Imunoterapia
2007
Dr. Ataualpa P. Reis
Professor de PósGraduação da UFMG e da
Santa Casa de Misericórdia
de Belo Horizonte
Imunoterapia
A imunoterapia consiste na administração
em doses crescentes do alérgeno, em
pacientes sensibilizados, com o objetivo de
induzir o estado de tolerância e assim
modificar a resposta imune com
conseqüente redução dos sintomas dos
alérgicos.
IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma- 2006
Imunoterapia
• Extrato alergênico tem que ter as características:
• Ser específico e baseado nos achados da
investigação que correlaciona com os sintomas
• Evitar o preparo de extratos com mais de 3
alérgenos devido a diminuição da potência
• Sempre que possível ser padronizado, de
preferência em Unidades de Massa – permite o
conhecimento da dose do alérgeno(position
statement da OMS)
Imunoterapia específica
IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma-2006
Deve ser usada como parte da Estratégia Global que inclue farmacoterapia
•
e controle ambiental..
• indicação deve basear-se na avaliação adequada da etiologia alérgica e
A
demonstrada pela presença de IgE específica para alérgenos ambientais.
Deve ser administrada por especialista treinado para reações anafiláticas.
•
O método deve ser de injeções subcutâneas e os antígenos devem ser
•
padronizados. Estudos recentes demonstram que as IT sublingual com
doses elevadas de antígenos podem ter eficácia.
Não deve ser usada com os pacientes de grande redução do fluxo aéreo,
•
(asmáticos graves), em asma leve e com uso de betabloqueadores.
 IT pode ser indicada entre as idades de 5 e 60 anos.
A
A IT não está indicada em pacientes que respondem à profilaxia ambiental e
•
ao tratamento farmacológico.
Imunoterapia específica
Joint Task Force-2006-AAAAI
A imunoterapia é efetiva para Rinite Alérgica,
Asma Alérgica e Hipersensibilidade a picada
de insetos.
Ela pode prevenir o aparecimento de Asma em
pacientes com Rinite Alérgica
Portanto ela deve ser considerada como opção
de tratamento nestas patologias
Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006
Harold Nelson- JACI abril 2007 ;119:769-77
Imunoterapia
Resposta
Clínica
Till Francis, Nouri-Aria e Durham SR JACI 2004;113:1025-34
Akdis M e Akdis CA JACI abril 2007; 11:780-89.
Stephen Durham AAAAI-2008
Efeitos da Imunoterapia
RESPOSTA CLÍNICA
↓ REAÇÃO CUTÂNEA TARDIA /IMEDIATA
IT
Célula TH1
Célula Treg
Imunidade Humoral
↑ IgG4; ↑ IgA2
Inibição resposta IgE
Durham SR AAAAI Annual Meeting,2007
Stephen Durham AAAAI-2008
Imunoterapia-benefícios
• IT confere benefício a longo prazo, pelo menos 3
anos após descontinuação.
Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75
Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9
Valorvita E et al JACI 2006;117:121
• Em crianças demonstrou-se que a IT:
– Previne o início de novas sensibilizações.
Pajno GB Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7
– Reduz a progressão da rinite para asma.
Moller et al. (PAT-study) JACI 2002;109:251-6
– A idade ideal é após os 5A mas pode ser antecipada(A).
Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006
Limitações da Imunoterapia Específica
• Reação local :
– Leve ( <20 mm/ 48h);
– Intensa ( > 20mm/ 48h).
– A reação local intensa não significa predisposição para
reação sistêmica(evidência B)
• Reação sistêmica:
– Sistêmica branda: rinite ou asma leve.
– Sistêmica sem risco de vida: urticária, angioedema ou asma
grave.
– Choque anafilático- é raro em protocolos apropriados(C)
– O uso prévio de antihistamínico pode minimizar?
Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006
Harold S Nelson JACI abril 2007;119:769-77.
Eficácia de Imunoterapia em Rinite
Alérgica
14
12
Média 45%
10
8
6
4
2
0
Nenhuma
Baixa
Moderada
Alta
< 30%
30-44%
45-59%
> 60%
Eficácia Clínica-Cohcrane meta análise
(em 22 trabalhos e 972 pacientes
duplos cegos entre 1966-2002Wilson DR, Lima MT, Durham SR Allergy. 2005 Jan;60(1):4-12
Stephen Durham AAAAI-2008
Eficácia de Imunoterapia em Asma
5
Média 40%
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Nenhuma
< 30%
Baixa
30-44%
Moderada
45-60%
Alta
> 60%
Eficácia Clínica
(em 16 estudos
duplos cegos sintomas/medicação
entre 80 e 97)
Confirmado por Abramson MJ-Cochrane Database 2006
Com 75 estudos e 3506 pacientes
Desenvolvimento de Novas Sensibilizações
em
123 Crianças monosensibilizadas com 6
anos de acompanhamento
100
Percentagem de novas
sensibilizações
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
IT
Controle
Pajno GB et als Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7
A IT é Capaz de Prevenir Asma?
