das Crises Epilépticas
Crises Parciais
Simples (sem amnésia temporária)
Complexa (com amnésia temporária)
Crises Generalizadas
Convulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas)
Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas)
Status epilepticus (estado de mal epiléptico)
Convulsões generalizadas seguindo-se umas às
outras, sem recuperação da consciência
(pelo menos 30 min)
Classificação
1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência
A) Simples – sem amnésia temporária
B) Complexas – com amnésia temporária
Crises parciais simples
Crises parciais complexas
Classificação
• 2- GENERALIZADAS – perda de consciência
Tônica-clônica / Tônica
Atônica
Ausência
Mioclônica
Crises generalizadas
Não convulsivas
AUSÊNCIA
Convulsivas
Crises generalizadas
Convulsivas
Estado de Mal Epiléptico
Definição: crise suficientemente prolongada ou repetitiva para
causar uma condição fixa e duradoura
Status convulsivo
20-30 min de crises convulsivas contínuas
-Pelo menos três convulsões em uma hora
-Crise convulsiva com mais de 5 min de duração
-
Estado de Mal Epiléptico
Estado de Mal Epiléptico
Um a dois minutos
Mas quanto dura uma crise
convulsiva?
Mas a partir de quando
teremos um dano
neuronal?
Crises com atividade
tônico-clônica maior
que 5 min devem ser
tratadas com SE.
Intervalos de 30 min, segundo
dados epidemiológicos mostram
maior mortalidade
Outros autores advogam
20 min para definição de
Status epilepticus
Epilepsia – pontos a serem considerados
-Epilepsia e risco de morte;
-Epilepsia e escola;
-Epilepsia e esportes;
-Epilepsia e adolescência;
-Epilepsia e trânsito;
-Epilepsia e trabalho.
Tratamento
• Objetivo do tratamento – não recorrência de
crises convulsivas;
•Fármacos de primeira geração;
•Fármacos de segunda geração;
• Adesão ao tratamento;
• Utilização
similares.
de medicamentos genéricos e
Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas
 Aumento da atividade sináptica inibitória;
 Diminuição da atividade sináptica excitatória;
 Controle da excitabilidade da membrana
neuronal e da permeabilidade iônica.
Epilepsia – tratamento das crises epilépticas
-1 droga: controla 60 a 65%
dos casos
-2 drogas: 15% de controle
-3 drogas: mais 5% dos casos
4 outros tratamentos
80% dos
casos
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
FENITOÍNA
• Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;
• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis –
Ataxia, vertigem, hipertrofia
gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal,
reações de hipersensibilidade.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
CARBAMAZEPINA
• Mecanismos celulares –
sódio;
Bloqueio uso dependente dos canais de
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;
• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência,
particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na
neuralgia do trigêmeo;
• Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção
de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência
hepática (rara).
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
VALPROATO
• Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA
transaminase e sobre os canais de sódio;
• Efeitos sobre a descarga – Desconhecido;
• Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as
crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com
outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso,
malformações fetais.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
ETOSSUXIMIDA
• Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas”
talâmica 3/s;
• Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as
convulsões tônico-clônicas;
• Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do
humor, cefaléia.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
FENOBARBITAL
• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA.
Inibição da excitação mediada por glutamato?;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga;
• Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam,
diazepam
• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação;
• Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V.
Para controle do estado de mal epiléptico;
• Principais efeitos indesejáveis –
abstinência.
Sedação e síndrome de
Estado de Mal Epiléptico
Benzodiazepínicos
Diazepan (Valium): pode
interromper o status
rapidamente, mas não deve
ser usado isoladamente
Grande erro na prática
médica
Por que?
Sua ação é rápida e
fugaz, portanto
exige uma droga de
ação longa para
evitar recorrência
Tratar as crises repetidas com
doses repetidas, sem abordar a
causa desencadeante e sem
adminstração de drogas de longa
duração
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível),
DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES.
• AGENTES MAIS RECENTES –
Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina,
topiramato.
Epilepsia - tratamento
- Quando suspender a medicação ?
-Após 2 ou mais anos de tratamento;
- Recidiva 20 a 40% dos casos;
- Risco para recidiva:
-exame neurológico anormal, deficiência mental;
-Número de crises antes do tratamento;
-Anormalidade do EEG.
Epilepsia – cirurgia
Epilepsia – outros tratamentos
- Estimulação vagal
Justificativa
Epilepsia
As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do
funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema
de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a
necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na
área de assistência como também de pesquisa básica deste
processo.
Modelos animais para o estudo das epilepsias
A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim
como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese
baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia.
Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos
envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis
a achados em humanos.
Modelo da Pilocarpina
A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua
manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.
Crises espontâneas recorrentes
Status epilepticus
Normalização comportamental
Pilo
300
mg/kg
I.P
Agudo
1-3 dias
Latente
4-44 dias
Crônico
45-180 dias
Bases neuroquímicas da epilepsia
• Déficit na quantidade de GABA
químico inibitório);
• Excesso na quantidade de
mediador químico excitatório);
- (mediador
Glutamato
• Alteração no balanço (GABA x Glutamato).
-
Neurotransmissão Glutamatérgica
O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC.
Entre as quatro subunidades, a
subunidade GluR1 parece
desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP
(melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e
LTD).
AMPA receptor
Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular
na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA.
P-S818
PKC /
LTP/ PKC
Ser818
G
Ser831
G
R1
R2
Ser845
P
LTD
LTP
Ser818
Ser818
G
P
Ser831
G
R1
Ser831
R2
P
Ser845
R1
R2
Ser845
G
P
PP1 e OGT
Internalização
Sinapse
MAPKs
PI3K/AKT
A
K
T
A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela
fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad,
membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como
FOXO e ativação de NFκB.
Tratamento com Pilocarpina
Pilo
300
mg/kg
I.P
Agudo
Latente
Latente
1-3-12 h
5 dias
12 dias
Crônico
45 dias
PN45
Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será
utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da
administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3
horas após o início da crise.
Preparação da amostra
SDS
+
Eletroforese e Western Blotting
Montagem para eletrotransferência
SDS-PAGE
(Gel 7,5-15%)
+
esponja
papel filtro
gel
nitrocelulose
papel filtro
esponja
MW
120kDa
Imunodetecção
84kDa
52kDa
Filme
Quimiluminescência
Peroxidase
Substrato
22kDa
Anticorpo Secundário
Proteína Alvo
36kDa
30kDa
Anticorpo Primário
Nitrocelulose
Membrana de nitrocelulose corada
com Ponceau