Novas Terapias para EM, Parte 1:
A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM
Apoiado por bolsa educacional independente concedida pela Biogen Idec
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Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM
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Público-alvo
Esta atividade foi elaborada considerando uma audiência global de neurologistas e médicos de cuidados primários.
Meta
O objetivo desta atividade é avaliar os últimos dados clínicos e perfis de novas terapias modificadoras de doenças para esclerose
múltipla (EM) em relação à taxa de recorrência, progressão da doença, neurodegeneração, mecanismos de ação e perfis de
eficácia e de segurança.
Objetivos do aprendizado
Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:
1.Comparar e contrastar os mecanismos de ação de terapias contra EM
2. Discutir dados clínicos recentes sobre terapias modificadoras da doença com relação à eficácia, segurança e tolerabilidade
3. Comparar e contrastar dados sobre agentes de EM injetáveis e orais
4. Analisar os benefícios e riscos de agentes injetáveis e orais ao escolher medicamentos para um determinado paciente
Informações sobre o Editor e Declarações Legais
Ron Schaumburg, MA
Diretor Científico, Medscape, LLC
Declaração: Ron Schaumburg, MA, não informou relações financeiras relevantes.
Andrew N. Wilner, MD
Neurologista, Departamento de Neurologia, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut
Declaração: Andrew N. Wilner, MD, não informou relações financeiras relevantes
Informações e Declarações Legais do Autor / Docente
Mathias Buttmann, MD, Neurologista Consultor Sênior, Chefe do Ambulatório de EM, Vice-Chefe do Grupo de Pesquisa Clínica
para a Esclerose Múltipla do Departamento de Neurologia da Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha
Mathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck
Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals
Dr. Buttmann pretende discutir os usos off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados
pela FDA para uso nos Estados Unidos.
Dr. Buttmann pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos não aprovados
pela FDA para uso nos Estados Unidos.
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Introdução
A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória crônica do cérebro e da medula espinhal causada por uma
combinação de suscetibilidade genética e exposição ambiental. [1,2] Um ataque autoimune mediado por células T contra
componentes da mielina pode ser a causa da patogenia, embora não haja confirmação de autoantígeno único específico de EM
compartilhado pela maioria dos pacientes.[2] A esclerose múltipla afeta cerca de 400.000 pessoas nos Estados Unidos e mais de
600 mil na Europa, há uma prevalência global estimada de 2,3 milhões.[3,4] A doença é pelo menos duas vezes mais comum em
mulheres do que em homens, e a maioria dos casos é diagnosticada entre as idades de 20 a 40 anos.
Embora o curso clínico inicial seja tipicamente “remitente recorrente” (EMRR), aproximadamente dois terços dos pacientes de
EMRR não tratados com terapias modificadoras da doença (TMDs) modernas ingressam na fase secundária progressiva (EMSP)
caracterizada pelo aumento constante da incapacidade.[5,6] Em 10% a 15% dos pacientes com EM a doença apresenta a fase
primária progressiva (EMPP). Quinze anos após o início da doença 50% dos pacientes não tratados necessitam de assistência para
locomoção.[7] Estudos observacionais de diferentes partes do mundo indicam que o curso clínico geral se tornou mais benigno ao
longo dos últimos anos, o que pode ser parcialmente devido a TMDs modernas para pacientes com EMRR.[8] As TMDs atuais visam
principalmente a impedir relapsos, nova acumulação de deficiência permanente e atividade da doença, conforme detectado por
imagens por ressonância magnética (IRM). Esses agentes podem ser administrados via injeção, infusão ou oralmente. Infelizmente,
ainda não existe nenhuma TMD aprovada para pacientes com EMPP. Relapsos agudos são tratados com doses elevadas de
corticosteroides por via intravenosa durante 3 a 5 dias, como terapia padrão. Medicamentos sintomáticos para aumentar a
locomoção ou aliviar sintomas como a espasticidade e a fadiga proporcionam oportunidades de tratamento farmacológico para
aqueles no curso da doença progressiva crônica. A recente introdução de 3 TMDs orais aumentou consideravelmente o número de
opções terapêuticas para pessoas com EMRR. Outros tratamentos, incluindo os novos anticorpos monoclonais, estão a caminho.[9]
Terapia Injetável
Tratamentos modernos eficazes para EMRR surgiram pela primeira vez em 1993, com a aprovação pela agência americana
Food and Drug Administration (FDA) do interferon β-1b injetável, seguido de preparações de interferon β-1a e acetato de
glatiramer (AG).[10] Todos esses são aprovados atualmente em diversas partes do mundo. Algumas preparações de interferon
β são adicionalmente aprovadas em alguns países para os pacientes com EMSP e relapsos superpostos. [11] Em ensaios clínicos
centrais de 2 anos estes tratamentos parenterais reduziram a frequência de novos episódios reincidentes remitentes em
aproximadamente 30% em comparação com o placebo, e a maioria deles moderadamente reduziu o risco de nova deficiência
permanente.[12] A adesão às terapias injetáveis ​​pode ser prejudicada por efeitos cutâneos colaterais tais como dor, inflamação,
endurecimento e lipodistrofia, bem como como os efeitos colaterais sistêmicos como sintomas similares aos da gripe, disfunção
hepática e citopenias.[13,14] As terapias injetáveis ​​são os tratamentos mais comumente prescritos para EM, mas a sua eficácia r
eduzida, juntamente com um perfil de efeitos colaterais em sua maioria benignos mas não ideais, já que limitam a adesão do
paciente, levaram a uma busca por terapias mais eficazes e de melhor tolerância.[15,16]
Terapia de Infusão
Entre as terapias de infusão aprovadas atualmente pelo FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para EM estão
natalizumab e mitoxantrona. O alemtuzumab foi aprovado na Europa em setembro de 2013, mas a FDA negou a sua aprovação
nos Estados Unidos em dezembro de 2013. Todos os três medicamentos são altamente eficazes na redução da taxa de
reincidência, mas são geralmente limitados ao uso em segunda ou terceira linha por causa de possíveis eventos colaterais
graves. O natalizumab foi associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em 1 entre 290 pacientes tratados a partir
de Janeiro de 2014,[17] enquanto a mitoxantrona pode causar disfunção sistólica em 12%, insuficiência cardíaca congestiva em
0,4%, e leucemia aguda secundária em 0,8%[18]. O tratamento com alemtuzumab pode ser seguido por efeitos colaterais
autoimunes com risco à vida, porém tratáveis, incluindo púrpura trombocitopênica imune em 1% e síndrome de Goodpasture em
0,3%. Além disso, ocorreu disfunção autoimune da tireoide em aproximadamente um terço dos pacientes no prazo de 3 anos após
a infusão. Em alguns casos estas complicações podem não aparecer até anos após a última infusão.[19]
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Terapias Orais
As terapias orais estão disponíveis desde 2010. Cada uma possui um mecanismo de ação diferente e um perfil exclusivo de efeitos
colaterais. Esses novos medicamentos e diversas outras terapias orais ainda em desenvolvimento serão analisados adiante.
