Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
Artigo de Revisão
Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na
Realidade Brasileira
Antônio José Neri-Souza1-3, Anderson Jorge Lima Nascimento1-3, Alex Sandro dos Santos Carvalho1
RESUMO
SUMMARY
Implante de stent coronário se tornou a intervenção coronária
mais comumente realizada devido a melhores resultados a
curto e a longo prazo, quando comparado à angioplastia
por balão. O uso de stents em larga escala levou ao
aparecimento de um novo problema, a reestenose intrastent. A incidência de reestenose intra-stent varia de 10 a
50% e depende da ausência ou presença de vários fatores
de risco. Estudos com ultra-som intracoronário têm demonstrado que, diferente da angioplastia por balão, onde a reestenose
é predominantemente causada por recolhimento elástico e
remodelação vascular, a reestenose intra-stent é principalmente causada por proliferação neointimal. Conseqüentemente,
este processo patológico se tornou o alvo das terapias de
prevenção e tratamento. Neste artigo, discutiremos as opções
terapêuticas na realidade brasileira.
Intra-Stent Restenosis: Therapeutic Options
in the Brazilian Scenario
Coronary stent implantation has replaced balloon angioplasty
as the most commonly performed percutaneous coronary
intervention, mainly due to improved short and long-term
outcome. The widespread use of stents has posed a new
problem: intra-stent restenosis. The incidence of intra-stent
restenosis ranges from 10% to 50% and depends on the
absence or presence of several risk factors. Intracoronary
ultrasound studies have demonstrated that, in contrast to
balloon angioplasty, where restenosis is predominantly caused
by elastic recoil and vascular remodeling, intra-stent restenosis
is mainly caused by neointimal proliferation. Consequently,
the pathologic process has become the target of many
preventive and therapeutic approaches. The present article
discusses the therapeutic options for the Brazilian scenario.
DESCRITORES: Stent. Reestenose coronária. Resultado de
tratamento.
DESCRIPTORS: Stent. Coronary restenosis. Treatment
outcome.
S
va, o fenômeno da reestenose coronária, como demonstrado nos estudos BENESTENT (Belgium-Nederland Stent
Investigators)4 e STRESS (Stent Restenosis Study Investigators)5. No entanto, a incidência de oclusão aguda ou
subaguda pós-implante de stent entre 2 e 10% implicava em regimes de anticoagulação que levavam a complicações hemorrágicas, principalmente no sítio de punção3. A evolução na técnica de implante do stent e a
utilização de antiagregantes plaquetários reduziram a
ocorrência de complicações trombóticas e vasculares,
levando ao uso quase sistemático de stents para tratamento percutâneo da doença arterial coronária6,7.
tent é um dispositivo utilizado na revascularização
percutânea. A idéia de utilizar stent intravascular
para tratar dissecção e evitar o recolhimento elástico pós-angioplastia por balão foi introduzida por Charles
Dotter, em 19641. Contudo, a primeira utilização de
stent coronário em humanos foi descrita por Sigwart et
al.2, em 1986. Na fase inicial, o uso de stent era reservado para o tratamento de complicações pós-angioplastia
coronária por balão como, por exemplo, oclusão coronária
aguda, dissecção e recolhimento elástico3.
A utilização de stent coronário na prática clínica
mudou dramaticamente o tratamento da doença obstrutiva coronariana por reduzir, de maneira significati-
1
Hospital Jaar Andrade; Salvador - BA, Brasil.
Hospital Ana Neri; Salvador - BA, Brasil.
3
Hospital São Rafael; Salvador - BA, Brasil.
Correspondência: Antônio José Neri-Souza. Rua Tenente Fernando
Tuy, 318/1701 - Pituba - Salvador - BA - Brasil - CEP 41810-780 Telefax: (71) 3451-4417/3395-6010 • e-mail: [email protected]
Recebido em: 24/10/2005 • Aceito em: 17/11/2005
2
O uso de stents em larga escala levou ao aparecimento de uma nova entidade chamada reestenose
intra-stent (RIS), com incidência variando de 10 a 50%
dos casos tratados com implante de stent, decorrente,
principalmente, da hiperplasia neointimal7. Desta forma,
o problema da RIS se tornou tão importante quanto a
reestenose pós-angioplastia por balão. Embora lesões
localizadas próximas ao stent não devessem ser qualificadas como RIS, estas áreas fazem parte do segmento
tratado e podem ser conseqüência da injúria do balão
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no momento do procedimento, sendo, portanto, também
consideradas RIS8.
A melhor estratégia para tratar a RIS ainda não
está completamente esclarecida. Idealmente, a estratégia para tratar a RIS deve ser segura, de fácil utilização,
ter baixa incidência de recorrência, não modificar a
estrutura do stent e resultar em ampla luz do vaso no
local tratado. Neste artigo, vamos discutir as opções
terapêuticas na realidade brasileira. Serão abordados
as estratégias mecânicas (angioplastia por balão, aterectomia direcionada, aterectomia rotacional, cutting balloon, angioplastia a laser, implante de novo stent) e
uso de braquiterapia. Os stents farmacológicos serão
abordados em outro artigo.
