" Trombocitopenia Imune Primária:
Avanços no Tratamento "
Dr. João Carlos de Campos Guerra
Programa de Hematologia e
TMO - HIAE
Pluripotent
Stem Cell
B Stem Cell
Myeloid Stem Cell
CFU-GEMM
BFU-E
BFU-Meg
CFU-Meg
Proerytoblast
Megakaryocyte
Erythrocyte
Platelets
CFU-Bas
CFU-GM
CFU-G
CFU-E
Pre B Cell
Myeloblast
Neutrophilic
Myelocyte
Neutrophil
CFU-M
CFU-Eo
Monoblast
Myeloblast
Promonocyte
Monocyte
Macrophage
Eosinophilic
Myelocyte
Eosinophil
T Stem Cell
Prothymocyte
CFU-Mast
Myeloblast
B Lymphoblast
T Lymphoblast
Basophilic
Myelocyte
Basophil
B Cell
Mast Cell
Plasma Cell
T Cell
Trombopoiese
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69
Trombopoiese
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71
TROMBOCITOPENIA
Outras Causas
 Produção
Destruição
Transfusão Maciça
Hiperesplenismo
Deficiência da
MO
Eritropoiese
Ineficaz
Não Imunológica
Imunológica
Aplasia
QT
Anemia
Megaloblástica
CIVD
PTT
RT
SHU
Drogas
Alo
Infecção
Vasculites
(TIH)
Imune
Toxina
CEC
Drogas
Infiltração
Trombocitopenias
Hereditárias
Auto
Imune
PTI
LES
P Neonatal
LP
PPT
HIV
HCV
Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular
dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT=
púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças
linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.
Trombocitopenia Imune
Diagnóstico de exclusão
 Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia
 Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras
citopenias
 Exame físico normal exceto sinais de sangramento
 PTI secundária:
 Dç. Auto-imune
 Dç. Linfoproliferativa
 Infecção
Trombocitopenia Imune secundária
 Auto-imune:
 Dçs. Linfoproliferativas:
 Lupus (LES)
 LLC
 LÑH
 Macroglobulinemia de
Waldenstron
 Sindrome do anticorco
anti-fosfolípides (SAFI)
 Dç. Tireoidiana Imune
(Graves)
 Sindrome de Evans
 Infecções:




HIV
HCV
H.Pylori
Dengue
A prevalência de hepatite C (HCV) em pacientes
adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI).
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo
Helicobacter pylori.
Cazzola et al
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e
negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma
resposta na contagem de plaquetas.
Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count
Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura
Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia
Patologias Encontradas
Qde
%
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
509
48,2
D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática
548
51,8
Total
1.057
100,0
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W.
Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis
using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Patologias Encontradas nos Pacientes Com Plaquetopenia
CHSP
Jan/1997 à Mar/2004
52%
48%
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática
Total de Casos: 1.057
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Distribuição das Causas das Patologias
Jan/1997 à Mar/2004
CHSP
Qde Casos
%
600
548
500
Qde
60,0
%
50,0
Total de Casos: 1.057
400
40,0
30,0
300
175
200
20,0
77
100
69
56
65
39
10,0
15
13
0,0
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
HIV
Artefato EDTA
Hiperesplenism o
Erro Laboratorial
Outras
HCV
A Esclarecer
Faixa de
Norm alidade
PTI
0
Causas
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Percentual de Causas das Patologias
CHSP
Faixa de
Normalidade
17%
Jan/97 à Mar/2004
A Esclarecer
HCV
7%
7%
Outras
5% Erro Laboratorial
6%
Hiperesplenismo
4%
Artefato EDTA
1%
HIV
1%
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
PTI
52%
Total de Casos: 1.057
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Qde Casos
Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da Patologia
Jan/1997 à Mar/2004
CHSP
140
131
D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
120
101
100
96
100
85
77
80
64
59
60
69
56
63
55
48
43
40
20
4
6
0-10
11-20
0
21-30
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
31-40
41-50
51-60
Total de Casos: 1.057
61-70
>70
Faixa Etária (em anos)
Percentual
Distribuição Percentual de Causas por Sexo
CHSP
Jan/1997 à Mar/2004
40,0
% Masc
35,0
35,0
% Fem
Total de Casos: 1.057
30,0
25,0
20,0
16,8
15,0
10,0
10,0
6,5
2,8
5,0
4,4
4,0
2,8 3,7
2,5 3,7
1,3
2,1 1,6
0,5 0,9
0,8 0,5
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
HI
V
Ar
te
fa
to
le
n
sp
re
Hi
pe
La
bo
o
Er
r
ED
TA
is
m
o
r ia
l
ra
to
ra
s
Ou
t
HC
V
ce
r
A
Fa
ix
a
de
No
r
m
Es
cl
ar
e
al
id
ad
e
PT
I
0,0
Causas
Detalhamento das Outras Causas
Causa Original
Outras - Anticoagulante circulante
Outras - Anticoagulante Lupico
Outras - Bernard-Soulier
Outras - CA
Outras - Causa mecânica
Outras - Dç reumatica
Outras - DHA
Outras - Hepatopatia
Outras - Medicamento(AINH)
Outras - medicamentos (cloranfenicol)
Outras - PTT
Outras - Sd.Antifosfolípides
Outras - Virose
TOTAL
Qde
3
4
4
1
1
8
10
6
1
1
7
2
8
56
Detalhe da Causa "Outras"
CHSP
11%
2%
Jan/1997 à Mar/2004
2%
Outras - Anticoagulante circulante
13%
Outras - Anticoagulante Lupico
Outras - Bernard-Soulier
17%
4%
Outras - CA
Outras - Causa mecânica
Outras - Dç reumatica
Outras - DHA
Outras - Hepatopatia
14%
Outras - Medicamento(AINH)
Outras - medicamentos (clornfenicol)
14%
5%
2%
2%
7%
7%
Outras - PTT
Outras - Sd.Antifosfolípides
Outras - Virose
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 56
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de Fluxo
Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas
(Método Direto)
Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.
Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.
Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.
Material:
- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);
- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);
- Tampão PBS-EDTA.
Método:
As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e
marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.
João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson
Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow
Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Controle Negativo
Plaquetas –
375.000/mm³
0.114
1.47
CSM
CSM/20 anos (Masc.)
Plaquetas – 65.000/mm³
2.58
5.95
AVS
AVS/31 anos (Fem.)
Plaquetas – 16.000/mm³
Distribuição por Resultado Obtido
Anticorpo anti-plaquetas
Distribuição Por Resultado Obtido
CHSP/HIAE
Jan/1997 à Mar/2004
5%
Negativo
Positivo
40%
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein
Duvidoso
55%
Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Distribuição percentual por
Diagnóstico e Resultado
Anticorpo anti-plaquetas
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Conclusão
 A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.
 A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior
frequência no sexo Feminino , em crianças entre 1 a 10 anos
e adultos jovens entre
15 a 40 anos, conforme dados da
literatura.
 Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por
15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz
questionar os valores de normalidade para contagem de
plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios.
Conclusão
 A
análise
microscópica
anticoagulante)
é
do
“esfregaço
importante
pseudotrombocitopenia,
na
à
fresco”
identificação
macroplaquetas
e
(sem
de
alterações
morfológicas das linhagens hematopoiéticas.
 O anticorpo
anti-plaquetas
é um
exame
útil,
quando
positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo,
para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias
(faixa de normalidade).