Fingolimod
Histórico. O fingolimod é derivado de miriocina/ISP-1, um metabólito do fungo entomopatogênico Isaria sinclairii. [15]
Originalmente investigado como um imunossupressor para evitar a rejeição de enxerto renal transplantado, o fingolimod não
conseguiu aumentar os efeitos da ciclosporina na Fase 3 dos ensaios clínicos.[15] Outras investigações revelaram que após a
fosforilação na sua forma ativa in vivo, o fingolimod se associa a receptores acoplados à proteína G para esfingosina 1-fosfato
(S1P). O Fingolimod reduz a contagem de linfócitos do sangue periférico, incluindo células T CD4+, células T CD8+ e células B.[20]
Os efeitos sobre a migração e o tráfego de células sugeriu que o fingolimod pudesse ter aplicações terapêuticas em doenças
autoimunes como a EM. [20]
Mecanismos de Ação. O fingolimod se associa a 4 de 5 receptores S1P (S1P1, 3, 4 e 5) e possui pelo menos dois mecanismos de
ação que podem beneficiar pacientes com EM. Em um mecanismo, o fingolimod antagoniza funcionalmente os receptores dos
linfócitos S1P1, resultando na retenção do receptor de quimiocina 7 (CCR7) – linfócitos T positivos maduros e jovens de memória
central dentro de nódulos linfáticos, impedindo a sua infiltração no sistema nervoso central (SNC), onde eles podem causar danos
inflamatórios. Em contraste, as células CCR7 negativas efetoras de memória tardias e as células T efetoras de memória, necessárias
para a defesa contra os antígenos estranhos e células cancerosas, são relativamente poupados pelo fingolimod.[20]
Quanto ao segundo mecanismo, o fingolimod, que eficientemente atravessa a barreira sangue-cérebro, pode afetar diretamente
os astrócitos, oligodendrócitos, neurônios, micróglios e células dendríticas, que também expressam receptores S1P. Esses efeitos
diretos sobre o SNC podem ser neuroprotetores, potencialmente promovendo a preservação da mielina e impedindo a
neurodegeneração, conforme indicado por estudos em animais. [21]
Ensaios clínicos Fase 3. Um ensaio clínico fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fingolimod oral em
1.272 pacientes com EMRR (FREEDOMS) demonstrou taxas de reincidência superior a 2 anos de 0,40 com placebo, 0,18 com
0,5 mg / d de fingolimod e 0,16 com 1,25 mg / d de fingolimod, o que representa uma redução relativa de 54% e 60% para ambas
as dosagens fingolimod, respectivamente (P < 0,001 para qualquer dosagem vs placebo).[22] A progressão de incapacidade de três
meses confirmada após 2 anos como um fim secundário chave foi observada em 24,1 % com o placebo, 17,7 % com 0,5 mg / d de
fingolimod e 16,6 % com 1,25 mg / d de fingolimod, representando reduções de proporção relativa de risco (HR) de 30 % e 32 %
em ambos os grupos em comparação de fingolimod e placebo, respectivamente (P = 0,02 para todas as dosagens de fingolimod
vs placebo). Ambas as doses de fingolimod foram superiores ao placebo para todas as medidas de IRM relatadas aos 24 meses
(P < 0,001 para P = 0,03), incluindo a atrofia do cérebro (P < 0,001 para todas as dosagens de fingolimod vs placebo). Não houve
desequilíbrio na presença de lesões IRM que aumentam gadolínio na linha de base do estudo FREEDOMS. Os eventos colaterais
incluem bradicardia e bloqueio da condução atrioventricular no momento da primeira dose, elevação das enzimas hepáticas,
hipertensão e edema macular.
Um segundo ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego, realizado principalmente nos Estados Unidos (FREEDOMS II), cujos
resultados foram apresentados em conferências médicas em 2012, avaliou doses de fingolimod de 0,5 ou 1,25 mg / d vs placebo
em 1.083 pacientes com EMRR.[23] Em 2 anos a taxa de reincidência anual foi de 0,40 para o placebo, 0,21 a 0,5 mg / d e 0,20 a 1,25
mg / d para fingolimod (P <0,001 para todas as doses vs placebo). Ao contrário do FREEDOMS I, não houve redução significativa
na progressão da incapacidade confirmada em ambas as doses. No entanto, o fingolimod reduziu significativamente a mudança
no volume do cérebro, a atividade inflamatória e a carga da doença em IRM vs placebo.[24] Os eventos adversos que ocorreram com
maior frequência nos grupos fingolimod do que no grupo placebo incluíram carcinoma basocelular, infecções de herpes zoster,
hipertensão, linfopenia, leucopenia, aumento dos níveis de alanina aminotransferase, bradicardia sintomática e bloqueio cardíaco
de segundo grau.