ANGIOPLASTIA POR BALÃO
Angioplastia por balão (AB) foi o primeiro tratamento
empregado para a RIS9. Os resultados iniciais com a
utilização da AB indicam um alto porcentual de sucesso
clínico (definido como sucesso do procedimento na
ausência de complicações maiores intra-hospitalares),
variando de 98 a 100%. As complicações são raras,
decorrentes de dissecções proximais ou distais ao stent
original10. A expansão das indicações para implante
de stents, além do uso de stents longos, aumentou
consideravelmente a incidência de tipos mais complexos de RIS (difusa, proliferativa e oclusão total)11.
A recorrência de reestenose pós-AB para tratamento
da RIS é influenciada pelo padrão da reestenose. Reimers
et al.12 demonstraram que a extensão da RIS estava
associada a maior risco de nova revascularização da
lesão-alvo. Eltchaninoff et al.13 observaram recorrência
de reestenose em 31% para RIS focal e de 63% para
RIS difusa. Bauters et al.14 verificaram que a recorrência
da reestenose ocorreu em 42% quando a RIS era
difusa, sendo de 14% para a RIS focal (p<0,006).
Mehran et al.11 desenvolveram uma classificação
angiográfica para a RIS, com base na distribuição geográfica da hiperplasia neointimal em relação ao stent
implantado (tipo I = focal; tipo II = intra-stent, difusa,
com extensão >10 mm; tipo III = difusa proliferativa,
com extensão > 10 mm, estendendo além das margens do stent; tipo IV = oclusão total). Os autores
verificaram que o tipo de RIS foi preditor de re-reestenose,
ocorrendo em 9% quando a RIS era do tipo I, 20%
quando do tipo II, 34% para o tipo III e 50% para o
tipo IV (p<0,01). Revascularização da lesão-alvo, em
seguimento clínico de um ano, ocorreu em 19% quando
a RIS foi do tipo I, 35% para o tipo II, 50% para o tipo
III e 83% para o tipo IV (p<0,0001).
Os mecanismos de ação da AB no tratamento da
RIS foram identificados pelo ultra-som intracoronário
(USIC). O aumento da luz do vaso (diâmetro luminal
mínimo - DLM) ocorre pela extrusão do tecido neointimal através das hastes do stent e por uma expansão
adicional do stent já implantado. O resultado do proce-
dimento é que há um aumento da área de secção
transversal do vaso, porém a um nível inferior ao
obtido quando o stent foi implantado. Utilizando USIC
antes e após a AB para tratar a RIS, Mintz et al.10
demonstraram que a AB não obtém o diâmetro da luz
do vaso semelhante ao resultado encontrado depois
do implante do stent, mesmo utilizando pressões elevadas durante a insuflação com o balão. A extrusão
tecidual foi responsável por 44% do aumento na luz
do vaso e 56% decorrente de expansão adicional do
stent implantado. Os autores verificaram, ainda, que o
tecido neointimal residual ocupava 32% na área de
secção transversal dentro do stent. Além disso, foi
verificado que significante reintrusão do tecido neointimal ocorre logo após a AB15.
Desta forma, para lesões com expansão inadequada
do stent e para RIS focal, a AB pode ser uma solução
efetiva a curto e a longo prazo, enquanto que o tratamento de RIS difusa tem resultados imediatos e tardios
subótimos 11,13,14.
ATERECTOMIA DIRECIONADA
A aterectomia direcionada é uma opção atrativa
para o tratamento da RIS, já que obtém maior lúmen
através da remoção do tecido neointimal, resultando
em maior ganho agudo no diâmetro do vaso10. No
entanto, a utilização da AD é limitada a vasos mais
calibrosos e não envolvendo tortuosidade do segmento proximal devido ao maior perfil do cateter. Sendo
assim, para a AD ser indicada para o tratamento da RIS
é necessário desenvolver cateteres com menor perfil e
maior flexibilidade.
Strauss et al. 16 demonstraram que aterectomia
direcionada (AD) apresenta resultados imediatos semelhantes aos obtidos depois do implante do stent original (diâmetro luminal mínimo de 2,31±0,38 mm versus
2,44±0,35 mm). Em outro estudo com 45 pacientes
tratados com AD, Mahdi et al.17 obtiveram sucesso de
100%, com estenose residual de 17±10%, ocorrendo
infarto não-Q em 9% e revascularização da lesão-alvo
em 28,3%. Contudo, a descrição de lesão em hastes
do stent com a AD torna questionável a segurança
desta estratégia18.
ATERECTOMIA ROTACIONAL
A aterectomia rotacional (ROTA) aumenta a luz
do vaso através da remoção da placa aterosclerótica;
além disso, a dilatação proporcionada pelo balão aumenta o ganho na luz do vaso através de expansão
adicional do stent e extrusão tecidual pelas hastes do
stent. A recorrência da reestenose tem sido reportada
entre 28 e 65%19-23.