Patogênese da PTI
Destruição das Plaquetas1,2
Autoanticorpos
(imunoglobulinas)
revestem a
superfície das
plaquetas
Os receptores Fc
dos macrófagos
ligam-se a
anticorpos na
superfície das
plaquetas
As plaquetas são
prematuramente
destruídas sendo
fagocitadas no
baço
Produção inadequada das Plaquetas1-4
Autoanticorpos
se ligam a
megacariócitos na
medula óssea.
Os megacariócitos
são destruído ou
apresentam
maturação
prejudicada
O “turnover” das
plaquetas pode
estar diminuído,
mesmo com níveis
de TPO normais
References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59.
4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
MO – PTI
X 10
MO – PTI
X 10
Achados Clínicos e Evolução da PTI
Crianças1-5
Adultos1-5
Geralmente aguda, transitória
(crônica ~10 – 20%)
Crônica na maioria dos pacientes
Frequentemente após infecção
viral ou imunização
Não possue relação direta com
outras patologias
Remissão espontânea
80%–90% em 2–8 semanas
Remissão espontânea <10%
Refratário em 15 – 30%
Refratário em 30 – 50%
Risco muito baixo de
mortalidade ou sangramento
severo
Mortalidade 8 -16% (refratário);
5% de hemorragia fatal (aguda)
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
NÚMERO DE PLAQUETAS
TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2
5%
20–50,000/mm3
10%
10–20,000/mm3
21%
<10,000/mm3
0
5
10
15
20
25
RISCO DE HEMORRAGIA
References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.
Sinais e sintomas de
trombocitopenia
Purpura (manchas roxas)—
equimoses nas pernas
Petequias
Escala atual:
1 cm
2 cm
3 cm
Sinais e sintomas de
trombocitopenia
Sangramento anormal e hemorragia
Sangramento anormal de mucosa
RNM - hemorragia em SNC pac.
com trombocitopenia severa
PTI – TRATAMENTO
QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?
PTI – TRATAMENTO ADULTO
 Consenso:

Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq.> 30.000/mm3
 Drogas de 1a linha:



Corticosteróides
Imunoglobulina
Anti-D Ig
 Tto. de 2a linha:

Esplenectomia
 Pacientes refratários:

Rituximab
 Outras opções terapêutica:

Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol
 Novas terapias:
 Receptores agonistas de trombopoetina
PTI – TRATAMENTO ADULTO
• Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60 - 85% resposta,
< 20% se mantem em 1 ano5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4
dias, < 50% se mantem em 6 meses2.
• IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas
transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta
a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T1.
• Anti-RhD (50 - 75mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar
ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV5-7.
1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood
2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc.
2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442.
7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
PTI – TRATAMENTO ADULTO
• Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em
75 – 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em 5 -10 anos5-7 .
• Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa
resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa
(plaquetas> 150 x 109 / L)3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por
semana 4 x , 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou
completa , sendo que 35% apresentaram resposta completa4.
• Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF,
etc5-7.
1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood
2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc.
2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442.
7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III
ASH - 2009
 Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with
Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic
Purpura.Gregory Cheng et al.
CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of
splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP
treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years.
The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and
efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have
become available. As physicians and patients become more familiar with the
risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be
preferred for certain patients.
Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP
EHA - 2010
 Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION
WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY
DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE
THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A
PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S,
Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen,
Denmark(P)
Conclusion:
HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)
Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP
EHA - 2010
 Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN
PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE)
THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR
MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of
Cornell University, New York, United States of America(P)
Conclusion:
Patients treated with eltrombopag ≥1 year
– No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or
clinical findings typically associated with myelofibrosis based on blood
smears and bone marrow biopsy data
HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)
0796 - PROLONGED RESPONSE TO ELTROMBOPAG IN PATIENTS WITH CHRONIC
IMMUNE THROMBOCYTOPENIA
G. Cheng1*, H. Frederiksen2, K. Bakshi3, C. Bailey3, A. Brainsky3
1Prince of Wales Hospital, Shatin, China; 2Odense University Hospital,
Odense, Denmark; 3GlaxoSmithKline, Collegeville, United States of
America
Aim: To evaluate prolonged platelet responses to eltrombopag in the
EXTEND study.
Methods: Patients in EXTEND had received eltrombopag or placebo
in one of the following studies: two 6-week phase 2 and phase
3 studies (TRA100773A/B), a 6-month phase 3 study (RAISE), or
a phase 3 study of intermittent treatment (REPEAT). Dosing in
EXTEND is individualized according to platelet counts with a goal of
maintaining platelets 50,000/mL and <200,000/mL while minimizing
the use of concomitant ITP medications. Patients remain in the study
until withdrawal or commercial availability of eltrombopag. An adhoc
analysis was conducted to evaluate the proportion of patients in
EXTEND who experienced a prolonged response, defined as a platelet
count 50,000/mL that was sustained for 12 weeks after the last dose
of eltrombopag, without any rescue therapies.
EHA - 2011
Novos Agentes Trombopoiéticos - PTI
AMG531 (Romiplostim) - 10 µg/Kg/dose IV/SC
semana
pós QT
uma vez por
Aprovado pelo FDA para PTI, estudos para plaquetopenia em SMD e
ELTROMBOPAG – 50 mg VO
diário
Aprovado pelo FDA e ANVISA para PTI e estudos para plaquetopenia em HCV e
SMD
AKR-501 – 100 mg VO
SB-559448
diário
O Papel da TPO na Trombopoiese
Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-754.
O que é Trombopoetina ?
 Uma potente citocina endógena1,2
 O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas1,2
 Influencia a proliferação e diferenciação dos
megacariócitos provenientes das células progenitoras da
medula óssea2-4
 Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea
 Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl3
 Receptor Trombopoetina (TPO-R)
 Localizado na superfície da stem cells, células
progenitoras e megacariócitos
References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W.
News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.
O nível de TPO está reduzida na PTI ?
