Thiago Xavier Carneiro R2 CM
São Paulo
2009
Agregação plaquetária
Via intrínseca
Fatores de contato
XII XI IX VIII
Via extrínseca
Fator tecidual
VII
Via comum
X V
II (pró-trombina)
I (fibrinogênio)
Estabilização do coágulo
Avaliação clínica do sangramento
Distúrbio plaquetário?
Distúrbio da coagulação?
Avaliação clínica do sangramento
Distúrbio plaquetário
Distúrbio da coagulação
Sangramento em pele e mucosas
Sangramento profundo, em músculo
e articulações
Petéquias, pequenas equimoses
Hematomas, grandes equimoses
Sangramento após pequenos cortes
Sem sangramento após pequenos
cortes
Sangramento cirúrgico precoce e
Sangramento cirúrgico tardio e
importante
moderado
Avaliação clínica do sangramento
Distúrbio plaquetário
Distúrbio da coagulação
Avaliação clínica do sangramento
Distúrbio plaquetário
Distúrbio da coagulação
Distúrbio plaquetário
Plaquetopenia?
Deficiência na agregação
plaquetária?
Plaquetopenia

Pseudoplaquetopenia

Aglutinação in vitro pelo EDTA
Plaquetopenia


Causa mais comum de doença hemorrágica
adquirida
Principais causas na UTI










Sepse
Heparina (HIT)
CIVD
Associada a medicações
Transfusão sangüínea
Púrpura pós-transfusional
Reanimação cardiopulmonar
SDRA
Tromboembolismo pulmonar
Uso de cateteres
Plaquetopenia
Causas mais graves

Anemias hemolíticas microangiopáticas
CIVD
 Púrpura trombocitopênica trombótica
 Síndrome hemolítico urêmica
 Hipertensão acelerada maligna
 Disfunção de válvula protética


Induzida por heparina (HIT)
Redução plaquetária em mais de 30% é marcador
significativo de mortalidade em UTI
STRAUSS R et al. Crit Care Med 2002.
Deficiência na agregação plaquetária


Tempo de sangramento
Platelet Function Analyzer (PFA-100)





Mais simples e menos invasivo
Principais causas
Antiagregantes plaquetários
Uremia
AINE’s, beta-lactâmicos
Mielodisplasias e desordens mieloproliferativas
Distúrbio da coagulação
Via extrínseca
Via intríseca
Via comum
Distúrbio da coagulação
Via extrínseca
Via intríseca
Via comum
TP alterado
TTPa normal
TTPa alterado
TP normal
TP alterado
TTPa alterado
Via extrínseca

Administração de AVK

Deficiência de vitamina K - Antibióticos
Doença hepática hiper aguda



Deficiência de fator VII
Inibidor adquirido do fator VII
Via intrínseca

Administração de heparina

Anticoagulante lúpico

Doença de Von Willebrand

Deficiência de fator VIII, IX, XI, pre-calicreína e
CAPM

Inibidor adquirido do fator VIII, IX, XI, XII
Via Comum







Doses supraterapêuticas de heparina, warfarin
Uso de inibidores da trombina
Administração combinada de warfarin e
heparina
Doença hepática
CIVD
Deficiência de fator I, II, V, X
Inibidores adquiridos de fator I, II, V, X
Avaliação clínica do sangramento
Distúrbio plaquetário
Plaquetopenia
Alteração da
função
plaquetária
Distúrbio da coagulação
Via intrínseca
Via extrínseca
Via comum

Distúrbios de função plaquetária

Doença de Von Willebrand

Deficiência do fator XIII

Mistura 1:1 plasma do paciente com plasma
normal

Em pacientes com deficiência de fatores, a
presença de metade do plasma normal corrige
o distúrbio e os exames tornam-se normais

No caso da presença de inibidores, estes
inibem os fatores de coagulação do plasma
normal e os exames persistem alterados
Plasma normal
Deficiência de
fatores
Inibidor
Normalização
Após 2h
37o C
1:1
Exame
alterado
Plasma alterado
Inibidor

Fator VIII (mais comum)