Sharma et al.19 avaliaram 100 pacientes com RIS
tratados com ROTA e verificaram que, em seguimento
tardio de 8 a 18 meses, a reestenose ocorreu em 28%
e a necessidade de nova revascularização em 26%.
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Dauerman et al. 20 reportaram os resultados de um
estudo comparativo entre AB e ROTA, sendo verificado que a necessidade de revascularização da lesãoalvo em 1 ano foi de 46%, no grupo tratado com AB
e 28%, no grupo tratado com ROTA; entretanto, as
lesões do grupo AB foram mais longas (18,4±13,2 mm
versus 13,5±8,3 mm; p=0,09). Radke et al.21 avaliaram,
com USIC, 45 pacientes portadores de RIS tratados
com ROTA. Os autores verificaram que a ROTA leva
a um maior ganho luminal agudo por remover efetivamente a placa aterosclerótica e a dilatação com o
balão resulta em ganho luminal adicional devido à
expansão do stent e à extrusão tecidual. Extensão da
lesão e do stent, gravidade da RIS e recolhimento
elástico pós-ROTA foram identificados como preditores
independentes de recorrência da reestenose.
Os resultados de 2 estudos randomizados, comparando aterectomia rotacional e angioplastia com balão,
são conflitantes. O estudo ARTIST (Angioplasty versus
Rotational Atherectomy for Treatment of In-Stent Restenosis )22 randomizou 298 pacientes e demonstrou
maior reestenose (65% versus 51%; p=0,04) e menor
sobrevida livre de eventos em 6 meses (79,6% versus
91,3%; p<0,006) para o grupo tratado com ROTA. Por
outro lado, o estudo ROSTER (The Randomized Trial
of Rotational Atherectomy versus Balloon Angioplasty
for In-stent Restenosis)23 incluiu 200 pacientes e demonstrou que a necessidade de nova revascularização na
lesão-alvo foi de 32% para o grupo tratado com ROTA
versus 45% para o grupo tratado com AB (p<0,05),
sendo que a reestenose angiográfica foi de 42% para
o grupo tratado com ROTA e 56% para a AB, sem
alcançar significância estatística. A exclusão de stents
implantados de forma inadequada no estudo ROSTER
e sua inclusão no ARTIST foi a grande diferença entre
os dois estudos. Os resultados do estudo ARTIST são
imputados ao menor diâmetro luminal mínimo obtido
ao final do procedimento. O uso da ROTA seguido de
insuflação do balão com baixa pressão pode não ter
sido apropriado. A técnica mais adequada deveria
incluir hiperinsuflação do stent com um balão nãocomplacente, ampliando, portanto, a luz do vaso.
reestenóticas, respectivamente. Utilizando o USIC, os
autores verificaram que o diâmetro obtido no final do
procedimento é decorrente da eliminação do tecido
neointimal pelo laser em 30%, da extrusão adicional
do tecido através das hastes do stent em 30% e da
expansão adicional do stent pelo balão nos restantes
40%. A análise pareada demonstrou que o tratamento
com LASER resultou em maior ganho luminal, maior
área transversa do vaso e tendência a menor necessidade de revascularização do vaso-alvo (21% versus
38%; p=0,08). No entanto, em outro estudo, Mehran
et al. 25 demonstraram que não havia diferença em
tratar a RIS com ROTA + AB comparado a LASER + AB.
O estudo de sobrevida LARS (Laser Angioplasty of
Restenosed Stents) avaliou 440 pacientes tratados com
LASER, sendo reportado sucesso de 91%, ocorrência
de infarto não-Q em 2,7%, infarto Q em 0,5%, dano
ao stent em 0,5% e morte em 1,6% dos casos26. Em
outro estudo, Koster et al.27 avaliaram o uso da LASER
em 96 pacientes com RIS, sendo observado que, ao
final de 6 meses, a incidência de recorrência de reestenose foi elevada. Devido a estas observações, é questionável o valor do LASER no tratamento da RIS.
CUTTING BALLOON
O cutting balloon (CB) é um balão de angioplastia
com três a quatro lâminas dispostas longitudinalmente
que cortam a placa ateromatosa superficialmente durante
a insuflação do balão, facilitando a extrusão máxima
do tecido neointimal, separado em três a quatro quadrantes. A ação do CB envolve compressão circunferencial do tecido neointimal. O CB tem também uma
vantagem prática sobre a AB no tratamento da RIS: os
balões tradicionais tendem a se mover proximal ou
distalmente, quando posicionados na lesão reestenótica,
devido à superfície lisa do tecido neointimal. O CB
pode evitar esse problema já que as lâminas ancoram
no tecido neointimal, durante a insuflação do balão.
O tratamento pode, dessa forma, ser realizado com CB
com extensão ótima, com menor risco de dissecção
nas margens do stent.
ANGIOPLASTIA A LASER
Muramatsu et al.28 demonstraram, através de análise com USIC, que o mecanismo de dilatação do CB
para o tratamento da RIS resultava em redução da área
da placa aterosclerótica e, conseqüentemente, aumento na luz do vaso, através da extrusão do tecido neointimal. Os autores sugerem que este mecanismo evita
a dilatação do vaso e do stent; desta forma, ocorre
menor injúria endotelial, o que pode se traduzir em
menor recorrência de reestenose.