Kuwana 2005
Próxima geração de agonistas do receptor da TPO
TPOR
Transmembrane
domain
TPO
Binding site
Cell Membrane
Componentes não-imunogênicos
que estimulam a produção de
plaquetas pela ligação no receptor
da TPO em um dos dois sítios1:
 Sítio de ligação da TPO1,2
– Sítio de ligação para TPO peptídeo mimético
e para anticorpos agonistas da TPO
JAK2
Kinase
RAS/RAF
STAT
PI3K
MEK
AKT
NUCLEUS
MAPK/
ERK
 Domínio transmembrana do
receptor da TPO2
– Sítio de ligação para TPO não peptídeos
mimético disponível em apresentação oral
– Podem complementar ao invés de competir
com a TPO endógena1
1. KUTER, DJ. Blood, 109(11): 4607–16, 2007; 2. BUSSEL, JB. et al. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Resumo da experiência clínica com eltrombopag
www.gsk-clinicalstudyregister.com
Desenho
Duplo-cego,
randomizado,
placebo
controlado
Abertos
Observacional
Estudo
Descrição
Desfecho primário
No. de pacientes
recebendo
eltrombopag
773A (Phase
II) N=117
Estudo de escala de doses
30, 50 e 75 mg por 6 semanas†‡
Aumenta a contagem de
plaquetas 50 Gi/L
88
773B*
(Phase III)
N=114
Tratamento a curto prazo
Dose inicial de 50 mg por 6 semanas†§
Aumenta a contagem de
plaquetas 50 Gi/L
76
RAISE*
(Phase III)
N=197
Tratamento a longo prazo
Dose inicial de 50 mg por 6 meses†§
Probabilidade de atingir a
contagem de plaquetas
50400 Gi/L
135
REPEAT
(Phase II)
N=66
Doses intermitentes
Dose inicial de 50 mg por 3 x 6 ciclos §
Proporção de pacientes
que alcançaram a
contagem de plaquetas
50 Gi/L e 2x o valor
inicial no ciclo 2 ou 3
66
EXTEND
(Phase III)
N=299
(Dec 08)
Tratamento a longo prazo/segurança
Dose inicial de 50 mg por >6 meses§
Segurança e eficácia a
longo prazo
207‖
(em andamento)
LENS
(Phase III)
Segurança ocular a longo prazo
Pacientes tratados nos estudos de fase II/III
Longo prazo de segurança
ocularno que diz respeito a
alterações na lente
Em andamento
*Estudos de submissão pivotal; † Todos os pacientes foram autorizados a receberem tratamento padrão; ‡Escala de dosa – eltrombopag 30, 50 e 75 mg;
§eltrombopag 50 mg; ‖150 dos pacientes EXTEND foram previamente expoxtos ao eltrombopag (57 tiveram a primeiro exposição no EXTEND)
eltrombopag estimula a diferenciação do
megacariócito
Células primárias da medula óssea
CD34+ à CD41+ células, 10 dias
eltrombopag (μM)
TPOmax= concentração máxima de trombopoetina
28. ERICKSON-MILLER, CL. et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol, 33(1): 85–93, 2005.
Função plaquetária
Estudos in vitro e in vivo mostraram que eltrombopag
estimula o sinal plaquetário com pouco ou nenhum
efeito na função geral plaquetária31
ERHARDT, JA. et al. Comparative analyses of the small molecule thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and
thrombopoietin on in vitro platelet function. Exp Hematol, 37(9): 1030-37, 2009.
Farmacodinâmica
24
Estudo clínico de fase I
Resposta plaquetária em homens sadios após a
administração de eltrombopag oral
(1 vez por dia) durante 10 dias
Cinética da resposta plaquetária em homens
sadios após 10 dias de administração
oral de eltrombopag 75 mg
24.JENKINS, JM. et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood, 109: 4739–41, 2007.
•
Estudo TRA100773A
• Este estudo de variação de dose
do eltrombopag mostrou que a
dose diária de 50 ou 75 mg é um
tratamento de curto-prazo efetivo
para PTI crônica20
• 70%
dos
pacientes
que
receberam eltrombopag 50 mg e
81%
dos
pacientes
que
receberam eltrombopag 75 mg
responderam à medicação20
• A dose inicial recomendada foi de
50 mg uma vez ao dia, que
poderia ser aumentada para 75
mg diários20
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Interações alimentares
• Administração concomitante de eltrombopag e alimentos com altas
concentrações de cálcio ou antiácidos contendo alumínio e magnésio
resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica
Biodisponibilidade
de
eltrombopag em pacientes
sadios
(n=18)
que
receberam um alto teor de
gordura e cálcio no almoço
foi reduzida (AUC0–∞) em
59% e Cmax em 65%
comparados com pacientes
em jejum
34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover
studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.
Resumo: Características e propriedades do eltrombopag
eltrombopag
Indicação
Adultos com PTI crônica com resposta
insuficiente ao tratamento com corticóides,
imunoglobulinas ou esplenectomia
Mecanismo de ação
Agonista não peptídico do receptor de TPO,
estimula a diferenciação e a proliferação de
células da linhagem megacariocítica e resulta
no aumento na contagem de plaquetas
Dose
Dose inicial: 50 mg/dia
Dose máxima: 75 mg/dia
Freqüência
1 vez ao dia
Via de administração
Oral
Tempo para atingir a
concentração máxima
2–6 h (plasma)
Meia-vida
26–35 h (plasma)
Eventos adversos mais
freqüentes
Náusea, diarréia, dor de cabeça, fatiga
GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.
Estudo fase II de eltrombopag no
tratamento de púrpura trombocitopênica
idiopática crônica (ITP): TRA100773A
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desenho do estudo
Estudo fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
para examinar tratamento com eltrombopag oral uma vez ao dia
N=29
Screening
Pacientes com TPI
<30,000/μL
Randomização
1:1:1:1
Objetivo: Verificar se
eltrombopag poderia
seguramente aumentar a
contagem de plaquetas em
adultos com PTI
N=30
N=30
Placebo
30 mg eltrombopag
50 mg eltrombopag
75 mg eltrombopag
N=28
Período de tratamento: 6-semanas
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desenho do estudo (cont.)
• A randomização foi estratificada de acordo com a
medicação
concomitante
(sim
ou
não),
esplenectomia (sim ou não) e contagem de
plaquetas inicial (>15,000 por milímetro cúbico vs
≤15,000 por milímetro cúbico
• Para reduzir o risco de trombocitose, o tratamento
foi descontinuado quando a contagem de
plaquetas excedeu 200.000 por milímetro cúbico
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário
– Contagem de plaquetas de ≥50,000/μL no 43º dia do estudo
• Desfechos secundários
– Segurança e tolerabilidade
– Sinais de sangramento (escala de sangramento WHO)
– Níveis de trombopoietina
– Qualidade de vida
WHO=World Health Organisation
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Características demográficas dos pacientes
eltrombopag
Total (n=114)
Placebo (n=29)
p valor
30 mg (n=30)
50 mg (n=30)
75 mg (n=28)
42 (18–85)
51 (23–79)
45 (23–81)
55 (18–85)
50 (18–85)
0.04*†
0.33‡
Idade (anos)
Média
(faixa),
Sexo
Mulheres, n
(%)
16 (55)
16 (53)
21 (70)
20 (71)
