SCID
Imunodeficiência Combinada Grave
Dr.Fabrício Prado Monteiro
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
15/4/2008
Caso de Gabriel
GSO, 8 meses, com história de quadro gripal há 3 meses que evoluiu com
tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e
realizado tratamento em domicílio com Amoxicilina com melhora dos sintomas.
Encaminhado para internação no HRGama permanecendo internado por
9 dias quando recebeu alta em bom estado geral.
Após a alta iniciou quadro sugestivo de varicela (lesões de polimorfismo regional)
que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle.
Após 7 dias da alta, voltou a apresentar febre e tosse produtiva procurou serviço
médico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elas
Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora.
Estava em uso de Ceclor por 7 dias, porém, após 24h do término do tratamento,
evoluiu com piora importante do estado geral com tosse seca, vômitos esporádicos e
febre, sendo encaminhado ao HRAS para investigação.
1. Duas ou mais Pneumonias no último ano
2. Quatro ou mais novas Otites no último ano
3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois
meses
4. Abscessos de repetição ou ectima
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite,
osteoartrite,
septicemia)
6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica
7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a
Imunodeficiência
Imunodeficiência Combinada Grave (SCID)
E AGORA?
NA SUSPEITA:
PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?
• Linfopenia: uma contagem absoluta de linfócitos periféricos
menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é
patológico e indica SCID até que se prove o contrário.
• Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc 20300 Seg 89 Bast
2 Linf 6 Mono 1 Eos 2 . Linfócitos absolutos 1218.
• Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc 15600 Seg 66 Bast
3 Linf 20 Mono 1 Eos 10 . Linfócitos absolutos 3120.
• Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc 10100 Seg 73
Bast 1 Linf 14 Mono 2 Eos 10 . Linfócitos absolutos 1414.
NA SUSPEITA:
PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?
• Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se URGENTE e
deve-se contactar um imunologista pediátrico.
• Solicita-se então subpopulação de linfócitos (T, B, NK,
subpopulação de células T, com números absolutos) e;
• Imunoglobulinas séricas.
NA SUSPEITA:
PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?
Disciplina de Infectologia Pediátrica
Tipo de célula
Porcentagem
Linfócitos totais
13,0
T CD3
T CD4
T CD8
B
NK
4,5
0,1
3,4
68,1
5,1
Valores de normalidade
59,1 (51,8-68,5)
37,6 (26,4-47,5)
19,6 (11,5-26,3)
25,9 (16,4-35,7)
6,3 (3,8-14,4)
Células/mm3
Valores de normalidade*
990,0
5510 (3720-8426)
44,6
0,8
33,7
674,2
50,5
3322,6 (2093,1-5054,5)
2065,2 (1360,9-3265,5)
1108 (559,5-1802,5)
1381,5 (888,1-2720)
415,6 (163,7-800,6)
•Mediana (p10 a p90) de valores de 6 a 12 meses de idade de crianças brasileiras sadias.
OBS: paciente apresentou expressão de CD38 em linfócitos totais.
NA SUSPEITA:
PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?
•
Imunoglobulinas (03/03):
• o
Ig G < 146
• o
Ig A < 21,8
• o
IgM = 18,9
•
Ig E < 5,0
6 a 9m
Percentil 3
P10
P25
P50
P75
P97
IgG
338
365
428
540
693
764
IgA
4
7
14
30
42
73
IgM
30
35
47
61
73
86
IgG1
192
239
274
319
406
436
IgG2
4
9
26
43
65
82
IgG3
1
3
23
33
47
59
IgG4
2
2
3
5
7
11
INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:
IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO
•
SCID: deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s;
•
SCID: deficiência de Artemis;
•
SCID: deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência da cadeia gama comum da IL-2,
deficiência da IL-7Rα;
•
SCID: deficiência ZAP-70 Kinase;
•
SCID: desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP;
•
SCID: deficiência MHC I ou MHC II;
•
SCID: disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID...
INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:
IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO
•
Investigação em centro de referência especializado para imunologia:
•
Proliferação de células T;
•
Amostras e ensaios para estudo de citocinas;
•
Função células NK;
•
Estudo de proteínas;
•
Anticorpos específicos;
•
Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA);
•
Tipagem de HLA,como parte do work-up para TMO.
INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:
IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO
SCID
IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO
EMERGENCIA PEDIATRIA HMIB
DIP HRAS
ASSIST. SOCIAL DO HRAS
SCID
•
Deficiência da cadeia gama comum ( X linked T - / B + SCID);
•
Corresponde a 50 – 60 % dos SCID;
•
Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os
sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21;
•
Gene localizado no Xq13.1-13.3;
•
Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou
ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas;
•
Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou
mutação genética.