A finalidade da angioplastia a laser (LASER) é a
máxima destruição do tecido neointimal, seguida de
dilatação com balão. O resultado do procedimento é
um incremento na área transversal do vaso, porém
inferior ao obtido inicialmente com o implante do
stent. Mehran et al.24 realizaram uma análise pareada
utilizando LASER e AB para tratar 54 e 53 lesões
Algumas séries reportam menor recorrência da
reestenose (8 a 34%) e da revascularização da lesãoalvo (3,8 a 22%)29-33. Adamian et al.33 examinaram, por
meio de análise pareada, os resultados de 648 lesões
tratadas com ROTA, stent adicional, AB e CB. Após o
pareamento, foram selecionadas 258 lesões para análise, sendo observado que: (1) o ganho luminal agudo
Sendo assim, o tratamento da RIS com a aterectomia
rotacional permanece controverso. Estes resultados controversos podem estar relacionados à remoção incompleta da placa aterosclerótica, principalmente em vasos
mais calibrosos, permanecendo porcentual importante
de lesão residual.
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Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
foi melhor nas lesões tratadas com novo stent, (2) a
perda luminal tardia foi menor nas lesões tratadas com
CB, resultando em menor reestenose para o CB (20%
para CB; 35,9% para ROTA; 41,4% para stent adicional e 45,2% para AB; p=0,04).
O estudo randomizado RESCUT (Restenosis Cutting
Balloon Evaluation Trial) avaliou a eficácia do CB versus
AB em 428 pacientes com todos os tipos de reestenose
intra-stent (focal, multifocal, difusa e proliferativa). Os
resultados deste estudo demonstraram que a reestenose
em 7 meses ocorreu em 29,8% para o CB versus
31,4% para a AB, além de evidenciar padrão de reestenose e eventos clínicos semelhantes entre os dois
grupos. Contudo, o CB esteve associado a algumas
vantagens: menor necessidade de utilizar mais de um
balão (17,8% versus 24,6%; p=0,03), menor necessidade de implantar stent adicional (3,9% versus 8,0%;
p=0,07) e menor ocorrência de deslocamento do balão
ao ser insuflado (6,5% versus 25,1%; p<0,01)34.
Apesar de seguro, alguns autores têm descrito
uma complicação infreqüente, o aprisionamento do
CB entre as hastes do stent devido à inadequada insuflação do stent previamente implantado35,36. Giugliano
et al. 35 descreveram três casos desta complicação,
sendo que em um dos pacientes foi necessária a retirada cirúrgica do CB. Almeda & Billhardt36 relataram
um caso no qual o stent previamente implantado foi
retirado inadvertidamente junto com o CB, sendo implantado novo stent com boa evolução. Portanto, o
uso do CB deve ser evitado quando houver dúvidas
se a corda guia passou entre as hastes do stent.
Alguns autores têm discutido o uso do CB como
técnica preparatória para outros tipos de tratamento.
Por exemplo, no estudo RENO (Radiation in Europe
Novoste Registry) 37, que avaliou o uso da braquiterapia
para tratar a RIS, foi reportada menor necessidade de
novo procedimento de revascularização da lesão-alvo
(10,2% versus 16,6%; p=0,04) e menor incidência de
eventos cardíacos maiores incluindo morte, infarto do
miocárdio e revascularização (10,8% versus 19,2%;
p=0,01) nas lesões tratadas com CB comparadas às
lesões tratadas com AB antes da introdução da fonte
radioativa.
STENT INTRA-STENT
Persistência de estenose residual, aspecto irregular
intra-stent e dissecções podem ocorrer pós-AB, sendo
tratados de forma efetiva com implante de novo stent.
Implante de um stent intra-stent é um procedimento
seguro, com escassas complicações imediatas. As complicações imediatas são similares às observadas com
implante de stent, ou seja, possibilidade de oclusão de
ramos laterais, dissecção decorrente da insuflação do
balão, trombose aguda e trombose subaguda. Entretanto,
maior segmento do vaso estará coberto por stent, além
de maior estiramento da parede do vaso, poderosos
estímulos para a hiperplasia neointimal.
Os estudos com ultra-som intracoronário (USIC)
demonstram que poucos minutos depois da dilatação
com balão ocorre perda do resultado por reintrusão
do tecido neointimal15. O implante do stent adicional
pode dificultar a reintrusão do tecido, ajudando a
manter o benefício observado quando se realiza a
dilatação com o balão. Além disso, o USIC também
demonstrou que esta técnica é a única que consegue
aumentar a luz do vaso para um diâmetro igual ou
superior ao obtido com o stent original10.