73 (62)
Homens
13 (45)
14 (47)
9 (30)
8 (29)
44 (38)
Esplenectomia
14 (48)
15 (50)
15 (50)
11 (39)
55 (47)
0.82‡
Terapia
concomitante*
6 (21)
10 (33)
12 (40)
10 (36)
38 (32)
0.43‡
Contagem de
plaquetas
inicial
≤15,000/µL
14 (48)
15 (50)
12 (40)
15 (54)
56 (48)
0.82‡
≥1
28 (97)
29 (97)
30 (100)
26 (93)
113 (97)
≥2
21 (72)
26 (87)
24 (80)
16 (57)
87 (74)
≥3
14 (48)
17 (57)
18 (60)
11 (39)
60 (51)
≥4
12 (41)
12 (40)
12 (40)
6 (21)
42 (36)
Variáveis
de
estratificação
Terapia prévia
0.52‡‖
*Baseado no teste Kruskall–Wallis em todos os grupos de tratamento; †Significância em 5%‡Baseado no teste chi-square em todos os grupos de
tratamento; §Raça foi auto-referida; ¶p valor foi baseado na compração entre brancos e negros;‖p valor foi baseado na proporção de pacientes que
receberam pelo menos um tratamento prévio em todos os grupos do estudo
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
eltrombopag aumentou a contagem de plaquetas em
>80% dos pacientes (p<0.001 versus placebo)
p<0.001*
OR=21.96
(4.72, 102.23)
80
p<0.001*
OR=38.82
(7.62, 197.73)
Responders (%) (≥ 50Gi/L)
70
60
50
p=0.07
OR=3.09
(0.69, 13.75)
40
30
20
10
11%
28%
PBO
30 mg
70%
81%
50 mg
75 mg
0
*1-sided p valor. OR=odds ratio
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos ocorrendo em ≥5% dos
pacientes independente da causa
Evento adverso, n (%)
Placebo (n=29)
eltrombopag
30 mg (n=30)
50 mg (n=30)
75 mg (n=28)
Qualquer evento adverso*
17 (59)
14 (47)
14 (47)
17 (61)
Dor de cabeça
6 (21)
4 (13)
3 (10)
6 (21)
Fadiga
5 (17)
–
13
2 (7)
Epistaxe
–
4 13
–
–
Artralgia
3 (10)
1 (3)
–
–
–
1 (3)
–
2 (7)
Constipação
2 (7)
1 (3)
–
2 (7)
Rash
1 (3)
1 (3)
–
2 (7)
Anemia
2 (7)
1 (3)
1 (3)
1 (4)
Diarréia
2 (7)
–
–
1 (4)
Edema periférico
2 (7)
–
1 (3)
1 (4)
Distúrbios do paladar
2 (7)
–
–
1 (4)
Distensão abdominal
2 (7)
1 (3)
–
–
Hemorróida
2 (7)
–
–
–
Dor nas extremidades
1 (3)
2 (7)
–
–
Elevação da aminotransferase aspartato
*Número total de pacientes com pelo menos um evento
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos graus 3 e 4 independente da causa
Evento adverso, n (%)*
Placebo (n=29)
eltrombopag
30 mg (n=30)
50 mg (n=30)
75 mg (n=28)
Qualquer evento adverso de grau 3 ou 4
4 (14)
2 (7)
4 (13)
3 (11)
Náusea
1 (3)
–
–
–
Vômito
1 (3)
–
–
–
Gastroenterite
1 (3)
–
–
–
Hepatite tóxica
1 (3)
–
–
–
Ruptura da veia varicosa
1 (3)
–
–
–
Convulsão
1 (3)
–
–
–
Dores
–
1 (3)
–
–
Pneumoniti
–
1 (3)
–
–
Hemorragia retal
–
–
1 (3)
–
Herpes zoster
–
–
1 (3)
–
Trombocitopenia
–
–
1 (3)
–
Pneumonia
–
–
1 (3)
–
Hepatite
–
–
1 (3)
–
Insuficiência renal
–
–
1 (3)
–
DPOC
–
–
1 (3)
Dedo em gatilho
–
–
–
1 (3)
hemorragia
–
–
–
1 (3)
Rash
–
–
–
1 (3)
*Os pacientes podem ter tido mais de um evento
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo
30 mg (n=30)
eltrombopag
50 mg (n=30)
75 mg (n=28)
2 (7)
–
2 (7)
1 (4)
Hepatite tóxica
1 (3)
–
–
–
Convulsão
1 (3)
–
–
–
Hepatite
–
–
1 (3)
–
Insuficiência renal
–
–
1 (3)
–
Urticária
–
–
–
1 (4)
EASs fatais
TEV
–
–
–
–
2 (7)
1 (3)
–
–
–
–
1 (3)
–
Evento adverso, n (%)
EASs não fatais
Embolia Pulmonar
Placebo
(n=29)
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Estudo fase III de eltrombopag no
tratamento de púrpura trombocitopênica
idiopática crônica (PTI):TRA100773B
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Desenho do estudo
Seleção
Pacientes PTI ≥1
tratamento prévio,
<30.000/μL
Randomização
N=38
Tratamento padrão
+
placebo
N=76
Tratamento padrão
+
50 mg eltrombopag
2:1
Objetivos:
período de tratamento: 6 semanas
•Avaliar a eficácia e a segurança do eltrombopag (50 mg)
•Explorar a eficácia da dose aumetada para 75 mg
(se necessário)
• Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Desenho do estudo
•
Pacientes randomizados 2:1 para receber tratamento padrão mais eltrombopag
50 mg ou placebo, uma vez ao dia por 6 semanas
•
Randomização estratificada por
– Status de esplenectomia
– Uso de terapia concomitante
– Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
•
A dose de eltrombopag poderia ser aumentada de 50 para 75 mg após 3
semanas em pacientes cuja contagem de plaquetas fosse menor que 50.000/μL
•
Tratamento foi interrompido nos pacientes que alcançaram a contagem de
plaquetas acima de 200.000/μL
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário
– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL após 6 semanas de
tratamento
• Desfechos secundários
– Contagem de plaquetas
– Probabilidade de responder durante a 2ª e 6ª semanas
– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL e pelo menos o dobro
da contagem inicial
– Incidência de sintomas hemorrágicos
– Segurança e tolerabilidade
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Fluxo dos participantes
114 pacientes randomizados
8 não completaram o
tratamento
38 receberam
placebo
76 receberam 50
mg eltrombopag
34 tiveram dose
aumentada para 75 mg
• 1 contagem de
plaquetas >200,000/μL
• 3 falta de eficácia
• 2 eventos adversos*
• 1 Ig-IV antes da
necessidade de cirurgia
• 1 protocolo violado
24 não completaram o
tratamento
• 18 contagem de
plaquetas >200,000/μL
• 3 eventos adversos*
• 2 protocolos violado
30 completaram o
tratamento
52 completaram o
tratamento
38 incluídos na
análise de eficácia
74 incluídos na
análise de eficácia
6 respoderam ao
placebo
43 responderam à
medicação
• 1 excluído
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Características demográficas e do paciente
Idade (anos)
Placebo (n=38)
eltrombopag (n=76)
Total (n=114)
51 (21–79)
47 (19–84)
48 (19–84)
48 (16)
51 (17)
50 (17)
Mulheres
27 (71%)
43 (57%)
70 (61%)
Homens
11 (29%)
33 (43%)
44 (39%)
Esplenectomia
14 (37%)
31 (41%)
45 (39%)
Terapia
concomitante*
17 (45%)
32 (42%)
49 (43%)
Contagem de
plaquetas inicial
≤15,000/µL
17 (45%)
38 (50%)
55 (48%)
≥1
38 (100%)
76 (100%)
114 (100%)
≥2
26 (68%)
56 (74%)
82 (72%)
≥3
16 (42%)
42 (55%)
58 (51%)
≥4
9 (24%)
30 (39%)
39 (34%)
≥5
7 (18%)
16 (21%)
23 (20%)
Média (faixa)
Média (SD)
Sexo
Variáveis de
estratificaçãio
Terapia
prévia
Os dados são em porcentagem (%) exceto a indicção; *Dois pacientes reduziram a dose a medicação concomitante (prednisona e
micofenolato, respectivamente) enquanto receberam eltrombopag; SD=desvio padrão; ITP=púrpura trombocitopênica idiopática
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Proporção de respostas maiores com
eltrombopag do que com placebo
Pacientes que responderam (%)
100
p<0.0001†
OR=9.61
(95% IC: 3.31, 27.86)
80
eltrombopag 50 mg
60
40
20
Placebo
16%
59%
0
