Atenção Farmacêutica no
Diabetes Mellitus
Profa. Dr. Patrícia Pereira
Junho 2009
Diabetes Mellitus
• Não é uma única doença
• Grupo heterogêneo de distúrbios
metabólicos – comum hiperglicemia
• Hiperglicemia: defeitos na secreção de
insulina, na ação da insulina ou ambos
Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes Mellitus
• Doença de elevada prevalência no Brasil,
sendo que estimativas epidemiológicas
indicam uma elevação destes índices na
próxima década
• Induz alterações em diferentes órgãos e
sistemas  piora da qualidade de vida 
gera um número elevado de consultas e
procedimentos médicos
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Diabetes Mellitus - Prevalência
 Tendência de aumento na prevalência:
- Longevidade progressiva das populações
- Modificações sócio-culturais –
urbanização
 Estima-se que em 2030 existirão 300
milhões de diabéticos em todo o mundo
Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes Mellitus - Prevalência
• Brasil: aproximadamente 8 milhões de
diabéticos 2005 – metade desconhece o
diagnóstico
• Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira
de Diabetes – SBD/2007): prevalência da
doença na população brasileira entre 30 a
69 anos era de 7,6% - semelhante à
verificada em países desenvolvidos
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Diabetes Mellitus - Prevalência
• Acomete igualmente homens e mulheres
• Aumenta consideravelmente com a idade (2,7%
30-59 anos; 17,4% 60-69 anos)
• DM implica em altos índices de morbidade e
mortalidade
• Quarta causa de morte no Brasil
• DM: segunda doença crônica mais comum na
infância e adolescência
• Gestação: causa importante de complicações
materna
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Diabetes Mellitus - Classificação
DM1
• Auto-imune
• Idiopática
DM2
Outros tipos específicos de DM
DM gestacional
Classificação baseada na etiologia e não no tratamento
segundo Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes mellitus – Classificação
segundo a OMS
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
Idade de início
Infância ou puberdade
(forma abrupta)
Geralmente diagnosticada
acima dos 35 anos
Estado nutricional
início da doença
Freqüentemente
subnutrido (magro)
Geralmente obeso
Prevalência
5-10%
90-95 %
Predisposição
genética
Moderada
Acentuada
Deficiência
Destruição imulológica
das células B de
indivíduos
geneticamente
suscetíveis – autoimune
Ou idiopática
Produção insuficiente de
insulina; resistência à
insulina (ação da insulina)
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Tolerância à glicose diminuída
• Definida pelo encontro de glicemias
intermediárias entre o normal e o DM
declarado  teste de tolerância a glicose
• Pode representar um estágio inicial do DM
ou pode permanecer imutável ou até
mesmo reverter ao normal
• Indivíduos com IG apresentam risco maior
do que a população em geral de
apresentar doença aterosclerótica
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Diabetes Mellitus gestacional
• Definido como qualquer intolerância à glicose, de
intensidade variável, diagnosticado pela primeira vez
durante a gestação
• Similar ao DM2 – associada tanto a resistência à
insulina quanto a redução da função das células beta
• Ocorre em 1-14% das gestações (dependendo da
população)
• Aumento da morbidade e mortalidade perinatal
• Pode persistir após o parto, ou não (existe um risco de
17-63% DM2 em 5-16 anos após o parto)
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Diabetes Mellitus
Critérios Diagnósticos modificados em 1997 pela
Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela
OMS
• Sintomas de poliúria (aumento do volume
urinário), polidipsia (sede em demasia),
perda não-explicada de peso, acrescidos
de glicemia casual acima de 200mg/dl
• Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl
• Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de
75g de glicose acima de 200mg/dl
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Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes
mellitus e seus estágios pré-clínicos
Categoria
Jejum
2 h após 75g
glicose
Glicemia
normal
 100
 140
 100 a  126
≥ 140 a  200
≥ 126
≥ 200
Tolerância à
glicose
diminuída
Diabetes
Mellitus
Casual
≥ 200 (com
sintomas
clássicos)
12
Diabetes Mellitus
• Crianças, utilização dos mesmos critérios
• Teste oral de IG em crianças: deve utilizar
1,75g de glicose/Kg de peso, até a dose
máxima de 75 g
• Uso de fitas reagentes de glicemia não
devem ser consideradas para o
diagnóstico (sim para o rastreamento)
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Diabetes Mellitus - prevenção
Conjunto de ações para evitar o surgimento ou a
progressão da doença (DM tipo 2)
 Prevenção primária: evitar o aparecimento da
doença
 Prevenção secundária:
- procurar remissão quando possível
- prevenir o aparecimento de complicações
agudas ou crônicas
- retardar a progressão da doença
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Diabetes Mellitus - prevenção
•
-
Indivíduos de alto risco:
Idade superior a 40 anos
Obesos
Histórico familiar
Mulheres com histórico obstétrico de
perimortalidade ou abortos de repetição
- Presença de doença vascular aterosclerótica
anterior aos 50 anos
- Dislipidêmicos
- Hipertensos
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Defeitos metabólicos no DM tipo 2
SECREÇÃO DEFICIENTE
DE INSULINA
Pâncreas
Hiperglicemia
Fígado
Tecido adiposo e muscular
Produção hepática
de glicose aumentada
Captação de
glicose diminuída
RESISTÊNCIA À INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
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Resistência à insulina pode ocorrer devido:
• Alterações pré-receptor
• Defeitos do receptor
• Deficiência pós-receptor
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Defeitos do receptor estão relacionados com mutações genéticas que
geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de
autofosforilar-se
A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações
intracelulares de fosforilação e desfosforilação
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Síndrome Metabólica
Resistência a Insulina
Obesidade
(abdominal)
Acidente
Vascular Cerebral
Intolerância
à Glicose
Doença Coronariana
Hipertensão
Arterial
Aneurismas
Triglicérides 
Insuficiência
Vascular Periférica
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INSULINA
• Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto
– Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e
James Collip
• Doença do Açúcar
– Terapia de inanição
– Morte em poucos meses
• Hipótese de uma substância pancreática
regulando a glicose
– Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal
– Extrato foi chamado de insulina
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INSULINA
Pequena proteína com peso molecular de 5.808 no ser humano
Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto
• Espécie de origem
– humana
– suína
• Treonina por alanina no aa 30 da cadeia β
– Bovina
• Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8
e 10 da cadeia α
21
INSULINA
2 cadeias peptídicas
ligadas por 2 pontes
dissulfeto
– Cadeia A = 21 aa.
– Cadeia B = 30 aa.
22
INSULINA
Efeitos celulares
Efeitos imediatos
– Segundos após ligação com
receptor
– Transporte de glicose e íons
– Modificações covalentes de
enzimas
Efeitos intermediários
Início de 5 – 60 minutos
(máximo em 3 - 6 horas)
Expressão gênica
Efeitos tardios
Horas a dias
Proliferação e diferenciação
celular
23
INSULINA
24
Comparação da estrutura primária da insulina
humana e insulina lispro
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Preparações de insulina de áção rápida:
- Lispro
- Asparte
- Glulisina
- Regular
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
• Insulina de ação ultra-rápida
Insulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa
situados próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas
posições invertidas:
prolina: posição B28 para B29
lisina: posição B29 para B28
obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais
curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada
antes ou após as refeições
Baixa tendência em
formar hexâmeros
Inversão não interfere na
ligação ao receptor
27
28
• Insulina de ação rápida
Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para
utilização próximo ás refeições. Uma injeção deve ser
acompanhada de uma refeição ou lanche contendo carboidratos
dentro de 30 minutos
Utilizada com segurança na gestação
Insulina-zinco cristalina
solúvel de curta duração (pH
neutro)
Vias SC, IM ou IV
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
• Preparações de insulina de ação
intermediária
- Insulina lenta
- Suspensão de insulina NPH isófana
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• Insulina de ação intermediária
Insulina NPH
é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades
apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano)
6 moléculas de insulina – 1 protamina
* após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a
protamina, permitindo a absorção da insulina
Insulina de ação intermediária
(insulina humana isófana, NPH)
Efeito Máximo: 4-12 horas
Duração: 24 horas
31
• Insulina de ação intermediária
Insulina lenta
- Precipitado amorfo de insulina com íon zinco em tampão
acetato associado a 70% de insulina ultralenta
- Início de ação e o pico de efeito são um pouco mais
lentos do que a insulina regular, mas são mantidos por
um período mais longo
- Não é utilizada IV
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
•
Preparações de insulina de ação
prolongada:
A) Insulina lenta
B) Insulina glargina
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Insulina de ação longa
Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida)
Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas
Insulina de ação longa (suspensão de
insulina zinco em tampão acetato,
cristalina)
Efeito Máximo: 8-24 horas
Duração: 28 horas
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Insulina de ação longa
Insulina glargina
- Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico
achatado e prolongado, ou seja não tem pico
- utilizada por via SC
- ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à
precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação
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Insulina pré-mistura
Contém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação
intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a
dificuldade que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os
produtos vêm em uma variedades de combinações pré-misturas
contendo 10-50% de insulina de ação rápida e 90-50% de ação
intermediária, sendo a proporção de 30% de insulina de ação rápida e
70% de ação intermediária que é a mais utilizada
Insulina pré-mistura (insulina
humana bifásica consistindo de,
por exemplo, 30% solúvel e
70% de insulina isofana)
Efeito Máximo: 2-8 horas
Duração: 24 horas
36
37
38
39
40
Complicações da insulinoterapia
Hipoglicemia
• Alimentação tardia ou esquecida
• Exercício físico inadequado
• Controle de glicemia inadequado
• Administração inadequada de insulina
• Reações alérgicas (raras)
• Lipodistrofia
• resistência
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Tratamento com insulina
Indicações:
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2: em falha secundária,
cirurgia, infecção, gravidez
* Pacientes com DM tipo 1 devem ser
acompanhados por médicos com
treinamento em diabetes ou por
endocrinologistas
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Tratamento com insulina
• Tratamento convencional: manter a
medicação oral durante o dia e 0,2 Ui de
insulina intermediária ao deitar
• Aumento quando a glicemia for maior que
140 mg/dL
• Pacientes com antecedentes de
comprometimento vascular (AVC, outros)
insulina deve ser iniciada pela manhã,
podendo-se manter o hipoglicemiante oral
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Tratamento com insulina
• Orientações mínimas ao paciente:
1) Sinais e sintomas de hipoglicemia,
hiperglicemia (utilização de medidores)
2) Situações especiais (infecção, exercício físico)
3) Saber como modificar as doses de insulina
4) Transportar sempre glicose ou açúcar comum
(sacarose)
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Tratamento com insulina
•
1)
2)
3)
4)
5)
Orientações gerais sobre insulina ao paciente
1 mL da solução contém 100 Ui de insulina
Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da
geladeira)
Não deve ser congelada ou submetida a temperatura
superior a 30 graus
Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade.
As descartáveis podem ser reutilizadas pelo “mesmo”
paciente com orientação médica
Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da
superfície de aplicação)
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HIPOGLICEMIANTES ORAIS
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Hipogliceminates orais
• São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia
e mantê-la normal (jejum  100 mg/dl e pós-prandial 
140 mg/dl)
• Estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias e
glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida,
nateglinida
• Reduzem a abasorção de glicídios (inibidores das alfaglicosidases) acarbose
• Diminuem a produção hepática de glicose (glitazonas)
rosiglitazona, pioglitazona
• Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas
no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima
dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina
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LOCAIS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS ORAIS
Retardam a absorção
de carboidratos
Reduzem a produção
excessiva de glicose no
fígado
Estimulam a secreção
alterada de insulina
Reduz
Hiperglicemia
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Reduzem a resistência
periférica à insulina
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DINÂMICA DO
TRATAMENTO DO DM2
DIAGNÓSTICO DO DM2
Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
A.D.O. – Combinações
ADO + Insulina
INSULINOTERAPIA PLENA
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SULFONILURÉIAS – MECANISMO
DE SECREÇÃO DE INSULLINA
K+
GLICOSE
AMINOÁCIDOS
METABOLISMO
SULFONILURÉIAS
Ca++
despolarização
K+
fecha
(ATP)
(ADP)
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus.
13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529,
Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.
(Ca++ )
PROINSULINA
INSULINA & PEPTÍDEO C
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AS GERAÇÕES DE
SULFONILURÉIAS
GERAÇÃO
PRIMEIRA
GERAÇÃO
SEGUNDA
GERAÇÃO
PRINCÍPIO ATIVO
NOME COMERCIAL
Clorpropamida
Diabinese®
Acetohexamida
Dymelor ®
Tolazanida
Tolinase ®
Tolbutamida
Rastinon ®
Glibenclamida
(Gliburida)
Daonil ®
Glipizida
Minidiab ®, Glucotrol
Gliclazida
Diamicron ®
Glimepirida
Amaryl ®
ÚLTIMA
GERAÇÃO*
®
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
51
SULFONILURÉIAS
Reações adversas
• Hipoglicemia
• Reações alérgicas
• Contra-indicados em pacientes com insuficiência hepática ou
renal
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Secretagogos de insulina: metiglinidas
Constituem uma nova classe de secretagogos de insulina
repaglinida, primeiro membro do grupo, foi aprovada para
uso clínico pelo FDA em 1998
CH3
O
H3C
O
N
H
OH
O
CH3
N
repaglinida
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Biguanidas
Mecanismos de ação propostos:
- estimulação diret da glicólise nos tecidos, com aumento da
remoção de glicose do sangue
- redução da gliconeogênese hepática
- redução da absorção de glicose pelo trato gastrintestinal
- redução dos níveis plasmáticos de glucagon
H
H2N
C
N
NH
H
C
N
NH
metformina
(CH3)2
H2N
C
N
NH
H
C NH (CH2)2
NH
fenformina
H2N
C
N
NH
C NH
(CH2)3 CH3
NH
buformina
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Glitazonas
Grupo de fármacos antidiabéticos orais recentemente introduzidos
na clínica, que aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à
insulina
O
O
N
S
O
NH2
NH
S
NH
O
O
pioglitazona
H3C
H3C
O
N
O
H3C
O
CH2O
S
HO
rosiglitazona
NH
O
toglitazona
H3C
Mecanismo de ação não é bem estabelecido:
Parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina pósreceptora, bem como efeitos crônicos sobre a transcrição de genes
envolvidos no metabolismo
- diminuem a resistência à insulina
- limitam a gliconeogênese hepática
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Inibidores da -glicosidase
acarbose
Não absorvível
Bloqueia a absorção de amido, sacarose e maltose
Administrada pouco antes das refeições
Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais
56
Obrigada!
Profa. Dr. Patricia Pereira
Universidade Luterana do Brasil
[email protected]
57