Fator IX ou X (mais raros)

Heparina

Anticorpos antifosfolípide

Produtos de degradação da fibrina

Hemofilia A adquirida

Epidemiologia:



Gravidez
Artrite reumatóide
Neoplasias

Clínica:
Sangramentos variados – principalmente tecidos moles
 Mortalidade 9-22%


Diagnóstico:

TTPa alargado e TP normal

Testes de mistura

Ensaio Bethesda

Tratamento:

Sangramento leve:
 DDAVP 0.3 mcg/kg 3-5 dias
 Concentrado de fator VIII

Sangramento grave:
 Complexo protrombínico ativado
 Fator VIIa recombinante humano

Tratamento:

Prednisona 1mg/kg

Caso não haja resposta utilizar ciclofosfamida
2mg/kg VO

Elevada taxa de remissão espontânea

Anemia hemolítica microangiopática

Plaquetopenia

Insuficiência renal aguda

Anormalidades neurológicas

Febre
A presença dos 5 achados é rara.
Os 2 primeiros são os mais importantes

Deficiência de ADAMTS13, protease clivadora
de grandes moléculas de fator de Von
Willebrand

Acúmulo de ULVWf

Ativação plaquetária
Moake JL, NEJM, 2002

Idiopática – 37%

Associada a medicamentos – 13%

Quinino / Ticlopidina e Clopidogrel

Doença auto-imune – 13%

Infecção – 9%

Gravidez – 7%

Transplante de medula óssea – 4%

Anemia hemolítica microangiopática

Provas típicas de hemólise estão
caracteristicamente alteradas

Plaquetopenia

Em torno de 25.000


Insuficiência renal aguda

Frequentemente moderada

Sedimento pobre
Anormalidades neurológicas


Alterações agudas, principalmente confusão e cefaléia
Febre

Provavelmente o sintoma menos comum. Deve levantar
a suspeita de infecção

Dosagem de ADAMTS13 não é necessária

O diagnóstico é CLÍNICO

As únicas condições necessárias para indicação
do tratamento são:
Anemia hemolítica microangiopática
 Plaquetopenia
 Ausência de outra causa evidente


O tratamento deve ser indicado com URGÊNCIA,
mesmo com diagnóstico duvidoso, sendo
suspenso caso outro diagnóstico seja aventado

Plasmaférese


Diariamente, até normalização da contagem plaquetária
e DHL, com posterior lenta redução
Administração de plasma pode ser realizada
como ponte para plasmaférese

Corticóides



Caso não haja evidência de pródromo de diarréia
infecciosa ou medicamento
Pouca resposta ou recorrência após plasmaférese
Na doença refratária pode-se aumentar as
sessões de plasmaférese para 2x ao dia e uso de
rituximab ou ciclosporina
Lesão
endotelial
difusa
SIRS
IL-6
Formação
excessiva da
trombina
Anticoagulação
endógena
ineficaz
Formação
disseminada de
fibrina
SANGRAMENTO
Formação
excessiva de
plasmina
Fibrinólise
ineficaz
TROMBOSE



Sepse
Trauma
Desordens obstétricas






Descolamento prematuro de placenta
Embolia amniótica
Reação transfusional
Acidente ofídico
Hipertermia
SAAF catastrófica

Sangramento

Insuficiência renal

Insuficiência hepática

Insuficiência respiratória

Choque

Tromboembolismo

Desordem subjacente associada a CIVD

Plaquetopenia

Alteração no AP e/ou TTPa

Esquizócitos

Níveis reduzidos de fibrinogênio

Fibrinólise (produtos de degradação da fibrina)
Avaliação do risco
O paciente apresenta uma desordem compatível com CIVD? (Sepse,
trauma, emergência obstétrica).
Avaliação laboratorial
Contagem de plaquetas
D-dímero e produtos de degradação da fibrina
Fibrinogênio
TAP e TTPa
Pontuação
Contagem de plaquetas: >100 = 0
<100 = 1
<50 = 2
Elevação de marcadores de fibrina: Sem elevação = 0
Aumento moderado = 2
Aumento importante = 3
Aumento do TAP: <3 sec = 0
>3 <6 = 1
>6 = 2
Fibrinogênio: >1 g/L = 0
<1 = 1
Cálculo
Maior ou igual a 5 = Compatível com CIVD manifesta
Menor que 5 = Sugestivo de CIVD oculta
Sociedade Internacional de trombose e hemostasia, 2001
Tratamento da causa de base!