Bauters et al.14, em estudo não randomizado, compararam 107 lesões com RIS tratadas com AB ou stent
intra-stent. Os autores verificaram que a recorrência
de reestenose foi de 23%, no grupo tratado com AB
e 15%, no grupo tratado com stent, sem alcançar
significância estatística. Além disso, o número de vasos
tratados com stent foi muito pequeno. Alfonso et al.38
avaliaram os resultados do tratamento da RIS com uso
de stent em 65 pacientes, sendo verificado que 14%
necessitaram de novo procedimento de revascularização
da lesão-alvo, sendo observada reestenose angiográfica
em 30%.
O estudo RIBS (Restenosis Intra-stent: Balloon Angioplasty Versus Elective Stenting)39 randomizou 450
pacientes com reestenose intra-stent para implante de
stent adicional (224 pacientes) ou angioplastia com
balão (226 pacientes). Os autores verificaram que, a
despeito de porcentuais de sucesso semelhantes, as
complicações intra-hospitalares foram mais freqüentes
nos pacientes tratados com balão. A taxa de reestenose
foi semelhante nos dois grupos, 38% para stent e 39%
para balão. Da mesma forma, a sobrevida livre de
eventos em 1 ano foi similar, sendo de 77% para stent
e 71% para balão. Contudo, analisando o subgrupo
de pacientes com diâmetro dos vasos ≥3,0 mm, o
grupo tratado com stent apresentou melhores resultados (27% vs. 49%; p=0,007 para taxa de reestenose
e 84% vs. 62%; p=0,002 para sobrevida livre de eventos
em 1 ano)39.
BRAQUITERAPIA
O racional do uso da radiação ionizante baseiase no fato desta terapia ser utilizada com sucesso na
modificação de quelóides40. Braquiterapia intracoronária
envolve a introdução de uma fonte radioativa até o
segmento arterial coronário a ser tratado durante o
procedimento de revascularização percutânea, mediada por cateter ou stent. O sistema mediado por cateter
irradia temporariamente o segmento a ser tratado, enquanto que a irradiação no sistema mediado por stent
é contínua por estar o stent embebido em material
radioativo41.
O estudo SCRIPPS (Scripps Coronary Radiation to
Inhibit Proliferation Post-Stenting)42 avaliou o impacto
da irradiação gama na redução da RIS, em 55 pacientes.
Reestenose angiográfica foi significativamente menor
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Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
no grupo tratado com braquiterapia no sexto mês (17%
versus 54%; p=0,01) e no terceiro ano (33% versus
64%; p<0,05). Além disso, o grupo tratado com braquiterapia apresentou menor porcentual de eventos compostos (morte, infarto do miocárdio e revascularização
da lesão-alvo) no terceiro ano (23,1% versus 55,2%;
p=0,01)42.
O estudo WRIST (Washington Radiation for InStent Restenosis Trial) 43 avaliou o impacto da irradiação
gama em 130 pacientes com RIS. Os autores observaram redução de 57% em eventos compostos (morte,
infarto do miocárdio e revascularização da lesão-alvo)
no sexto mês (29% versus 67,7%; p<0,001) e redução
de 67% na reestenose angiográfica (19% versus 58%;
p=0,001).
O estudo START (Stent And Radiation Therapy) 44
avaliou, de forma randômica, 476 pacientes com RIS,
comparando irradiação beta versus placebo. O tratamento com braquiterapia apresentou redução de nova revascularização da lesão-alvo (17,0% versus 26,8%;
p<0,02), de eventos compostos (19,1% versus 28,7%;
p<0,03) e de reestenose angiográfica (28,8% versus
45,2%; p=0,001).
Contudo, apesar de resultados favoráveis no tratamento da RIS, a braquiterapia apresenta algumas complicações incomuns: (1) trombose tardia – ocorre até 30
dias depois do procedimento, com incidência maior
que 5%, associada à angina instável ou infarto do
miocárdio; (2) reestenose com efeito das bordas (candywrapper ou edge effect) – ocorre devido à menor dose
da irradiação nas bordas; (3) fenômeno da perda geográfica (geographic miss) – decorrente da injúria vascular
causada pelo balão associada à irradiação inadequada nas bordas; (4) perda tardia dos resultados (late
catch-up) – ocorre aumento da taxa de reestenose em
seguimento tardio, como observado nos resultados do
estudo SCRIPPS (17% no sexto mês versus 33% em
três anos). Acredita-se que este fenômeno ocorra porque
a irradiação não inativa todas as células-alvo, deixando
algumas células que levam a reestenose tardia41,45-47.
Iniciaremos a discussão abordando a angioplastia
por balão, aterectomia rotacional, cutting balloon e
stent intra-stent. Aterectomia direcionada e angioplastia
com laser não serão discutidas, já que os resultados
apresentados não demonstraram benefícios com estes
métodos.
Buscando sintetizar os poucos dados existentes e
verificar se a AB é inferior aos três métodos, realizamos
uma metanálise, incluindo estudos comparativos entre
a angioplastia por balão com a aterectomia rotacional,
cutting balloon e stent intra-stent. Os critérios de inclusão
foram: (1) estudos randomizados comparando angioplastia por balão com um dos três outros métodos
acima mencionados; (2) seguimento tardio maior ou
igual a 6 meses e (3) informações sobre eventos cardíacos
adversos tardios (morte, infarto do miocárdio, necessidade de novo procedimento de revascularização para
a lesão-alvo), sejam eventos compostos ou analisados
individualmente.