Crianças com Rinite recebendo imunoterapia específica
desenvolveram asma em 28% enquanto que crianças
não tratadas desenvolveram em 78%.
Johnstone &Dutton,Pediatrics 1968
Crianças com Rinite provocada por polens que usaram
imunoterapia por 3 anos tiveram efeito preventivo de
asma, medida por avaliação clínica e teste de provocação
Moller et als,JACI 2002;109:251-257
Novembre E et als, JACI 2004; 114:851-57
Duração dos efeitos clínicos em
IT por 3 anos após o término:
Vários trabalhos com IT por 3 anos demonstram que
após cessar a IT ( alguns até por 7 a 12 anos) permanece
o efeito clínico e comparável aos que mantêm a
imunoterapia, bastante diferente dos controles
Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75
Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9
Valorvita E et al JACI 2006;117:121
Eng PA et als Allergy 2006;61:198-201
Canonica G.W. et als Allergy 2007;62:317
Imunoterapia: conclusão do presente e
do futuro
1-A imunoterapia modifica o curso natural de uma
doença alérgica,
previne novas sensibilizações,
reduz a inflamação e a hiperreatividade brônquica e
reduz a progressão da Rinite Alérgica para Asma
2-A eficácia da IT continua após a sua cessação
3-Como não existe controle completo da Asma com
farmacoterapia é necessário reconhecer que a IT
poderá ser uma solução para esta meta
4-Para o horizonte existem grandes desafios em
desenvolvimento.
Finegold I. Allergen Immunotherapy: present and future…a review
Allergy Asthma Proc. 2007;28(1):44-9.
Drogas X Imunoterapia em Alergia
• A maioria dos medicamentos antialérgicos visa o
controle dos sintomas, a melhora da função pulmonar
ou o aumento da qualidade de vida.
• Os corticóides inalados são ainda capazes de
impedir a destruição da mucosa e do epitélio
brônquico, mas não alteram o curso natural da
doença, bem como não impedem o remodelamento?
• 50% dos pacientes nos USA descontinuam a terapia
prescrita.
• Imunoterapia é capaz de modificar o curso natural da
doença por alteração do balanço TH-2/TH-1 ou
estimular as células reguladoras.
Imunoterapia Local
Imunoterapia Nasal:
Em estudos duplo cego foram demonstrados algum resultado
em Rinite Alérgica, mas atualmente caíram em descrédito.
Kowalski ML - Allergy 2006;61:791-5.
Imunoterapia Oral:
A documentação de eficácia clínica e segurança é insuficiente e
não existe indicação para o seu uso clínico.
Harold S Nelson JACI 2007;119:769-77.
Imunoterapia Sub-lingual:
Estudos duplo cego controlados demonstram eficácia em Rinite
e Asma Alérgica mas tem como limitante a necessidade de
doses do alérgeno muita altas. É contudo segura e oferece
possibilidade para uso em crianças < 5 anos, em alergia
alimentar e dermatite atópica.
Imunoterapia-Practice Parameter em
2006-Update
• Imunoterapia sublingual é efetiva para adultos e
provavelmente para crianças, porém em altas doses.
• São necessários mais estudos para se confirmar a
dose ótima de ITSL em adultos.
• Vários estudos foram realizados em crianças, porém
existem muita deficiências nestas avaliações.
• Doses acumulativas de manutenção variaram de
0.017 até > 500 x a dose da ITSC. A frequência variou
de 1x/dia até 1x/semana e a duração de 2M até 5A
Linda Cox- AAAAI Conference 2007
Cox LS et als- JACI 2006;17:1021-35.
Passalacqua G and Durham SR- JACI 2007;119:881-91.