Na grande maioria das vezes não é necessário
qualquer tratamento específico.

O tratamento deve ser feito de acordo com as
manifestações clínicas

Heparina

Droga mais estudada

Grandes estudos com melhor metodologia não
demostraram benefícios

O pacientes que apresenta tendência a melhor
resposta é aquele com CIVD arrastada, com
predominante manifestação trombótica

Dose: 300-500U/h até TTPa próximo a 45s

Apenas para pacientes com sangramento ou
necessidade de procedimentos invasivos

Plaquetas: < 20.000 ou
< 50.000 com sangramento ou para
procedimentos

Plasma: Manter relação AP e TTPa < 1.5
Manter fibrinogênio > 100mg/dl

Antitrombina III: Ineficaz

Inibidores da Trombina: Terapêutica
promissora

Proteína C ativada: Benefício em pacientes
com sepse grave

Tipo I

Inicia dentro de 2 dias do uso de heparina

Autolimitada

Mecanismo não imune

Plaquetopenia discreta

Tipo II

Inicia entre 5 e 10 dias do uso de heparina

Formação de anticorpos anti complexo heparina/
fator plaquetário 4 (PF4)

Plaquetopenia mais acentuada que na tipo I

Incidência 0.2 a 5% dos pacientes que usam heparina por 4 dias

Fatores de risco


Uso prolongado

HNF em comparação a HBPM

Pacientes cirurgicos

Mulheres
Apesar da maior quantidade conferir maior risco, a heparina
usada em flush pode causar a doença

A forma precoce pode ocorrer em pacientes
previamente sensibilizados (nos últimos 100
dias)

A forma tardia pode ocorrer, mas é rara. Em
média 9 dias após a suspensão da droga

Plaquetopenia em média de 60.000 é o primeiro
sinal

Eventos tromboembólicos

TVP MMII (Principal)

TVP MMSS e seio venoso

Oclusão arterial

Em quem suspeitar?

Trombocitopenia sem explicação aparente

Trombose venosa ou arterial associada a plaquetopenia

Queda de 50% na plaquetometria

Lesões necróticas cutâneas

Reações sistêmicas agudas após infusão de heparina (febre,
taquicardia, dispnéia, hipotensão)

Trombocitopenia

Redução plaquetária >50% e nadir >20.000 - 2 pontos

Redução plaquetária 30-50%, nadir 10 a 19.000 - 1 ponto

Redução plaquetária <30% e nadir <10.000 - 0 pontos

Tempo de queda plaquetária

Início confirmado entre 5-10 dias - 2 pontos

Início provável entre 5-10 dias - 1 ponto

Início < 4 dias sem exposição recente - 0 pontos

Trombose

Trombose nova confirmada, necrose cutânea ou reação
sistêmica aguda após heparina IV - 2 pontos

Trombose recorrente ou progressiva, lesões cutâneas não
necróticas ou trombose suspeita - 1 ponto

Nenhum - 0 pontos

Trombocitopenia por outras causas

Nenhuma aparente - 2 pontos

Possível - 1 ponto

Definitiva - 0 pontos


Avaliação

Zero a 3 – Baixa probabilidade

4 a 5 – Probabilidade intermediária

6 a 8 – Alta probabilidade
Caso haja baixa probabilidade, não há necessidade de
avaliação laboratorial

Teste de liberação de serotonina

Padrão ouro

Agregação plaquetária induzida por heparina

ELISA

Associar à avaliação pré-teste

Suspensão imediata de qualquer tipo de heparina

Mudança de anticoagulante

Lepirudina

Argatroban

Fondaparinux

Warfarin

Iniciar apenas após normalização da plaquetopenia
e anticoagulação adequada por 5 dias