As análises se basearam no princípio de tratar
(intention-to-treat). Utilizamos o método fixo (MantelHaenszel e Peto) para estimar as odds ratios (OR) entre
as variáveis qualitativas, calculadas com o pacote estatístico Comprehensive Meta Analysis. Os dados foram
apresentados como OR, com intervalo de confiança
de 95%, valores de “p” bi-caudal, considerando estatisticamente significativo quando p <0,05.
Os estudos randomizados incluídos foram: (1)
ARTIST – Angioplasty Versus Rotational Atherectomy
for Treatment of Diffuse In-Stent Restenosis Trial22; (2)
ROSTER – Rotational Atherectomy Versus Balloon Angioplasty for Diffuse In-stent Restenosis23; (3) RESCUT –
Restenosis Cutting Balloon Evaluation Trial34 e (4) RIBS
– Restenosis Intra-stent: Balloon Angioplasty Versus
Elective Stenting39.
A REALIDADE BRASILEIRA PARA TRATAR A
REESTENOSE INTRA-STENT
Características dos pacientes: Os quatro estudos
randomizaram 1.376 pacientes, sendo 686 pacientes
do grupo controle (tratados com AB) e 690 pacientes
do grupo experimental (252 com ROTA, 224 com
stent intra-stent e 214 com CB). Não observamos diferença ao analisarmos idade, sexo e fatores de risco
(diabetes mellitus, hipertensão arterial, tabagismo e dislipidemia). No grupo experimental, foi observado maior
porcentual de pacientes com antecedentes de cirurgia
de revascularização do miocárdio com significância
marginal (7,97% vs. 5,12%; p=0,055). Não observamos diferença quando a artéria tratada foi a descendente anterior ou quando inibidores de glicoproteína
plaquetária foram utilizados no procedimento. As características dos pacientes incluídos nos estudos estão
relacionadas na Tabela 1.
Atualmente, não há recomendações precisas para
o tratamento da RIS. Os dois métodos que apresentam
bons resultados são a braquiterapia, que será discutida adiante e os stents farmacológicos, que serão discutidos em outro artigo.
Eventos intra-hospitalares e a médio prazo: Nenhuma diferença foi observada entre os eventos intrahospitalares e a médio prazo. Em seguimento tardio
que variou de 6 meses a 1 ano, observamos resultados semelhantes entre dois grupos ao avaliarmos morte,
O potencial de induzir malignidade secundária é
desconhecido. Além disso, a braquiterapia apresenta
algumas desvantagens: (1) necessidade de um grupo
composto por oncologista com experiência em radioterapia, físico nuclear e técnico em segurança radiológica e (2) necessidade de equipamentos de proteção
individual, barreiras protetoras para portas, paredes e
janelas41.
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Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
infarto, sobrevida livre de eventos e revascularização
da lesão-alvo. No entanto, a reestenose angiográfica
foi maior no grupo tratado com AB, com significância
estatística marginal (43,9% vs. 38,7%; p=0,07). Os
resultados intra-hospitalares estão relacionados na Tabela 2, os resultados de revascularização da lesãoalvo e reestenose angiográfica na Tabela 3 e os resultados do seguimento tardio na Tabela 4.
e stent intra-stent, sendo a diferença estatística com
significância marginal (p=0,07), o que pode ter ocorrido devido ao pequeno tamanho amostral. No entanto,
o porcentual de pacientes submetidos a seguimento
angiográfico foi variável entre os grupos experimental
e controle nos 4 estudos (92,5% vs. 93,8% no ARTIST22;
38% vs. 34% no ROSTER23; 82% vs. 82% no RESCUT34
e 95% vs. 95% no RIBS39). Por outro lado, a necessidade de revascularização da lesão-alvo foi idêntica
entre os dois grupos (22,9%). O debate sobre qual a
melhor estratégia para revascularizar tais lesões é tão
importante quanto a indicação de revascularizar. Atualmente, tanto em estudos clínicos randomizados, quanto
na prática clínica diária, há maior interesse nos resultados clínicos (sobrevida livre de eventos – morte,
infarto do miocárdio ou necessidade de revascularização
Portanto, esta metanálise sugere que a angioplastia
por balão deve ser o procedimento de escolha para
tratar a RIS no laboratório de hemodinâmica porque
não demonstrou inferioridade quando comparada aos
outros métodos. Como descrito acima, os resultados
intra-hospitalares e a médio prazo foram semelhantes.