Imunoterapia Sub lingual
1- Em recente estudo Cochrane de meta-análise ITSL
demonstrou eficácia em Rinite Alérgica (Calderon MA
et als-Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD001936
2- Em estudo Cochrane de meta-análise ITSL demonstrou
eficácia em Asma(Calamita.T-Allergy 2006;61:1162-72)
2- Estudo comparativos de ITSC e ITSL são pequenos e
não permitem conclusões
3- O mecanismo parece ser diferente da via sub cutânea e
mais provavelmente se deve a indução de tolerância
imunológica por imunomodulação de cels T
4- ITSL está liberada para comercialização na Europa mas
não tem licença pelo FDA nos USA.
5- No Brasil há necessidade de estudos que comprovem
as doses ótimas e a eficácia clínica
APReis 2007
Eficácia de ALK Grass Tablets
• 628 adultos usaram Grass SAR
• Foram tratados com placebo ou 100 IR, 300 IR ou
500 IR em comprimidos contendo 5 espécies de
grass polens e iniciando 4 meses antes da estação
polínica
• As 2 doses mais altas reduziram significantemente
os sintomas em 24 e 27%.
• As doses mais baixa (100 IR) não apresentou
redução
Didier- JACI 2008
Eficácia de ALK Grass Tablets
• 351 adultos com riniconjuntivite moderada e grave
usaram Grass SAR com 15 μg de GRAZAX por 2
anos
• Houve redução de 36% dos sintomas de
rinoconjuntivite no grupo ativo comparado ao
placebo(p<0.0001) e diminuição de 46% no uso de
medicação(p<0.0001)
• Houve em paralelo aumento de Ac bloqueadores de
IgE aos 10 e 22 meses de tratamento
Dahl et al JACI 2008;121:512-18
Futuro da Imunoterapia
• Os atuais extratos alergênicos modificados
apenas demonstraram menores efeitos colaterais.
Harold S.Nelson –JACI 2007;119:769-77.
• O fracionamento de alérgenos (epítopos) em
pequenos péptides capazes de estimular células
T e aumentar IL-10 que não são reconhecidos por
IgE ligada a mastócitos é bastante promissor.
Mark Larché- JACI 2007;119:906-9.
• Alérgenos recombinantes semelhantes aos
naturais são usados para diagnóstico e terapia e
podem ter modificação seqüencial para diminuir
efeitos colaterais em imunoterapia.
Rudolf Valenta e Verena Niederberger JACI 2007;119:826-30
Apreis-Climed
Futuro da Imunoterapia
Experiência Clínica com Alérgenos Recombinantes
Coquetéis com alérgenos recombinantes podem ser usados em
protocolos de imunoterapia convencional.
O uso de tecnologia de clonagem molecular tornou possível
estabelecer estruturas primárias e mesmo tridimensionais de
antígenos de ácaros,polens,baratas,animais e alimentos e
estabelecer um GenBank .
Estes antígenos podem ser expressados em bactérias,células de
insetos e plantas podendo serem produzidos em grande
quantidade e alto grau de pureza.
Karla Arruda-AAAAI Conference San Diego-2007
Fátima Ferreira-AAAAI Conference San Diego-2007
Imunoterapia
O ótimo tratamento das doenças alérgicas
consiste na reeducação do paciente, em
controlar os sintomas com fármacos, em
evitar exposição aos alérgenos e no uso da
imunoterapia, único recurso modificador da
resposta imune.
Prof.Dr. José Seba- 2001-Editorial da
Rev.Bras.Alerg.Imunopatol.24;5:171-72.
Evidências que Suportam a Hipótese TH2
• Experimentais em modelo de ratos
- Transferências de TH2 induz eosinofilia,
hipersecreção de mucos e hiperreatividade de vias
respiratórias.
- Não se consegue induzir asma ou reações alérgicas
em animais com deficiências genéticas para TH2.
- Animais transgênicos que expressam exagero de TH2
exibem eosinofilia, hipersensibilidade respiratória,
remodelamento.
• No homem
- Alérgenos evocam resposta TH2 em atópicos.
- TH2 acumulam muito em orgãos alvos de atópicos.
- Imunoterapia muda a resposta de TH2 para TH1.
APReis-Climed
Mecanismos Responsáveis por Resposta
TH2 em Atópicos
Predisposição genética
Não segue as leis mendelianas simples, e sim
desordens complexas poligênicas envolvendo gens
múltiplos.
Fatores antes do nascimento
Exposição a alérgenos pela mãe e estímulo ao feto.
Mudança de TH1 para TH2 para se evitar rejeição
ao feto.
Progesterona induz a formação de IL4.
Fatores após o nascimento
Estímulos logo nos primeiros anos por alérgenos
ambientais, agentes infecciosos, flora comensal.