Utilizar por 3 meses caso não haja trombose e por 6
meses caso ela ocorra

Transfusão de plaquetas não deve ser
realizada para prevenção de sangramento

Inibidor direto da trombina

Liberado para trombocitopenia induzida por
heparina

Dose: 0.1mg/kg/h

Excreção renal

Inibidor direto da trombina

Liberado para trombocitopenia induzida por
heparina

Dose: 2mcg/kg/min

Excreção hepática

Inibidor indireto do fator Xa

Melhor que HBPM na profilaxia de:


TVP em prótese total de quadril

Fratura de quadril

Cirurgia de joelho
Tão bom quanto a HBPM em:
PEGASUS

Cirurgia abdominal

Pacientes clínicos

Tratamento de TVP e TEP
ARTEMIS
PENTATHLON; EPHESUS

Dose:

Profilática – 2.5mg SC 1x/d

Terapêutica:
 <50Kg: 5mg SC 1x/d
 50-100Kg: 7.5mg SC 1x/d
 >100Kg: 10mg SC 1xd

Inibidor indireto da trombina

Forma um complexo com a antitrombina
potencializando sua ação em 1000 a 4000
vezes

Inibe principalmente fator Xa e Trombina

TTPa 1.5-2.5x o valor de referência em 24h
para tromboses agudas

Monitorizar sempre 4 a 6 horas após qualquer
ajuste da dose

Até 60% dos pacientes não atigem essa meta
terapêutica
Arch Intern Med 1988

HNF 5.000UI SC 2 horas antes de
procedimentos

HNF 5.000UI a cada 8-12h

Preveniu TVP, TEP e TEP fatal
CLAGETT GP. Ann Surg 1988; COLLINS R. N Engl J Med 1988
Dose inicial
80 U/kg bolus, então 18 U/kg por hora
TTPa <35 sec (<1.2 x
controle)
80 U/kg bolus, aumentar infusão em 4 U/kg por
hora
TTPa 35-45 sec (1.2-1.5 x
controle)
40 U/kg bolus, aumentar infusão em 2 U/kg por
hora
TTPa 46-70 sec (1.5-2.3 x
controle)
TTPa 71-90 sec (2.3-3.0 x
controle)
TTPa >90 sec (>3.0 x
controle)
Manter infusão
Diminuir a infusão em 2 U/kg por hora
Suspender a infusão por 1 hora, então diminuir
a infusão em 3 U/kg por hora

708 pacientes, randomizado, aberto

Dose:


333U/kg SC
250U/kg SC 12/12h

Não houve monitorização de plaquetas ou TTPa

Uso efetivo, seguro e mais barato



Peso molecular HNF – 15.000 daltons (45U
sacarídicas)
Peso molecular HBPM – 5.000 daltons (15U
sacarídicas)
Inativa o fator Xa, mas tem menor ação na
trombina

Maior meia vida e biodisponibilidade

Monitorização laboratorial não é necessária

Menor incidência de plaquetopenia induzida
pela heparina

Menor incidência de osteoporose

Cirurgia abdominal


Fratura de quadril


Tão eficaz e segura quanto HNF
Neurocirurgia


Tão eficaz e segura quanto HNF
Mais eficaz e com taxa de sangramento semelhante
quando comparado a medidas mecânicas
Trauma e cirurgias de quadril e joelho

Mais eficaz que HNF

Pelo menos tão eficaz quanto HNF

Talvez mais seguro…

Drogas amplamente estudadas

Nadroparina, Tinzaparina, Enoxaparina, Dalteparina

Dosagem da atividade anti-fator Xa

Indicado quando há dúvida quanto a dose em grupos
especiais :


Valor de referência:



Obesidade e insuficiência renal
1-2UI/ml – 1x ao dia
0.6-1UI/ml – 2x ao dia
Não há estudos bem desenhados correlacionando este
exame com incidência de trombose ou sangramento

Sangramento

Incidência de aproximadamente 5%

Mais relacionado a fatores de risco que ao TTPa

Fatores de risco: úlcera péptica, neoplasia oculta, doença
hepática, defeitos de hemostasia, idade maior que 65a,
hemoglobina baixa