A reestenose angiográfica foi maior no grupo tratado
com AB, comparado a grupo composto por ROTA, CB
TABELA 1
Características dos pacientes
Estudo
n
Idade
Masculino
DM
Tabagismo
Dislipidemia
HAS
RM prévia
IAM prévio
DA
II b / III a
ARTIST22
AB
ROTA
146
60,5±10,2
81,5%
24,7%
05,5%
46,6%
41,1%
-
152
62,1±10,8
78,9%
25,7%
07,9%
47,4%
50,0%
-
ROSTER23
AB
ROTA
100
65±10
69,0%
30,0%
66,0%
86,0%
47,0%
23,0%
100
63±10
74,0%
31,0%
63,0%
77,0%
53,0%
25,0%
RIBS39
AB
STENT
226
61±11
81,0%
26,0%
60,0%
53,0%
51,0%
4,0%
42,0%
57,0%
4,0%
224
61±11
74,0%
27,0%
55,0%
59,0%
59,0%
04,0%
44,0%
47,0%
02,0%
RESCUT34
AB
CB
214
61,4±9,6
79,0%
27,0%
14,0%
72,0%
69,0%
06,0%
49,0%
46,0%
-
214
61,7±10,6
80,0%
24,0%
11,0%
71,0%
64,0%
12,0%
52,0%
44,0%
-
p
0,190
0,430
0,860
0,160
0,600
0,910
0,055
0,680
0,680
0,720
AB= angioplastia por balão; CB= cutting balloon; DA= artéria descendente anterior; DM= diabetes mellitus; HAS= hipertensão
arterial sistêmica; IAM= infarto agudo do miocárdio; ROTA= aterectomia rotacional; RM= revascularização do miocárdio; IIb/IIIa=
inibidor de glicoproteína plaquetária IIb/IIIa.
TABELA 2
Resultados intra-hospitalares
Estudo
Experimental
Controle
OR (IC 95%)
Infarto do Miocárdio
ARTIST22
RESCUT34
RIBS39
TOTAL
7/152
1/214
2/224
10/590 (1,7%)
2/146
2/214
9/226
13/586 (2,2%)
3,48
0,50
0,22
0,76
(0,71-17,02)
(0,04-5,53)0
(0,05-1,02)0
(0,28-2,09)0
0,10
0,56
0,03
0,60
Morte
ARTIST22
RESCUT34
RIBS39
TOTAL
0/152
0/214
1/224
1/590 (0,17%)
1/146
0/214
1/226
2/586 (0,34%)
0,32
1,00
1,01
0,69
(0,01-7,87)0
(0,02-50,63)
(0,06-16,23)
(0,11-4,37)0
0,46
1,00
0,99
0,69
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p
Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
(3) alguns estudos demonstram redução da gravidade
da reestenose em seguimento a longo prazo51,52. Estes
dados corroboram a idéia de que a AB não é inferior
aos outros métodos avaliados nesta metanálise.
da lesão-alvo) do que na evolução angiográfica. Desta
forma, revascularização da lesão-alvo tem sido utilizada como substituto da reestenose angiográfica e a
estratégia para revascularizar tem como base a ocorrência de sintomas ou isquemia demonstrada em testes
não invasivos. Além da dificuldade em realizar controle angiográfico em todos os pacientes, outros argumentos
para utilizar a revascularização da lesão-alvo são: (1)
lesões intermediárias (entre 50 a 70%) são consideradas lesões reestenóticas e têm melhor prognóstico quando tratados com medicação48,49; (2) determinadas lesões
consideradas reestenóticas podem não causar isquemia50;
Esta metanálise tem, entretanto, algumas limitações: (1) comparamos três métodos diferentes com a
AB; (2) comparamos três métodos de tratamento com
a AB sem levar em consideração o padrão da reestenose;
(3) o tamanho amostral de cada estudo é pequeno,
assim como o total de pacientes incluídos na metanálise.
Por outro lado, a metanálise serviu para demonstrar
que a AB não é inferior aos outros três métodos. Na
TABELA 3
Resultados da revascularização da lesão-alvo e reestenose angiográfica
Estudo
Experimental
Controle
OR (IC 95%)
p
Revascularização da Lesão-Alvo
ARTIST22
RESCUT34
RIBS39
ROSTER23
TOTAL
60/152
29/214
37/224
32/100
158/690 (22,9%)
45/146
28/214
39/226
45/100
157/686 (22,9%)
1,46 (0,91-2,36)
1,04 (0,60-1,82)
0,95 (0,58-1,55)
0,58 (0,32-1,02)
0,99 (0,77-1,29)
0,12
0,89
0,83
0,06
0,96
Reestenose Angiográfica
ARTIST22
RESCUT34
RIBS39
ROSTER23
TOTAL
70/137
56/188
79/208
16/380
221/571 (38,7%)
92/141
61/194
82/210
19/340
254/579 (43,9%)
0,56 (0,34-0,90)
0,92 (0,60-1,43)
0,96 (0,64-1,42)
0,57 (0,23-1,46)
0,80 (0,59-1,05)
0,02
0,73
0,82
0,24
0,07
TABELA 4
Resultados do seguimento tardio
Estudo
Experimental
Controle
Infarto do Miocárdio
RESCUT34
RIBS39
ROSTER23
TOTAL
03/214
05/224
03/100
11/538 (2,0%)
03/214
12/226
03/100
18/540 (3,3%)
1,00
0,41
1,00
0,62
(0,20-5,01)
(0,14-1,18)
(0,20-5,08)
(0,28-1,34)
1,00
0,09
1,00
0,22
Morte
RESCUT34
RIBS39
ROSTER23
TOTAL
03/214
05/224
02/100
10/538 (1,9%)
02/214
04/226
02/100
8/540 (1,5%)
1,51 (0,25-9,11)
1,27 (0,34-4,78)
1,00 (0,14-7,24)
1,26 (0,49-3,22)
0,65
0,73
1,00
0,63
121/152
179/214
182/224
062/100
544/690 (78,8%)
133/146
181/214
179/226
048/100
541/686 (78,9%)
0,38 (0,19-0,76)
0,93 (0,56-1,57)
1,14 (0,72-1,81)
1,77 (1,01-3,10)
1,01 (0,77-1,32)
0,01
0,79
0,59
0,05
0,95
Sobrevida Livre Eventos
ARTIST22
RESCUT34
RIB39
ROSTER23
TOTAL
OR (IC 95%)
p
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Neri-Souza AJ, et al. Reestenose Intra-Stent. Opções Terapêuticas na Realidade Brasileira. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(4): 193-202.