Fatores que Favorecem o Balanço TH1
e TH2 Durante a Infância
TH2
Exposição a alérgenos
ambientais
Infecções virais
Alimentação materna e do
lactente
Exposição a fumaça de cigarro
Mudanças na flora
comensal
Endotoxinas bacterianas
Aumento na exposição
a infecção natural
Vacinação anti-TBC
Imunoterapia específica
TH1
Adaptado de Romaganani, S. JACI 105:399-407, 2000
Controle de Exposição e Imunoterapia
em Patologias Alérgicas
Controle de
exposição da
mãe
Gestação
Gestação
Seleção
de cels T
Controle
Ambiental
Infecção
Natural
Imunoterapia
TH 1
Consolidação
de TH1
Reis,AP-Pediatria
(São Paulo) 20(2):106-111,1998
TH2
Alérgenos Crianças
Infecção viral até 2/3
anos
Fumaça cigarro
Alérgenos
Consolidação de
TH2
Alérgenos
Inflamação
(H.R.-ALERGIAS)
Crianças
maiores
e adultos
A Imunoterapia Específica pode Alterar o
Curso Natural da Doença Alérgica?
• Produz redução da inflamação
• Produz redução da hiperreatividade
brônquica não específica
• Previne novas sensibilizações IgE específicas
• Previne asma em pacientes com Rinite
Alérgica
• Permanece efeito após cessar a imunoterapia
S.Durham- AAAAI 2004
Futuro da Imunoterapia
Anti-IL-5
Moduladores das Citocinas
Anticorpo monoclonol humanizado –1 dose injetável reduz os
eosinófilos circulantes por 3 meses e impede o seu recrutamento em
dose desafio
Anti-IL-9
Anticorpo monoclonal humanizado-inibe a expressão de IL-5 e IL-4
e está em desenvolvimento clínico.
Anti-IL-13
Sinaliza através de receptores de IL-4 e 1 anticorpo monoclonal
humanizado tem sido trabalhado bem como 1 proteína solúvel de
fusão capaz de bloquear seus efeitos(IL-13Rα2-Fc) Climed-APReis
Futuro da Imunoterapia
IL-12
A imunização juntamente com um adjuvante e logo aos 1 ou 2
anos de idade pode resultar no aumento de IgG sem o
correspondente aumento de IgE(Holt et als-2.000).
Imunoterapia com DNA de bactéria
Alérgenos combinados com DNA induz preferencialmente TH-1
via INF-γ e reduz substancialmente alergenicidade sendo grande
promessa atual para uso no homem(Editorial do JACI-2.000)
Terapia Genética
Como as doenças atópicas são poligênicas é muito pouco
provável que este tipo de tratamento tenha valor em
futuro próximo(Barnes,P.-JACI-2.000).
Futuro da Imunterapia
Receptor Solúvel para IL-4
• O receptor solúvel é montado por engenharia genética e
usado por via inalatória 1 x/semana
• Funciona se ligando a IL-4 e impedindo que esta se
ligue aos seus receptores celulares e bloqueando a
transformação de T em TH-2 e diminuindo IL-5,IL-9
IL-13 e mais IL-4
• Impede também as ações de IL-4 sobre a expressão de
moléculas de adesão(VCAM-1),responsáveis pela
ativação de eosinófilos
• Impede que IL-4 induza a proliferação de Linfócitos B
e produção de IgE.
APReis-Climed
Futuro da Imunoterapia
Anticorpo AntiIgE E-25-Humanizado
Anticorpo Não Anafilatogênico
Remove a IgE ligada ao receptor de alta afinidade
Reduz os níveis de IgE livre
Inibe a síntese de IgE
Reduz a expressão de receptor nos mastócitos
Casale,T:AAAAI-Conference-2002
M.Chapman AAAAI Conference 2003
Título da tela intermediária
Conteúdo usando esta fonte
Futuro da Imunoterapia
• Holt demonstrou recentemente que a imunização
juntamente com um adjuvante do tipo IL-12 ou IL-18
nos primeiros 1 ou 2 anos de idade pode resultar no
aparecimento aumento de IgG sem o correspondente
aumento de IgE.
• Raz demonstrou recentemente que a imunização
com plasmídeos ou vacina de DNA “naked”induz
preferencialmente resposta do tipo TH1.
• Terapia com anti-IgE produzida por engenharia genética
e contra a porção Fc do anticorpo IgE impede a sua
união com mastócitos/basófilos impedindo a sua
sensibilização-1998.
• Terapia com receptor solúvel de IL-4 montado por
engenharia genética e inativando sua ligação a
receptores específicos.
Imunoterapia Conceituação
• A imunoterapia consiste na administração
em doses crescentes do alérgeno com o
objetivo de modificar a resposta imune ou
imunomodulação e conseqüente redução
dos sintomas dos alérgicos.
• 1911-Noon e Freeman introduziram a IT com
extrato de pólens em pacientes com Rinite
Alérgica.
APReis-Climed
Imunoterapia Conceituação
• Vacinas - são preparadas de cultura de bactérias
ou vírus, que mortas ou atenuadas, perdem ação
patogênica e conservam imunogenicidade.
• Extratos alergênicos - são frações proteicas ou
carbohidratos que processados perdem
alergenicida de e conservam imunogenicidade,
induzindo imuno-modulação.
• Vacina alergênica - novo termo utilizado para
extratos que modificam ou induzem modulação
em doenças alérgicas - WHO Position Paper 1997
APReis-Climed
A Controlled Trial of Immunotherapy
for Asthma in Allergic Children
Conclusions
Immunotherapy with injections of
allergens for over two years was of no
discernible benefit in allergic children
with perennial asthma who were
receiving appropriate medical
treatment. Adkinson NF Jr et als-N Engl J Med 336:324-31-1997
Eficácia Clínica da Imunoterapia
• Eficácia foi recentemente documentada em “Position
Paper” da Academia Européia de Alergia, AAAAI, SBAI
e WHO (1998).
• A partir de 1980, 43 estudos DBPC em Rinite Alérgica
demonstraram mais de 30% de eficácia clínica em 33.
• Em 16 estudos DPBC em Asma Brônquica, foi verifica
do acima de 40% de eficácia clínica em 12.
• Em alergia a Hymenoptera, IT é o único tratamento
efetivo e comprovado.
• IT local, nasal ou sublingual com antígenos bem
específicos, foi demonstrada recentemente (13 de 14).
Immunotherapy
NHLBI Guidelines for the Diagnosis and
Management of Asthma-1997
Imunoterapia com alérgenos deve ser
considerada quando:
• Existe clara evidência entre sintomas e exposição a
inevitáveis alérgenos aos quais o paciente se mostra
sensível.
• Os sintomas se mostram presentes durante a maior
parte do ano.
• Existe dificuldade de se controlar os sintomas com
farmacoterapia.
Efficacy and Safety of Immunotherapy
AAAI - 1997
• Immunotherapy is an effective treatment for asthma.
• Immunotherapy has been established for a number of
years as highly effective treatment for allergic rhinitis.
• Immunotherapy has been shown to be effective for the
treatment of insect venom allergy.
• Immunotherapy statistics indicate that immunotherapy
is safe; however, rare fatalities has been reported...
A Imunoterapia pode alterar o curso
natural da doença alérgica?
1
Não,nada pode alterar o curso natural
2
Sim pode alterar o curso natural
3
Não,apenas diminui a inflamação alérgica
4 Não,aumenta as IgG bloqueadoras mas não
altera o curso natural
5 Não a imunoterapia aumenta a imunidade
do paciente mas não altera o curso
3 Anos Após o Término da
Imunoterapia
1
A imunidade específica desaparece
2 A imunidade específica persiste mas cai
bastante
3 A imunidade específica permanece igual
aos que mantém a imunização
4
A imunidade específica aumenta
APReis-Climed
O que mais favorece o aumento do
balanço para o braço TH1?
1
Diminuição de exposição a bactérias
2
Alimentação mais esterilizada
3
Aumento de exposição a antígenos ambientais
4
Imunoterapia específica
5
Vacinação tríplice
APReis-Climed
A Imunoterapia tem como objetivo:
1
Diminuir as IgE circulantes
2
Aumentar a imunidade geral do paciente
3
Diminuir a inflamação alérgica
4
Diminuir a broncoconstriçao
5
Modular a resposta Imune
TH-1
TH-2
INFγ
IgG
IL-4
IL-13
LB
IgG
_
IL-5
IL-9
IgE
Late Phase Reaction
Eos.
IgE
+
Leucotrienes
Inter-relação de Rinite X
Asma
Asma
19-38%
Rinite
Rinite
60-80%
Asma
APReis-Climed
Gene
regulation
-13
Late phase reaction
-9
Linda Cox- AAAAI Conference 2007