*Contagem de plaquetas inicial <30,000/µL; †Indica significância de 5% (2-sided) nível de significância;
Análise de regressão logística ajustada para a randomização das variáveis de estratificação; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
eltrombopag produz aumentos sustentáveis na
contagem de plaquetas
Contagem de plaquetas média (A) e alterações médias na contagem de
plaquetas (B) durante a visita
Os dados são (A) mediana (intervalo interquartil) e (B) alterações médias (95%) intervalo de confiança; FU=acompanhamento
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Resposta ao eltrombopag visto independente da contagem inicial de
plaquetas, status de esplenectomia ou resposta prévia ao tratamento
Contagem de plaquetas inicial 30,000/µL; PTI=púrpura trombocitpênica idiopática
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Avaliação do risco de hemorragia com eltrombopag
•
O risco relativo de hemorragia no 43º dia foi 73% menor com
eltrombopag comparado com placebo (p=0.029)
* Níveis de sangramento da Organização Mundial de Saúde 1–4; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos ocorrendo em >1% dos pacientes
independente da causa
Evento adverso, n (%)
Placebo (n=38)
eltrombopag (n=76)
14 (37)
45 (59)
Hemorragia*
5 (13)
7 (9)
Dor de cabeça
4 (11)
6 (8)
Nasofaringite
3 (8)
5 (7)
Náusea
–
6 (8)
Diarréia
1 (3)
4 (5)
Aumento de proteínas totais
1 (3)
3 (4)
–
4 (5)
1 (3)
2 (3)
Fadiga
–
3 (4)
Mialgia
–
3 (4)
Distensão abdominal
1 (3)
1 (1)
Dor na parte superior do abdomen
1 (3)
1 (1)
Qualquer evento adverso
Vômito
Artralgia
*Todos os eventos de sangramento foram incluídos
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo
Evento adverso, n (%)
Placebo (n=38)
eltrombopag (n=76)
1 (3)
–
Hemorragia gastrointestinal
1 (3)
–
Hemorragia cerebral
1 (3)
–
Hematúria
1 (3)
–
–
–
EASs não fatais
EASs fatais
*Todos os eventos de sangramento foram incluídos
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos de interesse especial independente da causa
Placebo
n=38
eltrombopag
n=76
5 (13)
7 (9)
Catarata
1 (3)
3 (4)
Eventos hepatobiliares†
1 (3)
6 (8)
–
–
5 (13)
8 (11)
Qualquer evento adverso, n (%)
Hemorragia*
Eventos tromboembólicos
Diminuição transitória na contagem de
plaquetas
*Todos os relatos de hemorragia foram incluídos; †definido como aumento do aspartato ou aminotransferase alanina, bilirrubina ou fosfatase alcalina
*Investigator-reported AEs; †Significantly (p<0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm; ‡defined as increases in aspartate or
aminotransferases, bilirubin or alkaline phosphatase; AE=adverse event
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
RAndomized placebo-controlled ITP Study
with eltrombopag
(RAISE, TRA102537)
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Desenho do estudo
Seleção
Tratamento padrão
+
50 mg eltrombopag
N=135
Pacientes com PTI, Randomização
<30,000/μL
2:1
Objetivo: avaliar a segurança e a eficácia do
eltrombopag
•
Tratamento padrão
+
placebo
N=62
Período de tratamento: 6 meses
Adultos com PTI crônica com contagem de plaquetas <30,000/µL e ≥1 com
terapia(s) prévia(s) para PTI foram selecionados. Pacientes randomizados foram
estratificados por:
• Status da esplenectomia
• Terapia de manutenção concomitante
• Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Dosagem
• Os pacientes iniciaram tratamento com eltrombopag 50
mg (ou placebo correspondente) uma vez ao dia
• A dose foi individualizada baseada na resposta
plaquetária de cada paciente, de 25 mg a um máximo de
75 mg uma vez ao dia ou com menor frquencia
• Os
pacientes
poderiam
reduzir
a
medicação
concomitante e receber terapia de resgate como ditado
pelo padrão local de tratamento
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário
– A probabilidade de responder com uma contagem de plaquetas entre 50,000 e
400,000/µL durante o período de 6 meses de tratamento em pacientes que
recebem eltrombopag em relação ao placebo
• Desfechos secundários
– Incidência e gravidade dos sintomas hemorrágicos
– Proporção de pacientes com uma redução do uso de medicação concomitante
desde o início
– Parâmetros de segurança e tolerabilidade incluindo eventos adversos reportados e
testes clínicos laboratoriais
– A capacidade do eltrombopag de prevenir o uso de medicação de resgate
– Impacto do eltrombopag na qualidade de vida
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Características iniciais e demográficas
Placebo
n=62
eltrombopag
n=135
52.5 (18–77)
47.0 (18–85)
Mulheres
43 (69)
93 (69)
Homens
19 (31)
42 (31)
Contagem de plaquetas
15,000/µL
30 (48)
67 (50)
Medicação concomitante
31 (50)
63 (47)
Esplenectomia
21 (34)
50 (37)
≥1
62 (100)
135 (100)
≥2
50 (81)
105 (78)
≥3
32 (52)
75 (56)
≥4
20 (32)
51 (38)
≥5
11 (18)
35 (26)
Características
Idade média (faixa), anos
Sexo, n (%)
Variáveis de
estratificação , n
(%)
Terapias prévias, n
(%)
PTI=púrpura trombocitopênica idiopática
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Probabilidade de resposta* 8 vezes melhor com
eltrombopag do que com placebo
Contagem de plaquetas subiu para 36.000/L após
1 semana no grupo eltrombopag
*Contagem de plaquetas 50,000 to 400,000/µL; IC=intervalo de confiança; BL=valor inicial
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Resposta plaquetária geral
Análise post-hoc de pacientes que completaram 6 meses de tratamento e
atingiram resposta geral definida como elevação na contagem de plaquetas
≥50.000 e ≤400.000 μL por no mínimo 4 semanas consecutivas.
100
90
Responders (%)
80
81
70
60
50
40
30
20
10
18
0
Placebo (n=39)
Eltrombopag (n=95)
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by
splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
Resposta plaquetária duradoura
Análise post-hoc de pacientes que atingiram resposta duradoura definida como
elevação na contagem de plaquetas ≥50.000 e ≤400.000 μL por pelo menos 6
das últimas 8 semanas de um período de 6 meses de tratamento.
100
90
Responders (%)
80
70
60
60
50
40
30
20
10
10
0
Placebo (n=39)
Eltrombopag (n=95)
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by
splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
Resposta geral e duradoura atingida
independentemente do status da esplenectomia
Resposta plaquetária geral e duradoura em pacientes que
completaram 6 meses de tratamento (análise post-hoc).
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by
splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
Pacientes responderam ao eltrombopag
independentemente do status da esplenectomia.