realidade, nenhum dos estudos randomizados demonstrou superioridade do CB, ROTA ou stent intra-stent
sobre a AB. Os estudos com ROTA apresentaram dados
conflitantes, já discutidos previamente; o estudo RIBS
demonstrou superioridade do stent intra-stent ao analisar o subgrupo de pacientes com diâmetro dos vasos
≥3,0 mm (menor reestenose e maior sobrevida livre de
eventos em 1 ano) e o estudo RESCUT não evidenciou
diferença entre AB e CB. Apesar de não haver estudos
avaliando a relação custo-efetividade da AB sobre os
outros 3 métodos, podemos supor que, sendo os resultados semelhantes, a melhor relação custo-efetividade
vai ser observada com a AB. Eventualmente na AB
pode ser necessário utilizar mais de um balão, enquanto
que no CB e ROTA será necessário complementar o
procedimento com balão. Ao compararmos a AB com
stent intra-stent, mais uma vez a melhor relação custoefetividade será para a AB, exceto nos casos de RIS
difusa quando múltiplos balões podem ser utilizados,
situação em que o stent deve ser mais custo-efetivo.
A braquiterapia foi o primeiro tratamento com eficácia comprovada para tratar a RIS, como descrito acima. Entretanto, problemas logísticos limitam seu uso,
notadamente no Brasil, como, por exemplo: (1) É questionada a praticidade em manusear fontes radioativas
no Laboratório de Hemodinâmica; (2) É necessário integrar o grupo da radioterapia (oncologista e/ou radioterapêuta, físico nuclear e técnico em segurança radiológica) à dinâmica do Laboratório de Hemodinâmica; (3)
O manuseio de fontes radioativas não limitado ao grupo
da radioterapia depende de liberação de agências reguladoras; (4) Há um acréscimo no tempo do procedimento
de aproximadamente 15 minutos. Além disso, outra
limitação importante é o aumento nos custos do procedimento, como demonstrado por Cohen et al.53.
Trabalhos recentes com stents farmacológicos demonstrando redução da reestenose e/ou necessidade
de revascularização da lesão-alvo, além de superioridade no tratamento da RIS, comparado à angioplastia
com balão, levantam o questionamento se há ainda
espaço para a braquiterapia no Laboratório de Hemodinâmica54,55. Esta é uma questão ainda sem resposta
já que os stents farmacológicos não eliminaram por
completo o problema da reestenose e os stents não
farmacológicos são implantados em grande número.
Uma alternativa pode ser associar a braquiterapia aos
stents farmacológicos.
A cirurgia de revascularização do miocárdio (RM)
pode ser uma alternativa para tratar a RIS, principalmente
em pacientes com doença multiarterial, tratados com
múltiplos stents. Os resultados do estudo ARTS (Arterial
Revascularization Therapies Study Randomized Trial)56
demonstraram que, em seguimento de 5 anos, cirurgia
de RM foi necessária em 10,5% dos pacientes randomizados para tratamento com stent; enquanto que 23,2%
dos pacientes foram submetidos a segunda intervenção
coronária percutânea.
CONCLUSÕES
Em síntese, as opções para tratar a reestenose
intra-stent, no laboratório de hemodinâmica, na realidade
brasileira, ficam restritas ao uso da angioplastia por
balão e do stent intra-stent. Aterectomia rotacional e
cutting balloon não demonstraram resultados melhores
que a angioplastia por balão, não sendo, portanto,
métodos de escolha. O uso de stent intra-stent fica
reservado para vasos mais calibrosos ou em casos de
resultados inadequados da angioplastia por balão. A
cirurgia de revascularização do miocárdio pode ser
uma alternativa, principalmente em pacientes multiarteriais. A disponibilização dos stents farmacológicos
para todos os pacientes pode ser a melhor alternativa,
num futuro próximo, para a nossa realidade.
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