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No estudo TRANSFORMS randomizado duplo-cego de 12 meses, fase 3, comparativo, com 1.292 pacientes com EMRR, as doses
de fingolimod 0,5 mg / d e 1,25 mg / d foram comparadas com injeções intramusculares semanais de interferon β-1a (30 μg) com
dupla simulação.[25] A taxa de reincidência anual foi de 0,33 para o grupo interferon, 0,16 para fingolimod 0,5 mg / d e 0,20 para
fingolimod 1,25 mg / d (P <0,001 para todas as dosagens de fingolimod). Não houve diferença significativa entre os grupos no
que diz respeito à progressão da incapacidade neste ensaio de 1 ano. Lesões T2 novas ou ampliadas, lesões T1 com aumento de
gadolínio (Gd) e atrofia cerebral superior a 1 ano foram significativamente menores em ambos os grupos fingolimod em
comparação com o grupo tratado com interferon β-1a. Houve dois casos fatais de encefalite primária disseminada pelos vírus
varicela zóster e herpes simples no grupo fingolimod de alta dose. Com exceção desses casos, os eventos adversos foram
semelhantes àqueles observados no FREEDOMS II.
Pesquisa atual. Um programa de pesquisa clínica em curso sobre o fingolimod inclui um estudo duplo-cego controlado por
placebo, multicêntrico, em pacientes com EMPP com conclusão esperada em setembro de 2014 (INFORMS), bem como ensaios
para neurite óptica, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Rett e outras indicações. Além disso, estão em andamento vários
estudos observacionais sobre segurança em pacientes com esclerose múltipla, incluindo um registro global de gravidez[26].
Indicações. Até a data da redação desta publicação (abril de 2014), o fingolimod 0,5 mg como terapia de primeira linha oral uma
vez ao dia em pacientes com EM do tipo remitente ou remitente recorrente estava aprovado (por ordem de aprovação) na Rússia,
nos Estados Unidos, nos Emirados Árabes Unidos (em todos os 3 aprovado em 2010), na Suíça, Austrália e em mais de 30 outros
países. No Canadá e na União Europeia o fingolimod foi aprovado em 2011 somente para pacientes com EMRR altamente ativa. A
mesma decisão foi adotada em alguns outros países. A partir de janeiro de 2014, uma experiência clínica incluiu mais de 84.500
pacientes com mais de 118.500 pacientes-anos.[27]
Contraindicações. O fingolimod não deve ser prescrito a pacientes com infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular
cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada que exija hospitalização, insuficiência cardíaca
Classe III / IV, histórico ou presença de bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II de segundo ou terceiro grau de, síndrome do seio
doente (a menos que o paciente possua marca-passo), intervalo linha de base QTc ≥ 500 ms, ou tratamento com
medicamentos antiarrítmicos classe Ia ou classe III.[28] Como os dados em animais sugerem um risco de teratogenicidade (FDA
categoria C), mulheres em idade fértil podem receber prescrição de fingolimod, mas devem utilizar métodos contraceptivos
eficazes durante o tratamento e durante 2 meses após o término do tratamento.[29]
Teriflunomida
Histórico. O segundo medicamento oral para EMRR a obter a aprovação da FDA foi a teriflunomida, em 2012. Teriflunomida é um
metabólito ativo da leflunomida, um medicamento de segunda linha após o metotrexato para a artrite reumatoide.[30] A
leflunomida foi originalmente descoberta em programas compostos de grande escala visando à identificação de defensivos
agrícolas, mas suas propriedades anti-inflamatórias foram logo reconhecidas.[31] Na União Europeia, a leflunomida está disponível
para o tratamento de artrite reumatoide desde 1999 e para a psoríase desde 2004, com uma experiência acumulada de mais de 2
milhões de pacientes-anos. A leflunomida pode causar disfunção hepática grave como efeito adverso e foi teratogênica em
experiências com animais,[30] embora ainda não tenha demonstrado efeitos teratogênicos em seres humanos.[31]
Mecanismo de ação. A teriflunomida inibe a desidrogenase do diidroorotato, que é a enzima que limita a taxa na síntese repetida
da pirimidina mitocondrial.[31] A teriflunomida tem como alvo a blastogênese de linfócitos que possuem uma elevada
necessidade de pirimidina, mas poupa linfócitos em repouso e linfócitos homeostaticamente em expansão, que podem obter
pirimidina suficiente por uma via separada de salvamento.[31] Em concentrações mais elevadas, a teriflunomida também inibiu as
quinases de tirosina e a ciclooxigenase 2 in vitro, resultando na alteração de citoquinas e na expressão de moléculas de adesão, o
que pode ou não possuir relevância terapêutica in vivo.[31]
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Ensaios clínicos fase 3. Um ensaio clínico de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com teriflunomida (TEMSO)
em 1.088 pacientes com EMRR demonstrou uma taxa de reincidência anual superior a 2 anos de 0,54 para placebo vs 0,37 para
teriflunomida 7 mg / d, e 0,37 para teriflunomida 14 mg / d, o que representa uma redução do risco relativo de 31,2% e 31,5 % em
ambas as dosagens de teriflunomida vs placebo, respectivamente (P < 0,001 para qualquer todas as dosagens de teriflunomida).