BL=valor inicial
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag reduziu sangramento em pacientes com PTI
• 76% de redução na probabilidade de sangramento (p<0.001)
WHO graus de escala de sangramento 1–4
WHO=World Health Organization
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag reduziu o sangramento clinicamente
significativo
•
65% redução na probabilidade de sangramento clinicamente
significativo (p<0.001)
WHO graus de escala de sangramento 2–4
WHO=World Health Organization
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag pode permitir a redução ou a
descontinuação da terapia concomitamte em
pacientes com PTI *
Percentage of patients
80
P =
59
60
Placebo
40
Eltrombopag
Razão de risco =3.10 (95% IC=1.24–7.75)
32
20
0
Reduced/discontinued ≥1
baseline ITP medication
*A maioria das medicações concomitantes para PTI são os corticóides; IC=intervalo de confiança;
PTI=púrpura trombocitopenica idiopática
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Avaliação do eltrombopag com relação a
qualidade de vida do paciente
Resultado reportado de um paciente: instrumento e
domínio
Efeito médio de eltrombopag vs placebo na mudança da pontuação da linha de base (ITT
população)
Mudança de score
estimada
95% IC
p valor
Função física
2.8
-1.1, 6.7
0.154
Papel da função física
5.4
0.5, 10.3
0.030
Dor corporal
5.1
-0.5, 10.6
0.074
Saúde geral
2.4
-1.6, 6.5
0.243
Vitalidade
3.9
0.1, 7.7
0.045
Função social
4.1
-0.6, 8.9
0.089
Papel emocional
5.4
0.8, 10.1
0.023
Saúde mental
2.5
-0.9, 6.0
0.154
Resumo do componente físico
1.3
-0.2, 2.9
0.092
Resumo do componente mental
2.1
0.2, 4.0
0.030
FACIT-Fatiga
1.6
-0.2, 3.5
0.082
FACT-Th (6 itens selecionados)
1.5
0.5, 2.5
0.004
SF-36v2
ITT= intent to treat (intenção detratar); IC=intervalo de confiança; SF-36=Short-Form 36; FACT-Functional Assessment of Cancer Therapy (Avaliação
Funcional da Terapia do Câncer);
FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas)
39. PROVAN, D. et al. Improvement in fatigue and health-related quality of life (HRQOL) with long-term eltrombopag therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: results of
phase 3, double-blind study(RAISE). Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 233, 2009.
Resumo dos eventos adversos
Eventos adversos, n (%)
Placebo
n=61
eltrombopag
n=135
Qualquer EA independente da causa
Dor de cabeça
Diarréia
Náusea
Nasofaringite
Infecção do trato respiratório superior
Fadiga
Dor nas extremidades
Epitasis
Tonturas
Edema periférico
56 (92)
20 (33)
6 (10)
4 (7)
8 (13)
7 (11)
8 (13)
6 (10)
6 (10)
6 (10)
6 (10)
118 (87)
41 (30)
17 (13)
16 (12)
14 (10)
14 (10)
13 (10)
9 (7)
7 (5)
5 (4)
2 (1)
Qualquer EA relacionado com a medicação em
estudo
18 (30)
48 (36)
Qualquer EA sério
11 (18)
15 (11)
1 (2)
0
Mortes
EA= EVENTO ADVERSO
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Eventos adversos de interesse especial
independente da causa
Evento adverso*, n (%)
Placebo
n=61
eltrombopag
n=135
EAs Totais
56 (92)
118 (87)
19 (31)
4 (7)
6 (10)
1 (2)
26 (19)
1 (<1)†
6 (4)
2 (1)
–
3 (2)
4 (7)
17 (13)
6 (10)
10 (7)
1 (2)
1 (<1)
–
–
4 (7)
9 (7)
EAs hemorrágicos
Hemorragia
Hemorragia
Hemorragia
Hemorragia
durante a terapia
grave durante a terapia
pós-terapia
grave pós-terapia
EAs tromboembólicos (em terapia)
EAs hepatobiliares (em terapia)‡
Catarata
Tumores malignos
Formação de reticulina na medula óssea
Diminuição transitória na contagem de
plaquetas
*Investigador relatou EAs; †Significativamente (p=0.033) reduzido no braço do tratamento com eltrombopag; ‡definido como aumento do
aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA=evento adverso
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND,
TRA105325)
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Desenho do estudo
• Em andamento, aberto, Estudo de extensão fase III
Objetivo:
– Avaliar a segurança e eficácia de eltrombopag a longo-prazo em pacientes com
PTI crônica que completaram previamente os ensaios referentes ao eltrombopag.
A
Números indicam as metas de contadem de plaquetas para cada estágio.
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Dosagem
• Pacientes iniciaram com uma dosagem de eltrombopag 50
mg uma vez ao dia
• Após 22 dias, ajustes de dose de 25 a 75 mg uma vez ao dia
ou menos foram permitidos para manter a contagem de
plaquetas entre 50.000 e 400.000/μL
• Corticóides concomitante ou azatioprina numa dose estável
por ≥1 mês e ciclosporina A, micofenolato de mofetil ou
danazol numa dose estável por ≥3 meses foram permitidas
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário
– Parâmetros de segurança e tolerabilidade, incluindo testes clínicos laboratoriais,
exames oculares e frequência de todos os eventos adversos
• Desfechos secundários incluídos:
– Proporção de pacientes que alcançaram contagem de plaquetas ≥50.000/μL pelo
menos uma vez durante o tratamento
– Durabilidade da contagem elevada de plaquetas durante o tratamento
– Definido como contagem de plaquetas ≥50.000/μL e pelo menos o dobro do valor de
base por ≥6 das últimas 8 semanas nos primeiros 6 meses do estudo EXTEND
– Resposta plaquetária geral
• Definido como resposta duradoura mais resposta transitória
(contagem de plaquetas ≥50,000/μL e pelo menos o dobro do
valor de base por ≥4 semanas consecutivas em qualquer
momento durante os 6 primeiros meses do estudo EXTEND)
• Incidência e gravidade dos sintomas de sangramento mensurado
pela escala de sangramento da Organização Mundial de Saúde
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Características iniciais e demográficas
Características
eltrombopag
n=207
Idade média (intervalo), anos
50 (18–86)
Mulheres, n (%)
138 (67)
Contagem de plaquetas, n (%)
<30,000/μL
30,000–50,000/μL
>50,000/μL
145 (70)
37 (18)
25 (12)
Medicação concomitante, n (%)*
69 (33)
Esplenectomia, n (%)
82 (40)
≥3 terapias prévias para PTI, n (%)
119 (57)
*Incluiu prednisona, prednisolona, danazol, azatioprina, dexametasona, ácido micifenólico e oximetolona;
PTI =púrpura trombocitopênica idiopática
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008. 41.FOGARTY, P. et al.
Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.
Respostas ao eltrombopag são mantidas durante todo o
tratamento
• Contagem média de
plaquetas alcançou
≥72,000/μL na segunda
semana
• Elevações contínuas para
≥50,000/μL e pelo
menos 2x do valor inicial
foram mantidas por pelo
menos 10 semanas e 25
semanas em 35 e 24%
dos pacientes,
respectivamente.
aLinha
pontilhada indica 50,000 plaquetas/μL; barras de erro representam os
valores do 25th e 75th quartis; BL=valor inicial
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Efeitos do eltrombopag se mostram independentes dos
fatores de estratificação iniciais
Esplenectomizados (n=75)
Não-Esplenectomizados
(n=122)
Total (N=201)*
Elevação na contagem de plaquetas, n (%)
≥50,000/μL pelo menos 1 vez
64 (81)
95 (78)
159 (79)
>400,000/μL pelo menos 1 vez
20 (25)
12 (10)
32 (16)
Durabilidade da elevação na contagem de plaquetas durante os 6 primeiros meses do estudo
Pacientes recebendo a medicação
em estudo por 6 meses, n
35
39
74
Pacientes sem mediçação de
resgate (Linha de base–Mês 6)†, n
30
38
68
Resposta plaquetária duradoura, n
(%)
17 (57)
21 (55)
38 (56)
Resposta plaquetária geral, n (%)
25 (83)
31 (82)
56 (82)
*Seis pacientes não tiveram uma pós consulta inicial e não foram avaliados quanto à eficácia; †Denominador para o cálculo da resposta plaquetária
geral e duradoura.