Protamina

Logo após administração de heparina: 1mg/ 100U
HNF IV

Após 30-60min da administração de heparina: 0.50.75mg/ 100U HNF IV

Após 2h da administração de heparina: 0.250.375mg/ 100U HNF IV

Velocidade máxima de 5mg/min

Dose máxima 50mg

Apresentação 10mg/ml – 5ml

Necrose cutânea


Osteoporose


Mediada por auto anticorpos, não associado a
plaquetopenia
Uso por mais que 6 meses
Contaminação (OSCS) 2007
Pelo menos 81 mortes
 Reações de hipersensibilidade por hiperativação
calicreína


Mulher, 45 anos

FA e hipertireoidismo

Encaminhada do ambulatório (PARA
INTERNAR!), pois apresentava equimoses em
braços e INR > 20

INR <5 sem sangramento

Caso INR minimamente alargado, a dose pode ser
mantida
ou

Redução da dose basal do warfarin
ou

Suspensão do warfarin até INR terapêutico, então
continuar com menor dose
American College of Chest Phisicians, 2008

INR entre 5 e 9 sem sangramento

Suspensão do warfarin até INR terapêutico, então
continuar com menor dose
ou

Suspender warfarin e administrar 1-2.5mg de
vitamina K via oral
American College of Chest Phisicians, 2008

INR > 9 sem sangramento

Suspender warfarin

Administrar 5-10mg de vitamina K via oral

Monitorizar INR com maior freqüência

Doses adicionais de vitamina K se necessário

Após normalização do INR, continuar tratamento
com menor dose de warfarin
American College of Chest Phisicians, 2008

Qualquer INR com sangramento maior

Suspender warfarin

Administrar 10mg de vitamina K IV lentamente

De acordo com as condições clínicas, administrar
plasma fresco congelado, concentrado
protrombínico ou fator VIIa recombinante humano

Monitorizar e repetir o quanto necessário
American College of Chest Phisicians, 2008



Sangramento fatal
ou
Sangramento sintomático em sistema crítico, como
sistema nervoso central, intraocular, retroperitoneal,
intra-articular, pericárdico, intramuscular com síndrome
compartimental
ou
Sangramento como causa de queda nos níveis de
hemoglobina em 2g/dL ou mais ou com necessidade
de transfusão de duas unidades ou mais de
concentrado de hemácias
Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia, 2005

Vitamina K




IV: em 100ml de SF 0.9% ou SG 5%
Administrar em 20 a 60 minutos
Checar INR após 12 horas e repetir se necessário
PFC

Tempo médio de normalização do INR: 30 horas

Fator VIIa recombinante humano

Derivado plasmático com
fator VIIa concentrado

Dose: 10-50mcg/kg

Tempo de ação: 6h

Outras indicações: hemofilia, trombastenia de
Glanzman

Concentrado de complexo protrombínico

Fatores II, VII, IX e X

Tempo de ação: 30min

Dose.: 50-100U/kg a cada 6-12h

Inibidores adquiridos da coagulação e
hemofilia

Mulher, 21 anos

IOT na sala de emergência por crise de asma
Tem indicação de profilaxia de TVP?

Não existe modelo prospectivo objetivo
validade para utilizar como recomendação em
pacientes clínicos

Pacientes com maior risco incluem (1A):
ICC
 Doença respiratória grave


Imobilidade e um fator abaixo:
 Cancer
 Sepse
 Doença neurológica
aguda
 TVP prévia
 Doença intestinal
inflamatória

Todos os pacientes de UTI apresentam alto
risco de TVP
Crit Care Med. 2005
Paciente evolui com TVP ClCr 30ml/min
Posso usar HBPM?
SIM, apenas com monitorização anti fator Xa (1B)
Caso não seja possível monitorizar
Swiss Med Wkl. 2009
NÃO (1B)
CHEST, 2008
SIM , 50% da dose (2C)



Uso de HBPM sem dosagem da atividade
antifator Xa frequentemente é subterapêutica
Preferir o uso 2x ao dia
Swiss Med Wkl. 2009

Profilaxia:


Terapêutica


30mg SC 1x/d
1mg/kg SC 1x/d
Dialíticos

Não aprovada pelo FDA

Homem, 35 anos, 120kg
Profilaxia de TVP em que dose?

Dose baseada no peso (IMC > 35)

0.5mg/kg/d

Drogas mais estudadas
Tinzaparina
 Dalteparina

CHEST, 2008

Mulher, 30 anos

FA, HAS

Em uso crônico de warfarin

Internada na UTI por sepse foco cutâneo
Anticoagulação plena?
Protese de válvula cardíaca
Fibrilação atrial
TVP
- CHADS2 5 ou 6
- AVC ou AIT nos
últimos 3 meses
- Doença valvar
reumática
- TVP nos últimos 3 meses
- Trombofilia grave
(Deficiência de proteína
C, proteína S,
antitrombina, SAAF)
Moderado
- Válvula bicúspide aórtica e 1
dos seguintes ICC, HAS, DM2,
AVC ou AIT e idade > 75a
- CHADS2 3 ou 4
- TVP recorrente
- TVP entre 3m a 1a
- Trombofilias não graves
(Fator V Leyden)
- Câncer atual
Baixo
- Válvula bicúspide aórtica sem
outros fatores de risco
- CHADS2 0 a 2 (Sem
AVC ou AIT prévios)
- TVP a > 1a sem outros
fatores de risco
Alto
- Qualquer prótese mitral
- Próteses antigas
- AVC ou AIT nos últimos 6
meses
CHEST, 2008

Alto risco


Moderado risco


Anticoagulação plena
Anticoagulação plena ou profilática
Baixo risco

Anticoagulação profilática


Imagens sugestivas de embolia
Fibrilação atrial
Anticoagula?
NÃO (1B)

Estudo HAEST / Estudo TOAST não
mostraram benfícios da anticoagulação plena
em pacientes com AVCi, mesmo no subgrupo
cardioembólico

Profilaxia para TVP
Quando começar?
Imediatamente (1A)
Caso tenha sido feita trombólise?
Após 24h (1A)
Caso haja contra-indicação para heparina
Compressão pneumática intermitente ou meia
elástica

Profilaxia para TVP
Pode usar?
CPI é preferível (1B)
Quando começar?
Após 48h, com adequado controle da PA (2C)

TVP aguda em paciente com AVCH

Risco de TEP: 50% em 1 mês

Risco de sangramento: 1% em 3 meses

Provavelmente o benefício do uso da terapia apropriada para TVP supera os riscos
de sangramento

Não existem estudos que comparem o risco dos anticoagulantes com os
riscos associados a inserção de um filtro de veia cava

Profilaxia para TVP
Pode usar?
CPI é preferível

Caso necessário, a pouca evidência da literatura
sugere que anticoagulantes não aumentam o risco
de sangramento, mas pioram o prognóstico dos
pacientes com sangramento

Profilaxia para TVP
Pode usar anticoagulante?
Não, preferir métodos mecânicos (2B)

ASCO, 2007
Tratar TVP?
SIM (1C)

Exceção para tumores com alto risco de sangramento:

Metástase de melanoma, coriocarcinoma, carcinoma de
tireóide e de células renais

Preferir filtro de veia cava (2C)
ASCO, 2007

Infecciosa - Anticoagular?
NÃO (1B)

Suspender warfarin em válvula metálica?
SIM (2C)

Marântica?
Heparinização plena sempre (1C)
CHEST, 2008

Com infarto hemorrágico concomitante
Qual tratamento?
Heparinização plena (1B)
Quando tempo?
AVK por 1 ano (1B)
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Paciente com mieloma multiplo em uso de talidomida e
dexametasona
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Vem em consulta 6 meses após TVP, em uso de warfarin
Suspender o warfarin?
Não
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Pacientes em uso de talidomida em combinação com outros
agentes apresentam maior risco de TVP
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Indicar HBPM profilatica ou AVK
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Talidomida isolada parece não conferir tal risco