[32]
A progressão da incapacidade confirmada após doze semanas mostrou apenas uma tendência estatística para uma possível
redução por teriflunomida 7 mg / d (21,7 % dos pacientes) em comparação com o placebo (27,3 %) (P = 0,08), mas a progressão
da incapacidade foi significativamente reduzida em relação ao placebo com a dosagem 14 mg / d de teriflunomida (20,2%, P =
0,03). Após 108 semanas, o principal resultado de IRM de alteração do volume total da lesão T2 foi de 39,4 % (P = 0,03) menor com
a dose de 7 mg / d e 67,4 % (P = 0,003) menor com a dose de 14 mg / d do que com o placebo.[33] Lesões T1 com aumento de Gd
foram significativamente reduzidas em ambas as dosagens de teriflunomida vs placebo (P < 0,001 para ambas as doses), ao passo
que a atrofia cerebral não foi significativamente influenciada pela teriflunomida (P = 0,19 para 7 mg e P = 0,35 para 14 mg vs
placebo). Os efeitos colaterais incluíram diarreia, náuseas e queda de cabelo, o que raramente causou a interrupção do
tratamento, e níveis levemente mais elevados de alanina aminotransferase, mas nenhum caso de disfunção hepática grave.
Outro estudo randomizado duplo-cego de fase controlado por placebo (TOWER) demonstrou taxas de reincidência anualizadas
menores com teriflunomida 7 mg / d (0,39, P = 0,0183) e teriflunomida 14 mg / d (0,32, P = 0,001) em comparação com placebo
(0,50) em 1169 pacientes com EM remitente.[5] Similarmente aos resultados observados no ensaio TEMSO, a teriflunomida 14 mg
/ d reduziu significativamente o risco de acumulação sustentada de incapacidade (redução relativa de HR 32%, P = 0,0442) , mas
a dose de 7 mg / d não se diferenciou do placebo. Os critérios de IRM não foram incluídos no TOWER. Os efeitos colaterais mais
comuns foram semelhantes aos observados no TEMSO.
O TOPIC foi um ensaio de fase 3 de 2 anos controlado por placebo em 618 pacientes com um primeiro episódio clínico sugestivo
de EM (síndrome clinicamente isolada).[34] Tanto a teriflunomida 7 mg / d como a 14 mg /d reduziram significativamente o risco
de conversão para EM clinicamente definida; placebo (35,9%), teriflunomida 7 mg / d (27,6%, P = 0,0271), teriflunomida 14 mg / d
(24,0%, P = 0,0087). Ambas as doses reduziram significativamente o risco de uma nova reincidência e de novas lesões IRM T2. Em
geral, o perfil de efeitos adversos confirmou os resultados do TEMSO e do TOWER.
No ensaio comparativo de fase 3 com avaliador cego denominado TENERE que foi realizado em 324 pacientes com EM remitente,
as taxas de reincidência anual como critério secundário não diferiram significativamente entre teriflunomida 14 mg / d (0,26) e
interferon β-1a (44 μg) (0,22, P = 0,6). No entanto, a taxa de reincidência anual foi significativamente maior nos pacientes que
receberam teriflunomida 7 mg / d (0,41) em comparação com interferon β-1a (P = 0,03).[35] O critério composto primário, o tempo
até a falha conforme definido pela primeira ocorrência de uma reincidência confirmada ou a descontinuação permanente do
tratamento por qualquer motivo não diferiu entre os três grupos de tratamento.
Pesquisas atuais. Pesquisas clínicas atualmente em curso com teriflunomida continuam a ter como foco a EM com estudos sobre
a farmacocinética, eficácia e segurança, efeitos sobre as células do sistema imunológico, patologia cerebral e outras investigações
(clinicaltrials.gov). Além disso, estão sendo realizados programas observacionais de segurança e um registro internacional de
gravidez solicitado pela EMA começará a coletar dados a partir de junho de 2014.[36]
Indicações. A teriflunomida é aprovada pela FDA para o tratamento uma vez por dia de formas remitentes de esclerose múltipla.
Na União Europeia, a teriflunomida é aprovada para adultos com EMRR. Outros países com aprovação atualmente incluem
Argentina, Austrália, Colômbia, Canadá, México, Venezuela e Coreia do Sul. Até abril de 2014 mais de 25.000 pacientes com EM
haviam recebido o medicamento.[37]
Contraindicações. A teriflunomida traz uma tarja preta de advertência da FDA para insuficiência hepática com base em
experiência com o seu fármaco original, a leflunomida.[38] Até o momento, nenhum caso de insuficiência hepática grave foi
relatado com teriflunomida. No entanto, ela é contraindicada para doentes com insuficiência hepática grave pré-existente. A
teriflunomida também possui uma tarja preta sobre teratogenicidade e é contraindicada durante a gravidez (categoria FDA X).[38]
A droga mostrou teratogenicidade em animais, mas a experiência limitada em seres humanos ainda não revelou um potencial
teratogênico. A teriflunomida tem uma meia-vida longa de cerca de 2 semanas e pode resultar em níveis séricos de teriflunomida
mensuráveis até
​​ 2 anos após o término do tratamento. Consequentemente, as mulheres que engravidam durante o tratamento
com teriflunomida devem suspender imediatamente o uso da droga, receber aconselhamento e submeter-se a um processo de
eliminação acelerada por colestiramina ou carvão ativado para alcançar uma concentração plasmática verificada de teriflunomida
abaixo de 0,02 µg/mL.[38]
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Dimetil Fumarato (DMF)
Histórico. O DMF, um éster de ácido fumárico também conhecido como BG-12, foi aprovado pela primeira vez em 2013 como um
medicamento oral para o tratamento de EMRR. Os ésteres de ácido fumárico têm sido utilizados para o tratamento de psoríase
desde 1959 e são o tratamento mais frequentemente utilizado para psoríase grave na Alemanha, onde foram formalmente
aprovados para esta indicação em 1994.[39] Ao invés de uma mistura de ésteres de ácido fumárico como é usado na Alemanha, o