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Eventos hemorrágicos foram reduzidos com o
tratamento com eltrombopag
BL= baseline (valor inicial)
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Redução ou descontinuação de medicações
concomitantes
Pacientes recebendo medicações de referência para PTI
N=69
Tentativa de reduzir ou diminuir a medicação de
referência para PTI, n (%)
33 (48)
Permanentemente interrompido ou teve uma
redução sustentada*, n (%)
Durante 24 semanas*† , n (%)
23 (70)
15 (65)
Permanentemente interrompido 1 medicação de
referência*, n (%)
20 (61)
Permanentemente interrompido todas as
medicções de referência*, n (%)
18 (55)
*Exclui os pacientes que necessitaram de medicação de resgate posterior (aumento da dose da medicação de referência concomitante, nova
medicação para PTI, transfusão de plaquetas, esplenectomia); † Denominador são os 23 pacientes que interromperam permanentemente ou
tiveram uma redução sustentada dos medicamentos de referência para PTI; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática
41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424,
2008.
Eventos adversos em ≥ 5% dos pacientes
independente da causa
Evento adverso, n (%)
Qualquer EA
N=207
150 (72)
Dor de cabeça
32 (15)
Infecção do trato respiratório superior
27 (13)
Diarréia
20 (10)
Nasofaringite
18 (9)
Artralgia
17 (8)
Fatiga
14 (7)
Náusea
14 (7)
Epistaxe
13 (6)
Insônia
11 (5)
Anemia
10 (5)
Dor nas costas
10 (5)
Qualque EA relacionado à medicação em estudo
Qualquer EA sério
51 (25)
17 (8)
EA= EVENTO ADVERSO
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.
Eventos adversos de interesse especial
independente da causa
Qualquer grau de EAs de interesse especial durante o tratamento de mais de 30 dias
Eventos adversos, n (%)
Hemorragia
Eventos hepatobiliares*
Tromboembólico
Fibras de reticulina
Catarata (incidência e/ou piora)
Tumores malignos
N=207
30 (14)
15 (7)
7 (3)
0
4 (2)
0
* Definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA = Evento Adverso
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.
Repeat ExPosure to eltrombopag in Adults
with idiopathic Thrombocytopenic
purpura (REPEAT, TRA108057)
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Desenho do estudo
• Multicêntrico, aberto, Fase II, estudo de dose repetida
• Objetivo: avaliar a consistência de resposta e segurança
de doses repetidas de eltrombopag ao longo de 6
semanas com intervalos de parada de 4 semanas em
pacientes com PTI crônica.
PTI = Púrpura Trombocitopênica Idiopática
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Dosagem
• A dose inicial de eltrombopag foi 50 mg
• A dose poderia ser aumentada para 75 mg após o 22º dia
caso a contagem de plaquetas fosse <50,000/μL por 2
semanas consecutivas
• Os aumentos de dose foram mantidos através dos ciclos
de tratamento subsequentes
– A diminuição da dose não foi permitida
• O período fora da terapia era iniciado caso a contagem de
plaquetas fosse >200,000/μL
• O próximo ciclo de tratamento foi iniciado quando a
contagem de plaquetas era <20,000/μL antes do final de
4 semanas fora do período de tratamento
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Desfechos do estudo
• Consistência (durabilidade) da resposta foi definida como a proporção
de pacientes que responderam ao tratamento com eltrombopag nos
Ciclos 2 ou 3 seguido da resposta no Ciclo 1
– Resposta dentro do Ciclo foi definida como contagem de plaquetas
≥50,000/μL e pelo menos o dobro da contagem de plaquetas inicial após
≥42 dias de administração de eltrombopag
• Segurança e tolerabilidade foram avaliados através de
adversos reportados e testes clínicos laboratoriais
eventos
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Características clínicas iniciais e
demográficas do paciente
Características
Idade média (faixa), anos
Mulheres, n (%)
eltrombopag (n=66)
51 (20–79)
45 (68)
Contagem inicial de plaquetas, n (%)
<20,000/μL
4 (6)
20,000 to 30,000/μL
29 (44)
>30,000 to 50,000/μL
31 (47)
>50,000/μL
2 (3)
Uso da medicação concomitante = sim, n
(%)
22 (33)
Esplenectomia = sim, n (%)
20 (30)
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O uso intermitente e repetido de eltrombopag
produziu respostas consistentes em pacientes com
PTI crônica
Contagem média de plaquetas por visita nos Ciclos 1, 2 e 3
On, on-therapy period (no período de tratamento); Off, off-therapy period (fora do período de tratamento);
As barras de erro representam o percentual 25th e 75th percentual para cada grupo de tratamento
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Pacientes apresentaram menos hemorragia após
o tratamento com eltrombopag
Incidência de hemorragia durante os ciclos 1, 2 e 3
aWHO
bleeding scale grades 1–4; bWHO bleeding scale grades 2–4; WHO= World Health Organization
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Avaliação do risco de alterações
hemostáticas durante os procedimentos
médicos
• A análise foi conduzida para determinar se o tratamento
com eltrombopag poderia permitir os pacientes com PTI
a se submeterem a procedimentos sem hemorragia ou
terapia para PTI adicional
• Sete pacientes foram submetidos ao desafio
hemostático e todos foram controlados com sucesso
sem terapia de resgate e hemorragia inesperada
–
–
–
–
–
2
2
1
1
1
pacientes tiveram colonoscopia
pacientes tiveram problema dentários
paciente teve cirurgia endoscópica e cateterismo cardíaco
paciente foi submetido à ressecação transuretral da próstata
paciente teve polipectomia no cólon
51.TARANTINO, M. et al. Oral eltrombopag helps chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (itp) patients to undergo procedures without bleeding or additional treatment to raise
platelet counts. Haematologica , 93(1): abs. 0296 , 2008.