SCID
•
O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID:
•
•
•
•
•
•
Isolamento para prevenir infecções oportunistas;
Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas;
Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou
qualquer linfócito do doador;
Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos;
Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas PCR;
Imunoglobulina humana profilática;
•
TMO.
Imunologia na Imunodeficiência
Combinada Grave ligada ao X
Sistema Imune Inato
Barreira físicas e químicas
Fagócitos
Sistema Complemento
Células Natural Killer.
Proteínas fase aguda
Citocinas
Sistema Imune Adaptativo
Linfócitos T imunidade celular
Linfócitos B anticorpos
•
Sem as células T a vida não pode ser mantida;
•
Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência
combinada severa (grave);
•
Grave porque é fatal e combinada porque, no homem, as células B não
podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que
mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, tanto
a imunidade humoral quanto a celular são perdidas;
•
A SCID é um fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários
defeitos genéticos diferentes e afeta mais homens que mulheres na
proporção de 3:1
Notas: SCID
• É apresentada aos médicos como uma condição de
EMERGÊNCIA;
• As crianças com SCID, na maioria das vezes, chegam aos cuidados
médicos após terem sido infectadas com sérias infecções
oportunistas;
• Como essas crianças morrem rapidamente dessas infecções,
mesmo quando tratadas adequadamente com antibióticos e
agentes antivirais, as medidas para reconstituir seu sistema
imunológico devem ser tomadas rapidamente.
Notas: SCID
• Na maioria dos casos de SCID, os primeiros sintomas são de
pontos brancos na boca e região de fraldas;
• Uma tosse persistente normalmente revela uma infecção por
Pneumocystis carinii;
• O terceiro sintoma mais comum de SCID é uma diarréia não
tratável, normalmente causada por bacilos coliformes
enteropáticos;
Notas: SCID
• Como mencionado anteriormente, a SCID tem muitas causas
genéticas conhecidas;
• A forma autossômica recessiva da SCID á a mais comum, causada
por uma mutação na enzima de degradação das purinas, a
adenosina desaminase (ADA), e mais raramente por mutações em
outras enzimas, tais como a fosforilase de nucleotídeos da purina
(PNP);
• A forma da SCID ligada ao X difere das formas autossômicas
recessivas, pois os machos (XY) apresentam um número normal de
células B, mas essas falham em suas funções na ausência de células
T.
Notas: SCID
• Outros casos de SCID autossômica recessiva assemelham-se ao
fenótipo da SCID ligada ao X e tem sido atribuídos a um defeito na
proteína Jak-3 e a um defeito na cadeia α do receptor da IL-7;
• A SCID também pode ser causada por defeitos nos componentes δ
e ε do receptor das células T, ou em moléculas que transduzem os
sinais dos receptores de células T, como a tirosina quinase ZAP-70
e a proteína ligadora de DNA NFAT, bem como mutações no
próprio gene da IL-2.
• Nestes casos, as células B são normais e pelo menos uma das
células T está presente, mas falham na ativação da imunidade
adaptativa.
Notas: SCID
• A descoberta de que mutações na cadeia γ do receptor de IL-2 (IL2R γ) causam SCID ligada ao X no homem parece contraditória à
observação de que o nocaute do gene da IL-2 ou dos componentes
do receptor da IL-2 não causam SCID em camundongos;
• Essa aparente contradição levou a procura de outro receptor de
IL. Descobriu-se que esta cadeia também forma parte dos
receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 e então foi nomeada
cadeia γ comum;
• A Jak-3 transduz o sinal de todos estes receptores pela ligação à
cadeia γc.
Notas: SCID
• A maioria das crianças SCID pode ser recuperada por um TMO
bem-sucedido;
• A terapia continuada com gamaglobulina é normalmente
necessária, mas com isso, e com enxertos de células T bemsucedidos, as crianças com SCID sobrevivem e levam uma vida
relativamente normal;
• A terapia gênica também tem sido bem-sucedida em alguns
pacientes com SCID ligada ao X.
Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Stem cell source
Donor
• Bone Marrow
• Related
• Cord Blood
• Unrelated
• Peripheral Blood
Before
transplant
:
Central
line
Patient
Evaluatio
n
Chemotherapy
Radiotherapy
GVHD
Prophylaxis
Long Term
Follow-up
-Transplant
- Diseases
Day Zero: infusion
D-9
................................D- 1
D- 1 ...........................................................D+ 180 to
+ 270
Coleta da medula óssea e do sangue periférico