DMF é um derivado único de fumarato.[39]. O DMF sofre um rápido metabolismo de primeira passagem para fumarato de
monometilo, que também é farmacologicamente ativo.[40] No passado o DMF era usado como um agente biocida em calçados e
móveis acabados, mas foi proibido pela União Europeia para esse fim devido ao seu alto potencial de causar dermatite de contato
em baixas concentrações.[41]
Mecanismo de ação. O DMF ativa o caminho de resposta antioxidante fator nuclear 1 (eritroide derivado 2) tipo 2, que
teoricamente combate a neuroinflamação, a neurodegeneração e o estresse oxidativo tóxico.[42] Além disso, inibe o caminho do
fator nuclear KB, bloqueando assim as funções celulares do fator de necrose tumoral α induzido, incluindo os seus efeitos
pró-inflamatórios.[39]
Ensaios clínicos de fase 3. Em um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo de fase 3 (DEFINE) com 1237
pacientes com EMRR, a proporção estimada de pacientes que apresentaram reincidência durante os dois anos do estudo foi
significativamente menor com DMF 240 mg duas vezes por dia (27%) e DMF 3 vezes ao dia (26%) em comparação com o placebo
(46%, P <0,001 em ambas as doses), o que foi o critério primário.[42] A taxa de reincidência anual em 2 anos foi de 0,36 para o
placebo, 0,17 para DMF 240 mg duas vezes por dia e de 0,19 para o DMF 240 mg três vezes por dia, o que corresponde a uma
redução relativa pelo DMF de 53% e 48%, respectivamente (P <0,001 para qualquer dose). É importante notar, no entanto, que
houve um forte desequilíbrio na linha de base em relação à presença de lesões vistas com IRM com aumento de Gd em pacientes
que receberam placebo vs DMF. Entre os pacientes submetidos a exame de ressonância magnética (placebo, n = 180; DMF duas
vezes ao dia, n = 176), 30% mais pacientes do grupo placebo apresentaram lesões IRM com aumento de Gd na linha de base, a
presença de tais lesões é um preditor estabelecido de atividade recidiva no futuro. Além disso, e em contraste com estudos
anteriores sobre EMRR, nenhuma atividade clínica de reincidência nos últimos 12 meses foi exigida para inclusão no ensaio
DEFINE. Dessa forma, é justo supor que no ensaio DEFINE os pacientes que receberam placebo apresentavam maior atividade
inflamatória da doença na linha de base em comparação com aqueles que receberam DMF, possivelmente distorcendo os
resultados em favor do DMF. Ambas as doses de DMF reduziram a taxa de 12 semanas confirmadas de progressão da deficiência
de 27 % no grupo do placebo, 16 % no grupo de duas vezes por dia (P = 0,005) e 18% no grupo três vezes ao dia (P = 0,01), o que
corresponde a uma redução da HR relativa de 38% e 34%, respectivamente. Por outro lado, nenhuma das dosagens de DMF
mostrou um efeito significativo sobre a progressão de 24 semanas confirmada da deficiência em comparação ao placebo. O
número de lesões com aumento de Gd e de novas lesões hipertensas ou lesões aumentadas T2 foi reduzido com as duas doses
de DMF em comparação com o placebo (P <0,001 para ambas as dosagens). Devese notar, no entanto, que o número de lesões
com aumento de contraste na linha de base foi 30% superior no grupo do placebo, o que pode ter levado a uma
supervalorização do efeito do tratamento com DMF. Foi observado um efeito inconsistente sobre a atrofia cerebral ao longo de 2
anos. Houve uma redução significativa apenas com a dosagem mais baixa (P = 0,02), e não com a dose mais elevada.[43] Em uma
avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde, os escores resumidos do Short Form-36 (SF-36) favoreceram o DMF em
relação ao placebo (P <0,001 para ambas as dosagens).[44]
Os eventos adversos no estudo DEFINE incluíram rubor, diarreia, náuseas, dor abdominal superior, diminuição da contagem de
linfócitos, aumento dos níveis de transaminases hepáticas e proteinúria. Rubores e sintomas gastrointestinais diminuíram ao
longo dos primeiros meses de tratamento. No entanto, embora a incidência de sintomas gastrointestinais e rubor ao longo de
vários períodos de tratamento tenha diminuído, a prevalência destes efeitos adversos não diminuiu tão fortemente.[41] A
prevalência geral de rubor foi de 31% durante o primeiro mês, a taxa caiu para 24% no segundo mês e caiu muito pouco durante
os meses subsequentes. Em 3 dos eventos graves de rubor os pacientes necessitaram de hospitalização e tratamento com
corticosteroides intravenosos. A prevalência geral de sintomas gastrointestinais em pacientes que receberam DMF duas vezes por
dia foi de 22% no primeiro mês, 17% durante o segundo mês e de 6% a 12% nos meses seguintes. Enquanto as taxas globais de
pacientes que pararam o tratamento foram comparáveis ​​entre o placebo e os grupos de DMF, três vezes o número de pacientes
que recebem tratamento com DMF pararam o tratamento por causa de rubor ou sintomas gastrointestinais, pacientes que
receberam placebo foram mais propensos a parar por causa da progressão da doença. A incidência do rubor e sintomas
relacionados foi 5 vezes maior no grupo de DMF em comparação com pacientes tratados com GA e tratados com placebo. Devido
à natureza parcialmente transitória desses efeitos adversos, é importante conscientizar o paciente e fazer acompanhamento
rigoroso, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento para garantir a adesão ao tratamento.
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Em outro estudo randomizado, controlado por placebo, de fase 3 (CONFIRM), 1.430 pacientes com EMRR receberam DMF 240 mg
duas vezes por dia, DMF 240 mg 3 vezes ao dia, placebo ou injeções subcutâneas diárias de GA (20 mg) como um comparador de
referência ativo contra placebo.[45] O estudo não foi desenhado para testar a superioridade ou não inferioridade de DMF vs GA.
A taxa de reincidência anual foi de 0,40 no grupo do placebo e foi inferior em todos os três grupos ativos: DMF de 240 mg duas
vezes por dia (0,22, P <0,001), DMF 240 mg três vezes por dia (0,20, P <0,001), e GA (0,29, P = 0,01). Não houve desequilíbrio na
distribuição das lesões vistas em IRM com aumento de Gd na linha de base no ensaio CONFIRM, onde o DFM duas vezes por dia
reduziu a taxa de reincidência de 44% em comparação com o placebo. Análises de subgrupos do DEFINE e do CONFIRM revelaram
que foi observado um efeito menor do DMF em reincidências em pacientes que tiveram maior pontuação EDSS no início do
estudo, em pacientes que não eram virgens de tratamento e em pacientes que tinham pelo menos 40 anos de idade. No
entanto, foi demonstrada uma redução consistente das taxas de reincidência pela proporção limitada de pacientes com alta
atividade anterior da doença. A possível redução do risco relativo de progressão de incapacidade confirmada por 12 semanas
não chegou a um nível estatisticamente significativo para qualquer um dos tratamentos ativos: DMF duas vezes por dia (-21%, P
= 0,25), DMF 3 vezes ao dia (-24 %, P = 0,20), ou GA (-7%, P = 0,70). Todos os 3 tratamentos ativos reduziram o número de novas
lesões ou de lesões hipertensas crescentes ponderadas em T2 na IRM em comparação com o placebo (P <0,001 para todos), bem
como novas lesões hipointensas ponderadas em T1 (P <0,001 para ambas as dosagens de DMF e P = 0,002 para GA). Em contraste,
a atrofia do cérebro, não relatada nem no estudo CONFIRM nem no DEFINE, não foi significativamente menor em comparação
com o placebo em nenhum dos três grupos ativos de tratamento.[46] Os eventos adversos foram semelhantes aos observados no
DEFINE. Pacientes tratados com placebo tenderam a ter um declínio nos escores das subcategorias do SF-36, enquanto os
pacientes tratados com DMF e GA em geral melhoraram ou mantiveram-se estáveis.[47]
Pesquisa atual. A pesquisa clínica atual se concentra principalmente em farmacocinética, populações especiais, tolerabilidade e
no uso de DMF em EMRR e psoríase. Além disso, estão sendo realizados estudos observacionais de segurança e um registro de
informação sobre gravidez em todo o mundo.
Indicações. O DMF é aprovado pela FDA e na Austrália para o tratamento de formas reincidentes de esclerose múltipla em
adultos. Na União Europeia e no Canadá, o DMF é aprovado para o tratamento de pacientes com EMRR. Na Europa, a partir de
março de 2014, a droga estava sendo comercializada apenas na Alemanha. Em setembro de 2013, aproximadamente 35.000
pacientes estavam sendo tratados com DMF ao redor do mundo, incluindo pacientes no cenário pós-comercialização, em ensaios
clínicos e através de programas de medicamentos gratuitos.[48]
O ácido fumárico pode causar LEMP? Até o momento foram relatados em pacientes com psoríase quatro casos de LEMP
associada a produtos que contêm ácido fumárico. Pelo menos 3 destes pacientes já possuíam linfopenia prolongada severa antes
de desenvolver LEMP. Até o momento, nenhum caso de LEMP foi relatado em pacientes com esclerose múltipla tratados com DMF.
A redução dos níveis de linfócitos nos estudos de fase 3 DEFINE e CONFIRM atingiu um platô até a semana 96.[42,45] À luz destes
dados, recomenda-se um cuidadoso monitoramento contínuo de linfócitos para a identificação precoce de pacientes com
esclerose múltipla tratados com DMF que podem estar em risco de contrair LEMP.
Contraindicações. Não há contraindicações absolutas para DMF listadas na bula, mas pode ser prudente não prescrever este
medicamento a pacientes com infecções graves.[53] Tendo em vista que o DMF pode causar linfopenia, deve ser obtido um
hemograma completo antes do tratamento, que deve ser repetido regularmente, como sugerido nas informações de prescrição.
Se a linfopenia grave se desenvolver durante o tratamento, é provável que ocorra durante os primeiros meses de terapia. Não há
efeitos teratogênicos conhecidos em humanos, mas os efeitos adversos foram observados em animais (categoria C).
Agentes Orais de Fase 3 e Fase 2 Adicionais Testados
Azatioprina. O nucleosídeo análogo da purina azatioprina foi aprovado na Alemanha em 2000 como um agente de segunda linha
para EMRR, mas nunca foi exaustivamente investigado de acordo com os padrões atuais. Nos Estados Unidos, a azatioprina está
aprovada para a prevenção da rejeição em hemotransplante renal e para o tratamento da artrite reumatoide ativa.[54]
Cladribina. A acumulação intracelular do metabólito ativo cladribina, 2-clorodeoxiadenosina trifosfato perturba o metabolismo
celular, inibe a síntese e o reparo do DNA e leva à apoptose.[55] A sua predileção por linfócitos resulta em reduções rápidas de
células T CD4+ e CD8+ e de células B CD19+, com preservação relativa das outras células do sistema imunológico. Além disso, a
cladribina reduz citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, expressão de moléculas de adesão e migração de células
mononucleares.[55]
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O estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo de fase 3 (CLARITY) de 2 doses de cladribina (3,5 mg / kg ou
5,25 mg / kg) em 1326 pacientes com EMRR reduziu significativamente as taxas de reincidência, o risco de progressão de
incapacidade e medidas por IRM da atividade da doença.[55]Os efeitos colaterais notados ​​incluíram linfocitopenia (21,6% no grupo
de baixa dose e 31,5% no grupo de alta dose) e herpes zóster (8 pacientes no grupo de baixa dose e 12 pacientes no grupo de alta
dose vs nenhum paciente no grupo de placebo). A cladribina oral também atrasou significativamente o diagnóstico de EM em
pacientes com um primeiro evento clínico desmielinizante em um estudo duplo-cego randomizado de fase 3 (ORACLE).[56]
Embora inicialmente aprovada na Rússia e na Austrália, a cladribina foi rejeitada pela FDA e pela EMA devido a preocupações com
o aumento de infecções e doenças malignas.[56] O patrocinador posteriormente descontinuou o desenvolvimento da cladribina.
Laquinimod. O laquinimod é uma quinolina-3-carboxamida oral derivada de roquinimex, que tinha sido previamente avaliada
em ensaios de fase 3 como um tratamento para a EM, mas foi retirada por causa de efeitos colaterais graves imunomediados
incluindo serosite, pericardite e infarto do miocárdio.[16,57] O laquinimod foi desenvolvido com a esperança de que iria fornecer um
perfil de segurança melhor do que o do roquinimex. Observou-se que o laquinimod reduz a infiltração de células inflamatórias no
SNC, reduz a desmielinização e evita a perda axonal. Embora seu mecanismo exato de ação, incluindo o seu alvo molecular, seja
desconhecido, o laquinimod limita a migração linfocitária para o SNC e reduz a resposta pró-inflamatória de astrócitos.[16] A sua
capacidade de reduzir a atrofia do cérebro sugere um possível efeito neuroprotetor.
Em um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de fase 3 (ALLEGRO), 1.106 pacientes com EMRR receberam
laquinimod oral, 0,6 mg / d ou placebo por 2 anos.[57] O grupo laquinimod apresentou uma taxa de reincidência anual inferior de
0,30 vs 0,39 do grupo placebo (P = 0,002 após ajuste para variáveis de
​​ linha de base), o que corresponde a uma redução relativa de
HR de 23%. O grupo laquinimod também apresentou um risco reduzido de 3 meses confirmados de progressão da incapacidade
(11,1%) vs o grupo placebo (15,7%) (P = 0,01 após ajuste para variáveis ​​de linha de base). As medidas de IRM do número
acumulado de lesões com aumento de Gd e lesões novas ou maiores ponderadas em T2 foram menores para o grupo laquinimod
do que para o grupo placebo (P < 0,001 para ambos após ajuste). Além disso, a atrofia cerebral foi menos pronunciada em
pacientes recebendo laquinimod (P < 0,001 após o ajuste). Não há análises não ajustadas relatadas nos resultados ALLEGRO.[57,58]
Vinte e quatro pacientes (5 %) que receberam laquinimod tiveram elevações transitórias dos níveis de alanina aminotransferase
acima de 3 vezes o limite máximo normal vs 8 (2%) no grupo placebo, com elevações acima de 5 vezes o limite máximo normal,
sendo distribuído igualmente entre os grupos. Os efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 2 pacientes laquinimod e com
mais frequência do que no grupo placebo incluíram diarreia, náuseas, dor abdominal, infecção do trato urinário, sinusite,
apendicite (5 pacientes laquinimod, um paciente placebo), tosse, dor nas costas, artralgia e insônia.
Um estudo de fase 3 controlado por placebo, duplo-cego, randomizado (BRAVO) de laquinimod 0,6 mg / d em 1331 pacientes
com EMRR incluiu um terceiro grupo de referência avaliador cego de interferon β-1a intramuscular (30 μg uma vez por semana)
para comparação descritiva.[59] Dados não ajustados do BRAVO, apresentados como notícias de última hora na reunião ECTRIMS /
ACTRIMS reunião de 2011, mostraram apenas uma tendência estatística para a diferença na taxa de reincidência anual entre
laquinimod e placebo, que foi o critério primário (relativa redução pelo laquinimod -18%, P = 0,075). [60] No entanto, após correção
para diferenças de base entre os grupos de tratamento no volume de lesão T2 e a porcentagem de pacientes com lesões com
aumento de Gd, uma análise ajustada demonstrou que o laquinimod reduziu significativamente a taxa de reincidência anual para
0,29 vs 0,37 para o placebo (P = 0,026). No início do estudo, 16% menos pacientes no grupo placebo apresentaram lesões vistas
por IRM com aumento de Gd em comparação com o grupo laquinimod. Da mesma forma, o laquinimod mostrou apenas uma
significância limítrofe para uma redução de progressão de incapacidade, com apenas 13% dos pacientes do grupo placebo com
progressão confirmada vs 10% dos pacientes em laquinimod (redução de HR de -31%, P = 0,063). A atrofia cerebral em IMR foi
significativamente reduzida em -28%, em comparação com placebo (P <0,001). Os efeitos colaterais foram semelhantes aos
observados no ALLEGRO. Até agora não houve incidência de doenças malignas com risco de vida ou infecções oportunistas.[16] O
interferon β-1a reduziu significativamente a taxa de reincidência anual para 0,27 vs 0,37 para o placebo (P = 0,002). O interferon
β-1a não teve efeito significativo em comparação com o placebo no que diz respeito ao risco de progressão de incapacidade
ou atrofia do cérebro. Um terceiro estudo de fase 3 está em andamento, denominado CONCERTO. Este ensaio incluirá
aproximadamente 1800 pacientes por até 24 meses e contará com um grupo em laquinomod 1,2mg / d, um em 0,6 mg / d e um
grupo placebo. O ARPEGGIO, um ensaio de fase 2 em 500 pacientes com EMPP, está em fase de planejamento.
Pg.9
Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM
Agentes Testados em Fase 2
Novos agonistas de receptor S1P com maior seletividade de subtipo receptor que o fingolimod estão em desenvolvimento. Esta
“próxima geração” de compostos inclui siponimod, ponesimod, KRP-203, ONO-4641, RPC1063, CS-0777 e GSK2018682.[61]
O Siponimod atinge seletivamente S1P1 e S1P5, mas poupa S1P2, -3 e -4. Este perfil pode ser particularmente vantajoso porque
S1P1 e S1P5 estão envolvidos em astrogliose, sobrevivência celular, modulação de processos de oligodendrócitos e na migração
de células T para o SNC. A eficácia e segurança de siponimod para EMSP está atualmente em análise no ensaio de fase 3 EXPAND.[61]
O ONO-4641 também é um agonista seletivo de S1P1 e S1P5. Em um estudo de fase 2 de EMRR (DreaMS), o ONO-4641 diminuiu
lesões cerebrais vistas por IMR.[61] Mais estudos clínicos são necessários para determinar se os agonistas S1P seletivos oferecem
vantagem de segurança sobre o fingolimod.[62]
Além disso, o firategrast, uma integrina oral inibidora de α-4, demonstrou alguma promessa em um estudo de fase 2 duplo-cego
randomizado controlado por placebo de pacientes com EMRR, mas até este momento o estudo de fase 3 ainda não foi iniciado. [63]
O impacto de Novos Agentes Orais no Tratamento de EM
A recente inclusão de três novas TMDs orais, fingolimod, teriflunomida e DMF, ampliou muito as opções de tratamento para
pessoas com EMRR. Os benefícios e riscos relativos desses agentes devem ser considerados na escolha do tratamento para um
determinado paciente.
Eficácia. Embora existam poucas comparações diretas entre os agentes orais e as TMDs parenterais para EM, os dados de eficácia
destes ensaios podem ser instrutivos. Pacientes com EMRR tratados com fingolimod tiveram uma taxa de reincidência anual
significativamente menor e menos atrofia do cérebro do que aqueles tratados com interferon β-1a intramuscular no estudo de 1
ano comparativo, com duas variáveis, o estudo TRANSFORMS.[25] O estudo CONFIRM não foi desenhado para comparar
diretamente a eficácia do DMF e GA, no entanto, uma série de medidas aparentaram ser favoráveis ao DMF, embora o DMF tenha
sido considerado melhor que o placebo em uma série de aspectos fundamentais.[44] A teriflunomida 14 mg / d foi comparável ao
interferon β -1a em termos de taxa de reincidência anual e tempo para falha do tratamento no ensaio avaliador cego TENERE,
ao passo que a taxa de recaída foi significativamente maior em pacientes que receberam a teriflunomida 7 mg / d.[35] Enquanto
o laquinimod não reduziu significativamente a taxa de reincidência anual em comparação com o placebo, ele demonstrou um
significativo efeito no tratamento sobre a atrofia cerebral no ensaio BRAVO. Inversamente, o interferon intramuscular β -1a reduziu
significativamente a taxa de reincidência, mas não a atrofia cerebral em comparação com o placebo. Este estudo não foi
desenhado para determinar a superioridade ou não inferioridade de laquinimod sobre o interferon β -1a. Mais dados
comparativos são necessários para estratificar claramente a eficácia relativa dos medicamentos orais e injetáveis.
Segurança e tolerabilidade. Enquanto os interferons injetáveis ​​e GA possuem um longo histórico de segurança, os seus benefícios
terapêuticos modestos podem ser prejudicados pela falta de adesão. Agentes orais uma vez ao dia (fingolimod, teriflunomida)
ou duas vezes por dia (DMF) teoricamente possuem potencial para melhorar a adesão, eliminando o desconforto das frequentes
injeções. Todavia, os problemas de tolerância também podem ocorrer com os medicamentos de administração oral. Por exemplo,
infecções por herpes zóster pode ocorrer com o fingolimod, desconforto gastrointestinal com o DMF e queda de cabelo com
a teriflunomida. Além disso, efeitos secundários sistêmicos potencialmente graves podem ocorrer com todos os agentes orais.
Enquanto todos os medicamentos orais foram estudadas em pelo menos 2 ensaios clínicos de fase 3, a experiência de longo prazo
no “mundo real” ainda permanece limitada. Além disso, a teratogenicidade é uma preocupação, já que muitos pacientes com EM
são mulheres em idade fértil, o fingolimod e o DMF são categoria FDA C na gravidez e a teriflunomida é categoria FDA X. A
pequena experiência ainda demonstrou um potencial teratogênico dessas drogas em humanos. O Interferon β foi associado a
uma média inferior de peso no nascimento, menor média de comprimento ao nascer e parto prematuro em humanos e está na
categoria FDA C na gravidez. O GA, para o qual menos dados com humanos estão disponíveis ao público em comparação com
interferon β, está na categoria B.[64] Ainda não foram descritos efeitos teratogênicos em animais ou seres humanos com GA, que
atualmente conta com uma experiência de mais de 2 milhões de pacientes-ano com EM (Teva Pharmaceuticals, comunicação
pessoal, março de 2014).
Pg.10
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Conclusões
Os novos agentes orais para EM são uma adição muito bem-vinda ao arsenal existente de TMDs parenterais. Tanto as drogas mais
antigas quanto as mais recentes têm vantagens e desvantagens. Tendo em vista que não temos os dados de segurança a longo
prazo para os novos agentes orais, será prudente monitorizar o acúmulo de experiência clínica da eficácia e os efeitos colaterais
quando considerarmos o uso desses medicamentos em nossos pacientes. O máximo possível de pacientes deve ser incluído
nos registros observacionais de segurança no futuro. Dado o número crescente de opções de tratamento disponíveis, encontrar
biomarcadores preditivos que possam ajudar a individualizar as decisões de tratamento é a necessidade muito importante não
atendida no campo do tratamento de EM.
Dedicatória. O autor dedica este artigo a um membro de sua família que possui EMRR e que, após um início dramático, tem vivido bem
com agente injetável de primeira linha nos últimos 15 anos.
Pg.11
Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM
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