Eventos adversos mais comuns independente da causa
Ciclo 1
On
Ciclo 2
Off
On
Ciclo 3
Off
On
Todos os ciclos
Off
On
Off
Evento adverso, n (%)
(N=66)
(N=65)
(N=55)
(N=55)
(N=51)
(N=51)
(N=66)
(N=65)
Qualquer EA independente da causa
Dor de cabeça
Diarréia
Fadiga
Nasofaringite
Artralgia
Náusea
Vômito
Dor nas costas
Insônia
Dor nas extremidades
Infecção do trato respiratório superior
29 (44)
9 (14)
5 (8)
–
2 (3)
3 (5)
2 (3)
1 (2)
2 (3)
1 (2)
1 (2)
2 (3)
25 (38)
–
2 (3)
1 (2)
3 (5)
–
1 (2)
1 (2)
1 (2)
1 (2)
2 (3)
–
23 (42)
9 (16)
1 (2)
2 (4)
2 (4)
–
2 (4)
2 (4)
0
1 (2)
–
1 (2)
19 (35)
3 (5)
–
3 (5)
1 (2)
1 (2)
1 (2)
–
4 (7)
1 (2)
–
–
25 (49)
4 (8)
1 (2)
4 (8)
3 (6)
1 (2)
–
1 (2)
1 (2)
1 (2)
2 (4)
1 (2)
23 (45)
5 (10)
2 (4)
3 (6)
2 (4)
–
–
–
–
–
–
3 (6)
45 (68)
14 (21)
7 (11)
6 (9)
6 (9)
4 (6)
4 (6)
4 (6)
3 (5)
3 (5)
3 (5)
3 (5)
14 (63)
5 (8)
4 (6)
6 (9)
6 (9)
1 (2)
2 (3)
1 (2)
5 (8)
1 (2)
2 (3)
3 (5)
EA = Evento Adverso
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Eventos adversos
Evento adverso, n (%)
N=66
Hemorragia
6 (9)
Diminuição transitória de
plaquetas*
Tromboembólicos
8 (12)
–
Eventos hepatobiliares†
3 (5)
Catarata (incidência e/ou piora)
1 (2)‡
* Contagem de plaquetas <10,000/μL e pelo menos 10,000/μL abaixo da linha de base de 4 semanas após descontinuação de eltrombopag; † definido
como aumento no aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; ‡um paciente apresentou piora da catarata; EA=evento adverso
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Administração de eltrombopag – Segundo
aprovação ANVISA
• A dose inicial recomendada de eltrombopag é 50 mg uma vez ao dia
– Se a contagem de plaquetas é menor que 50,000/L após 2 a 3 semanas, a
dose pode ser aumentada para o máximo de 75 mg uma vez ao dia
– Pacientes com descendência asiática ou que possuam insuficiência hepática
devem receber uma dose inicial de 25 mg/dia
• A dose deve ser ajustada para alcançar e manter a contagem de
plaquetas ≥50,000/L
• eltrombopag deve ser administrado uma vez ao dia, por via oral, de
estômago vazio
– Pode ser 1 hora antes ou 2 horas após as refeições
33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.
Interações alimentares e medicamentosas
com eltrombopag
• eltrombopag apresenta atividade quelante frente a cátions
polivantes (e.g. ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio,
zinco)33,34
– Para evitar redução significativa na absorção, eltrombopag deve
ser administrado pelo menos 4 horas antes ou depois de quaisquer
produtos contendo estes cátions, como antiácidos, laticínios ou
suplementos minerais33,34
• eltrombopag deve ser utilizado com alimentos contendo
pouco(<50 mg) ou preferencialmente nenhum cálcio34
• Quando eltrombopag é administrado juntamente com
rosuvastatina, uma dose reduzida de rosuvastatina deve ser
considerada e deve ser feito monitoramento33
33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult
subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.
Evitando interações alimentares potenciais com
eltrombopag
• Os seguintes alimentos devem ser evitados 4 horas
antes e após a administração de eltrombopag:
– Laticínios, como manteiga, queijo, iogurte e sorvetes
– Leite, milkshakes ou bebida lácteas
– Bebidas e alimentos enriquecidos com cálcio, como por
exemplo, alguns tipos de sucos, cereais e barras de cereais
– Antiácidos, medicamentos e suplementos que contenham
cálcio, alumínio, ferro, magnésio, selênio ou zinco, incluindo
alguns medicamentos OTC, minerais, multivitamínicos e
shakes protéicos
27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Esquemas de dose matinal e vespertino
Esquema Matinal
• Permite que pacientes
tenham almoço e refeição
noturna normais
27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Esquema vespertino
• Permite que pacientes
tenham café da manhã
normal na manhã seguinte
Conveniência do tratamento oral
• Estudos em oncologia demonstram a preferência dos pacientes
por terapia oral sobre terapia intravenosa43–45
• eltrombopag é administrado oralmente, uma vez ao dia33
respeitando a programação da dieta do paciente27
• eltrombopag está disponível em duas apresentações (25 e 50
mg), facilitando a dose para atender às necessidades individuais
dos pacientes27
27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto. 33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 43.AISNER, J. Overview of the changing paradigm in
cancer treatment: oral chemotherapy. Am J Health Syst Pharm, 64(9): S4–7, 2007. 44.TWELVES ,C. et al. A randomised cross-over trial comparing patient preference for oral capecitabine
and 5-fluorouracil/leucovorin regimens In patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol, 17(2): 239–45, 2006. 45.FINDLAY, M. et al. Effective oral chemotherapy for breast cancer:
Tratamento em populações especiais
• Modificação de dose em pacientes com disfunção
hepática:
– Exposição sistêmica ao eltrombopag é aumentada em
pacientes com insuficiência hepática branda ou moderada a
severa, 41 e 80–93% de aumento em AUCinf,
respectivamente
– Uma dose inicial de 25 mg/dia deve ser usada em pacientes
com insuficiência hepática moderada a severa
• Monitoramento de pacientes com insuficiência renal
– Segurança e
estabelecidas
eficácia
de
eltrombopag
não
foram
– Monitoramento da segurança e da resposta plaquetária é
recomendado em pacientes com insuficiência renal
27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Segurança em populações especiais
•
Formação de reticulina e risco de
fibrose na medula óssea
–
•
Agonistas
do
receptor
de
Trombopoietina (TPO), incluindo
eltrombopag, podem aumentar o
risco
de
desenvolvimento
ou
progressão das fibras de reticulina
da medula óssea46
Eventos
Trombóticos/tromboembólicos:
–
•
Precaução deve ser tomada ao
administrar
eltrombopag
em
pacientes com fatores de risco para
tromboembolismo46
•
Toxicidade hepática
–
Eltrombopag pode estar associado
à toxicidade hepática: 10% dos
pacientes
apresentam
anormalidades
de
enzimas
33
hepáticas (≤ Grau 2)
–
Apenas
1%
dos
pacientes
interrompem o tratamento em
função destas anormalidades33
Cataratas
–
Reportada em 5 e 3% dos
pacientes com eltrombopag e
placebo, respectivamente2
–
Monitoramento é recomendado46
46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010.
47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.
Segurança em populações especiais (2)
• Neoplasias hematológicas
– Há um risco teórico de aumento de neoplasias
hematológicas e progressão da neoplasia em pacientes com
neoplasia pré-existente ou síndrome mielodisplásica47
• Gravidez e lactação
– Não há dados sobre uso de eltrombopag em mulheres
grávidas ou em lactação46
46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010.
47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.
Curso Educacional Teórico - Prático de Hemostasia e Trombose
International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
VI Simpósio Sobre Trombose e Hemostasia
Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE
ABRIL 19 - 21 de 2012, Sao Paulo, Brasil
Apóio: Educational Committee of the ISTH
Organização: Educational Committee of the ISTH, Comité Educacional del Grupo CLAHT, CLAHT - Brasil, GETH ,
Departamento de Patología Clínica – HIAE, Programa de Hematologia - HIAE e Comitê de Hemostasia – ABHH
Coordenadores :
Dr. Joao Carlos de Campos Guerra - CLAHT
Dra.Joyce M. Annichino Bizzacchi - ABHH
Dr. Francisco Humberto Maffei - GEHT
Dr. Raul Altman (Argentina) – ISTH - America latina
ISTH Advisory Member:
Frits Rosendaal (The Netherlands)
Comitê Científico:
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Dr. João Carlos de Campos Guerra
Dr. Marjorie Paris Colombini
Dr. Nelson Hamerchlak
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Dr. Francisco Humberto Maffei
Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho
Dr. Edison F. de Paiva
Dra. Andrea Kondo
Convidados Estrangeiros:
Dr. Raul Altman
Dr. Fritz Rosendal
Dr. Uri Seligson
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SAVE DATE
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OBRIGADO
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA